難治復(fù)發(fā)的特發(fā)性血小板減少性紫癜ITP的治療

難治復(fù)發(fā)的特發(fā)性血小板減少性紫癜ITP的治療第1頁(yè)/共53頁(yè)難治復(fù)發(fā)的特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療

第2頁(yè)/共53頁(yè)定義特發(fā)性血小板減少性紫癜（IdiopathicThrombocytopeniaPurpura,ImmunogenicThrombocytopenicPurpura，ITP）：血小板免疫性破壞導(dǎo)致外周血中血小板減少，以致廣泛的皮膚、黏膜或內(nèi)臟出血；實(shí)驗(yàn)室檢查有骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育、成熟障礙，血小板生存時(shí)間縮短，出現(xiàn)抗血小板自身抗體。第3頁(yè)/共53頁(yè)病因和發(fā)病機(jī)制感染：細(xì)菌或病毒免疫因素：淋巴細(xì)胞異常血小板抗原特異性的T-和B-淋巴細(xì)胞。T輔助淋巴細(xì)胞異常?？贵w介導(dǎo)的血小板減少抗體介導(dǎo)的血小板清除抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞功能障礙CTL介導(dǎo)的血小板裂解 第4頁(yè)/共53頁(yè)自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除第5頁(yè)/共53頁(yè)Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除第6頁(yè)/共53頁(yè)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞OlssonB,2003第7頁(yè)/共53頁(yè)對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常（OlssonB2005）無(wú)能T細(xì)胞（AnergizedTcells）對(duì)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用

(PengJ2003;ZhangXL2007)

第8頁(yè)/共53頁(yè)肝與脾作用脾可產(chǎn)生血小板相關(guān)抗體（PAIg），1/3血小板滯積于脾肝臟也會(huì)破壞血小板其它因素

雌激素抑制血小板生成，并刺激單核-巨噬細(xì)胞清除已與抗體結(jié)合的血小板毛細(xì)血管脆性增加第9頁(yè)/共53頁(yè)臨床表現(xiàn)急性型

常見(jiàn)于兒童，多在發(fā)病前1~2周有上呼吸道感染或病毒感染，起病急驟，部分可有畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱。慢性型:多見(jiàn)于青年女性，起病隱襲。

急、慢型ITP的臨床癥狀的異同點(diǎn)如下表：第10頁(yè)/共53頁(yè)急性型慢性型年齡、性別兒童多見(jiàn)青年女性多見(jiàn)誘因感染無(wú)起病急驟緩慢出血嚴(yán)重、常有粘膜、內(nèi)臟出血皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，月經(jīng)過(guò)多血小板<20×109/L30~80×109/L巨核細(xì)胞增多或正常，體小，幼稚型比例增高。無(wú)血小板形成增多或正常，胞體大小正常，顆粒型比例增多，血小板形成減少。血小板生存時(shí)間1~6小時(shí)1~3天病程2~6周，可自行緩解反復(fù)發(fā)作第11頁(yè)/共53頁(yè)第12頁(yè)/共53頁(yè)第13頁(yè)/共53頁(yè)至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查

ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷第14頁(yè)/共53頁(yè)診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測(cè)：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測(cè)、HIV、HCVITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷第15頁(yè)/共53頁(yè)ITP治療時(shí)機(jī)鑒于ITP的良性疾病性質(zhì)：致死性出血的風(fēng)險(xiǎn)與治療相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)（特別是真菌等感染以及激素等并發(fā)癥），其發(fā)生率大致相當(dāng)，應(yīng)盡量避免過(guò)度治療。PLT〉30×109/L，無(wú)出血表現(xiàn)，且不從事增加患者出血危險(xiǎn)的工作或活動(dòng)，可不予治療。以上選擇應(yīng)充分考慮患者意愿。第16頁(yè)/共53頁(yè)

