降糖藥物應(yīng)用

降糖藥物應(yīng)用第1頁/共54頁糖尿病的口服藥物第2頁/共54頁目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2第3頁/共54頁糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程第4頁/共54頁指南對2型糖尿病治療路徑的建議或第5頁/共54頁目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2第6頁/共54頁口服降糖藥的分類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑第7頁/共54頁現(xiàn)有的降糖藥物作用靶點α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平第8頁/共54頁噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑選擇的困惑：患者適合哪類降糖藥物？磺脲類降低空腹血糖為主，減輕胰島素抵抗降低餐后血糖為主第9頁/共54頁如何選擇合適的藥物治療？根據(jù)患者的病理生理特征肥胖非肥胖根據(jù)糖代謝異常的特點：空腹血糖升高為主；餐后血糖升高為主；血糖及糖化血紅蛋白水平的高低根據(jù)個體的特點：病程、年齡等根據(jù)治療指南第10頁/共54頁病

例男性，46歲，因乏力就診，無煩渴、多尿、多飲癥狀。有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。BMI29Kg/m2空腹靜脈血糖：9.1mmol/L;HbA1c7.9%，尿糖++，酮體（-）病例特點中年男性，肥胖，初發(fā)糖尿病，有家族史癥狀輕，無糖尿病酮癥酸中毒，肝腎功正常診斷：2型糖尿病患者究竟適合哪類降糖藥物？如何選擇？第11頁/共54頁二甲雙胍適應(yīng)證二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。第12頁/共54頁二甲雙胍的作用特點第13頁/共54頁適合使用二甲雙胍的糖尿病患者新診斷2型糖尿病患者無肝、腎臟功能不全超重或肥胖第14頁/共54頁二甲雙胍的副作用胃腸道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率為1%~30%輕微、短暫、自限性減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是從小劑量開始服用起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量第15頁/共54頁二甲雙胍禁忌證雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用1需要藥物治療的充血性心力衰竭患者2年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用3長期酗酒者4靜脈注射造影劑期間5乳酸性酸中毒（罕見）可發(fā)于老年人缺氧，心、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見第16頁/共54頁一線治療藥物：胰島素促泌劑不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑促胰島素分泌劑磺脲類格列奈類第17頁/共54頁2型糖尿病β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降代謝活性–10–5051015202530胰島素抵抗胰島素水平β細(xì)胞功能糖尿病病程第18頁/共54頁中國糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β與正常對照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)中國2型糖尿病患病特點與胰島素抵抗相比，胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重。中國DM患者β細(xì)胞功能缺陷更明顯。以餐后血糖升高為主。

第19頁/共54頁適合應(yīng)用胰島素促泌劑的糖尿病患者超重或肥胖患者不宜首選無胰島素促泌劑使用禁忌有一定β細(xì)胞功能主要作用是增加后期的胰島素分泌體重增加低血糖的發(fā)生率高缺陷

脂肪組織橫紋肌肝臟葡萄糖攝取糖原合成蛋白合成糖原異生糖原合成脂肪生成胰島素葡萄糖攝取脂肪生成脂解作用第20頁/共54頁化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途徑50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降代謝物抑制代謝物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂常用磺脲類藥物藥代動力學(xué)第21頁/共54頁第三代磺脲類藥物——格列美脲對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭低血糖事件發(fā)生率低增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速提高脂肪、肌肉組織的GLUT4的數(shù)量用法：格列美脲1mg日一次起始，一般最大劑量4mg日一次第22頁/共54頁疑問磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化嗎？第23頁/共54頁磺脲類藥物未加速-β細(xì)胞的功能衰竭第24頁/共54頁副作用小的促泌劑：格列奈類藥物192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑40多年醫(yī)學(xué)界不斷研究的結(jié)果第25頁/共54頁格列奈類的特點口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失?？焖俅碳ひ葝u素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后血糖，在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的風(fēng)險減少。第26頁/共54頁P(yáng)olonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19888006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min基礎(chǔ)部分不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌進(jìn)餐時胰島素快速分泌，達(dá)峰高且快生理性胰島素分泌第27頁/共54頁格列奈類與二代磺脲比較給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動低血糖血糖控制體重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d較多發(fā)生率較高不能改善早相部分降FPG為主，部分降PPG為主2–5kg第二代磺脲類藥物每日1-2次無忌癥0.5-4mgac小嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低，且程度輕餐時服用，方便靈活改善早相全面不影響瑞格列奈有禁忌60-120mgac小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類餐時服用，方便靈活改善早相全面不影響那格列奈特點強(qiáng)效降糖發(fā)生低血糖風(fēng)險低第28頁/共54頁雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理第29頁/共54頁α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）種類以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。隨第一口主食服用。特點①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。應(yīng)用第30頁/共54頁α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項中國人的飲食以碳水化合物為主，α-糖苷酶抑制劑適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳。進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。第31頁/共54頁被指南定義為二線治療藥物不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑第32頁/共54頁噻唑烷二酮肌肉葡萄糖攝取和利用增加肝臟葡萄糖攝取增加VLDL膽固醇降低脂肪組織葡萄糖攝取和利用增加游離脂肪酸攝取增加其他脂肪細(xì)胞因子的改變