治療目的控制出血癥狀減少血小板破壞提高血小板數(shù)第17頁(yè)/共53頁(yè)一般治療限制活動(dòng)避免外傷避免使用影響血小板功能的藥物

第18頁(yè)/共53頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素劑量：潑尼松1~2mg/kg·d，晨頓服或分3次口服，當(dāng)出血停止、血小板數(shù)上升至正?；蚪咏：笾饾u減量，用小劑量(5~10mg/d)維持3~6個(gè)月地米40mg/d×4,甲強(qiáng)1g/d×3,兩周重復(fù)，連用3個(gè)周期。第19頁(yè)/共53頁(yè)脾切除適應(yīng)證慢性ITP，用糖皮質(zhì)激素治療3~6個(gè)月無(wú)效者糖皮質(zhì)激素依賴糖皮質(zhì)激素禁忌51Cr標(biāo)記血小板示脾區(qū)放射指數(shù)較高，或脾與肝比值增高者第20頁(yè)/共53頁(yè)禁忌證2歲以下患兒不能耐受手術(shù)者，如心臟病或妊娠期患者兒童ITP有自限性，脾切除影響兒童免疫功能，誘發(fā)難以控制的感染，一般不選擇脾切除術(shù)治療第21頁(yè)/共53頁(yè)什么是難治性ITP難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者：①脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn)；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。第22頁(yè)/共53頁(yè)RefractoryITPMortalityinrefractorypatients

AuthorHaemorrhage-relateddeathsDeathsduetoinfection

Shatneretal19941/120-480(0.8%) 2/120-480(1.6%)

Georgeetal199625/465(5%)NR

Cohenetal2000 49/1817(2.6%) NR

Vianellietal2001 1/33(3%)0/33

Portieljeetal2001 1/12(8.3%) 1/12(8.3%)

McMillanetal2001 3/13(23%) 2/13(15%)

Total 80/2460(3.2%) 5/178(2.8%)

第23頁(yè)/共53頁(yè)出血事件計(jì)數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險(xiǎn)（按年齡分組）年齡(歲）年齡(歲）第24頁(yè)/共53頁(yè)Rituximab治療ITP:主要機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆1、補(bǔ)體激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferativeeffect）5、Fc受體多態(tài)性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能第25頁(yè)/共53頁(yè)Rituximab在ITP中的應(yīng)用復(fù)發(fā)、難治性ITP對(duì)部分切脾無(wú)效的患者有效，以Rituximab代替切脾，作為ITP二線治療的新選擇Rituximab治療后復(fù)發(fā)的患者，再次用藥，仍可有效第26頁(yè)/共53頁(yè)美羅華在治療ITP中的地位：2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42第27頁(yè)/共53頁(yè)美羅華在治療ITP中的地位：2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26第28頁(yè)/共53頁(yè)Rituximab+地塞米松Vs單用地塞米松治療ITP的前瞻性隨機(jī)研究

長(zhǎng)期隨訪和最終分析結(jié)果

FrancescoZaja,etal.ASH2008第29頁(yè)/共53頁(yè)隨機(jī)分組--armA：口服Dex40mg/d，d1-4；--armB：口服Dex40mg/d，d1-4，

rituximab375mg/m2iv，d7,14,21,28;--armA患者中療效未能持續(xù)者（從d30至6個(gè)月末

PLT≤20×109/L）可接受挽救治療，方案同

armB(Dex+rituximab)。第30頁(yè)/共53頁(yè)ResultsarmA患者中有27例治療無(wú)效或療效不能維持，進(jìn)而接受了Dex+rituximab挽救治療2組均以女性患者居多，armA的中位年齡47歲，armB49歲armB療效明顯優(yōu)于armA第31頁(yè)/共53頁(yè)ResultsarmB患者的血清rituximab濃度與療效無(wú)關(guān)系統(tǒng)隨訪6個(gè)月以上（中位觀察18個(gè)月，range10-34月），armA中SR患者12例，armB27例，挽救治療組19例3個(gè)組的復(fù)發(fā)率(血小板<50×109/L)分別為25%(3/12)，11%(3/27)，10.5%(2/19)armA和armB的安全性指標(biāo)均較好，且無(wú)顯著差異。治療期間無(wú)患者死亡第32頁(yè)/共53頁(yè)ConclusionDex+rituximab可提高療效，安全性好具體表現(xiàn)為延長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率部分患者長(zhǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)生存，提示可能有治愈潛能該治療不失為切脾前特別是不適合手術(shù)者的治療選擇第33頁(yè)/共53頁(yè)Rituximab治療ITP的用藥方案目前常用方案：375mg/m2/w，連用4周小劑量：--100mg/w，連用4周