改善代謝失衡噻唑烷二酮類藥物激活PPARr第33頁/共54頁羅格列酮潛在的心血管事件羅格列酮因心血管風(fēng)險問題：歐洲退市，美國則嚴(yán)格限定其使用范圍因羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。正在使用該藥的患者，應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥第34頁/共54頁為何噻唑烷二酮類為二線治療藥物？體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯骨折和心衰風(fēng)險增加，這類藥物的使用在患者選擇上受到一定的限制，禁止使用的患者：指南：羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制有心衰(紐約心衰分級Ⅱ以上)的患者有活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者未使用過的患者：只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑對于已經(jīng)使用的患者者：應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥第35頁/共54頁新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑第36頁/共54頁GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽感降低食欲肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)注GLP-1：胰高血糖素樣肽1第37頁/共54頁腸促胰素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號

葡萄糖激素信號GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號α細(xì)胞β細(xì)胞GLP-1：胰高血糖素樣肽1GIP：葡萄糖依賴性促胰島素多肽第38頁/共54頁胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2DM第39頁/共54頁腸促胰島激素的作用機(jī)制腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶

GLP-1類似物DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIV：二肽基肽酶IV第40頁/共54頁DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制劑（西格列汀）GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽，有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌++++++降低胰高血糖素++++++惡心/嘔吐-+++體重減輕-++給藥途徑口服注射第41頁/共54頁為何DPP-4抑制劑為二線治療藥物？因上市時間較短，缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)費用因素：價格較高缺乏長期臨床研究證據(jù)缺乏對心血管疾病影響的研究抑制劑的多種效應(yīng)可能是一個問題減肥作用在短期內(nèi)效果很好，但長期效果未知192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑第42頁/共54頁目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2第43頁/共54頁糖尿病患者診斷時處于不同階段平均血糖(mmol/L)5.47.08.610.211.813.414.916.55%6%7%8%9%10%11%12%HbA1c(%)5.7%6.5%糖尿病高危階段糖尿病階段糖代謝正常7.5%9%第44頁/共54頁指南共識：早期聯(lián)合、個體化方案HbA1c6.5%-7.5%單口服藥治療HbA1c

>9%聯(lián)合治療/胰島素0123456789診斷后的月份HbA1c

7.6%-9%2種口服藥物聯(lián)合生活方式干預(yù)2-3個月以后HbA1c>6.5%3種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%2種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰島素2-3個月以后HbA1c>6.5%3種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰島素盡早達(dá)標(biāo)HbA1c<6.5%第45頁/共54頁聯(lián)合治療應(yīng)該考慮藥物的協(xié)同作用及藥物間相互作用通常具有不同機(jī)制的藥物往往能提供最大的協(xié)同優(yōu)勢AACE/ACE2009指南推薦:AgentBAgentA理想的聯(lián)合治療是什么樣？第46頁/共54頁指南對藥物聯(lián)合治療的建議不適合二甲雙胍者可采用其他口服藥間的聯(lián)合治療。兩種口服藥聯(lián)合治療而血糖仍不達(dá)標(biāo)者，可加用胰島素治療（每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素）或采用3種口服藥間的聯(lián)合治療。第47頁/共54頁雙胍類噻唑烷二酮類

胰島素促分泌劑（磺脲類、格列奈類）α-糖苷酶抑制劑口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合禁忌：胰島素、胰島素促泌劑第48頁/共54頁病

例男性，46歲，因乏力就診，無多尿口渴多飲癥狀。有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。BMI29Kg/M2查靜脈血糖：9.1mmol/L，餐后血糖14mmol/LHbA1c8.5%，尿糖++，酮體（-）治療方案：糖尿病飲食，適當(dāng)運動二甲雙胍0.5g日二次+瑞格列奈1mg日三次病例特點中年男性，肥胖，初發(fā)糖尿病，有家族史癥狀較輕，無酮癥酸中毒，空腹、餐后血糖均偏高肝腎功能正常第49頁/共54頁降低空腹血糖為主：二甲雙胍降低餐后血糖為主：磺脲類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑

二甲雙胍+瑞格列奈（日三次）0.5或者1mg起始

二甲雙胍+格列美脲（日一次）1mg起始

二甲雙胍+那格列奈（