--375mg/m2，僅用一劑第34頁(yè)/共53頁(yè)快速起效：2周內(nèi)即見(jiàn)效，血小板計(jì)數(shù)逐漸升高，6-10周達(dá)到峰值遲發(fā)起效：應(yīng)用6-10周后起效，并快速達(dá)到峰值平均起效時(shí)間：5.5周平均維持時(shí)間：10.5月Rituximab治療ITP的起效模式第35頁(yè)/共53頁(yè)TPOandITP對(duì)于難治性ITP#部分患者可以有效提升患者血小板計(jì)數(shù)

#協(xié)同其它治療維持安全血小板水平

#部分升高患者，有潛在血栓形成的可能TpoinITP,AmJHematol,2002,

第36頁(yè)/共53頁(yè)第二代血小板生成素治療Twonewthrombopoietic(TPO)receptoragonistsRomiplostim(AMG531）Eltrombopag（SB-497115）

第37頁(yè)/共53頁(yè)重組人血小板生成素及其受體激動(dòng)劑作用機(jī)制（rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯?。‥ltrombopag

艾曲泊帕）第38頁(yè)/共53頁(yè)隨機(jī)開(kāi)放多中心研究觀察rhTPO治療ITP的療效（III期）

入組病例：來(lái)自多中心的140例糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的ITP患者隨機(jī)分組：隨機(jī)1：1比例分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。治療方法：兩組在整個(gè)試驗(yàn)階段均服用達(dá)那唑，0.2，每日三次，試驗(yàn)結(jié)束后可繼續(xù)使用。-----試驗(yàn)組：rhTPO1.0g/kg（相當(dāng)于300單位/kg），皮下注射，每日1次，療程14天，若不足14天血小板計(jì)數(shù)已經(jīng)升至≥100109/L則停用rhTPO。停用rhTPO后觀察14天，整個(gè)試驗(yàn)時(shí)間共計(jì)28天。-----對(duì)照組：在服用達(dá)那唑14天后，如血小板仍≤20109/L,加用rhTPO治療，1.0g/kg，皮下注射，每日1次，療程14天，若不足14天血小板計(jì)數(shù)已經(jīng)升至≥100109/L則停用rhTPO。停用rhTPO后觀察14天，整個(gè)試驗(yàn)時(shí)間共計(jì)42天。第39頁(yè)/共53頁(yè)試驗(yàn)方案流程圖第40頁(yè)/共53頁(yè)第一階段的有效率王書(shū)杰，楊仁池，鄒萍，etal.血栓與止血學(xué)2010，15(4):149-153第41頁(yè)/共53頁(yè)對(duì)照組第二階段換用TPO后有效率達(dá)那唑治療14天無(wú)效的病人用TPO治療仍有效，而且與第一階段TPO治療效果相當(dāng)王書(shū)杰，楊仁池，鄒萍，etal.血栓與止血學(xué)2010，15(4):149-153第42頁(yè)/共53頁(yè)（止血與血栓學(xué)，2010）重組人血小板生成素治療ITP第43頁(yè)/共53頁(yè)停藥后反復(fù)重組人血小板生成素及其受體激動(dòng)劑治療ITP臨床特點(diǎn)：起效快，有效率高停藥后反復(fù)第44頁(yè)/共53頁(yè)應(yīng)用特比澳維持治療方案

目前應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者，劑量為300U/kgqd，連續(xù)14天。有效患者rhTPO劑量調(diào)整至150U/kg維持治療，具體為第45頁(yè)/共53頁(yè)免疫抑制劑長(zhǎng)春新堿1mg/Wiv或ivdrip環(huán)磷酰胺1.5~3mg/kg·d或大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）：1.0～1.5g/m2，加入生理鹽水中靜滴，每4周1次，每療程1～4次。硫唑嘌呤1.5~3.5mg/kg·d第46頁(yè)/共53頁(yè)環(huán)孢素50mg/kg/d，分2次口服，用3個(gè)月，顯效后逐漸減量，維持治療3個(gè)月，有效率52.9%。達(dá)那唑成人600mg/d,分3次口服，或與激素合用，血小板正常后逐漸減量至50mg/d，維持1年。有效率占61%。第47頁(yè)/共53頁(yè)聯(lián)合化療（COP方案）：環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜脈滴注，每周1次；長(zhǎng)春新堿