魏來慢性丙型肝炎治療的現(xiàn)在于將來

由最近發(fā)表的一篇文章想到的……HCVeradicationhasabeneficialeffectoncerebralmetabolismandselectiveaspectsofneurocognitivefunctionandisanimportantfactorwhencontemplatinganti-viraltherapyinHCV,especiallyinthosewithmilddisease.丙肝病毒的清除能改善中樞代謝以及神經(jīng)認(rèn)知功能，由此成為丙肝病人（特別是病變程度輕的患者）開展抗病毒治療的重要決定因素。V.Byrnes,etal.JHep.2012目前一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)受益－－

獲得SVR的患者肝纖維化改善72周時不同治療應(yīng)答的纖維化情況EversonGT,etal.AlimentPharmTher.2008;27:542-551.平均纖維化改善(MetavirStage)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2SVR復(fù)發(fā)NR纖維化改善

≥1的患者比例(%)90SVR復(fù)發(fā)NR10080706050403020100目前二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)受益－－

獲得SVR的患者炎癥和肝纖維化明顯改善1.00-1.5-1.0-0-1.5-1.0-0.50.5-0.75-0.23-0.22-0.08-0.25-0.14-0.060.01SVR（N＝614）復(fù)發(fā)

（N＝338）反彈（N＝127）無應(yīng)答（N＝492）壞死性炎癥

評分纖維化評分P.J.Pockos.Hepatol.2000;53:1193-1200目前三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)Camm`aC,etal.Hepatology,2004,39:333-342受益－－

獲得SVR的患者肝纖維化改善目前四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)受益－－

接受派羅欣治療的肝硬化患者肝癌發(fā)生率下降A(chǔ).S.F.Lok.2011Gastroenterol.目前五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)Camm`aC,etal.JournalofHepatology,2001,34:593-602受益－－

獲得SVR的患者肝癌發(fā)生率下降目前六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)6420受益－－

獲得SVR的患者肝病相關(guān)死亡率下降CardosoACetal.,JHepatol2010100806040200810年無需移植的比例(%)SVRsp<0.001NonSVRsSVRsNonSVRs103204861514928125732885目前七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)PEG-IFN治療顯著改善

肝癌根治術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后HagiharaH,etal.IntJClinOncol.2011;16(3):210-20.2004060801000246810100%100%90%90%88%88%PEG-IFNgroup(non-SVR)PEG-IFNgroup(SVR)non-IFNgroup根據(jù)傾向評分匹配結(jié)果顯示，肝癌根治術(shù)后接受PEG-IFN治療患者總體與未接受IFN治療患者相比，累積生存率具有顯著差異（P=0.04）

目前八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)患者比例(%)SVR停藥Mukherjee01020304050MukherjeeS.TransplantProc.2005;37(10):4403-5.SharmaP,etal.LiverTranspl.2007;13(8):1100-8.HanounehIA,etal.LiverTranspl.2008;14(1):53-8.BzowejN,etal.LiverTranspl.2011;17(5):528-38.Sharmaetal343716433526Hanounehetal2228Bzowej

etalPEG-IFN治療肝移植術(shù)后合并HCV感染

的療效和耐受性目前九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)開始嘗試派羅欣?聯(lián)合利巴韋林用于

肝硬化失代償慢性丙肝患者TekinF,etal.AlimentPharmacolTher.2008;27(11):1081-5.派羅欣?，135μg；RBV，體重>75kg者1200mg/天，體重<75kg者1000mg/天目前十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)研究者N干擾素αRBV(mg/d)治療時間(月)SVR（%）G1/G2-3Crippin15IFNa2b(1)1MU,(2)3MU3times/w8000.25--50Thomas20IFNa2b500MU/d未用移植前14±2.520(4/20)10/100Forns30IFNa2b300MU/d800320(6/30)12/60Everson124漸增至標(biāo)準(zhǔn)劑量漸增至標(biāo)準(zhǔn)劑量G2，6G1，3-1224(30/124)13/50Iacobellis66PEG-IFNA2b,1mg/kg/w800或1000619.7(13/66)7/43.5丙型肝炎失代償性肝硬化的抗病毒治療IacobellisA,etalworldJGastroenterol,2008,14(42):6467-647目前十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)CTP評分MELD評分強(qiáng)烈考慮≤7≤18可以考慮8-1118-25避免治療>11>25國際肝移植學(xué)會專家組關(guān)于肝硬化應(yīng)用干擾素的建議指南（2003）目前十二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)治療受益－－

獲得SVR的患者惡性淋巴瘤發(fā)生率下降KawamuraY,etal.AmJMed2007;120:1034-1041累積惡性淋巴瘤發(fā)生率(%)年01234051015Log-ranktestp=0.01590.36%0%1.49%0%0%2.56%SVR(n=1048)持續(xù)感染(n=2161)目前十三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)ALT正常的慢性丙肝患者接受派羅欣?聯(lián)合

利巴韋林治療獲得和ALT升高患者相似的SVR13%40%p<0.001PEG-IFNa-2a+利巴韋林24周PEG-IFNa-2a+利巴韋林48周*意向性治療分析，未經(jīng)治療的患者沒有自行清除病毒n=144n=14172%78%p<0.45SVR(%)020406080100n=59n=58基因1型基因2/3型PEG-IFNa-2a+利巴韋林24周PEG-IFNa-2a+利巴韋林48周ZeuzemS,etal.Gastroenterology.2004;127(6):1724-32.目前十四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)12%n=28520%n=28640%n=289APRICOT研究證實(shí)了派羅欣?聯(lián)合利巴韋林治療合并HIV感染的丙肝患者同樣有效p=0.008p0.001p0.001SVR：72周時HCVRNA<50IU/mL；意向性治療分析SVR(%)01020304050普通干擾素

+利巴韋林派羅欣?

+安慰劑派羅欣?

+利巴韋林TorrianiF,etal.NEnglJMed2004;351:438目前十五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)隨機(jī)分組隨訪隨訪派羅欣?180μg/1.73m2/wk+

RBV15mg/kg/d派羅欣?180μg/1.73m2/wk+

安慰劑周0482472兒科慢性丙肝初治患者，年齡5-17歲(n=114)設(shè)計：美國多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)SchwarzKB,etal;Peds-CClinicalResearchNetwork.Gastroenterology.2011;140(2):450-458.PEDS-C研究評價派羅欣?+RBV

治療青少年丙肝患者的療效和安全性目前十六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)PEDS-C研究證實(shí)派羅欣?聯(lián)合利巴韋林治療

青少年慢性丙肝同樣有效p=0.044p<0.001p=0.00347.0%80.0%21.0%18.0%36.0%53.0%0%20%40%60%80%100%總體基因1型SVR率（%）派羅欣?單藥非基因1型派羅欣?+利巴韋林SchwarzKB,etal;Peds-CClinicalResearchNetwork.Gastroenterology.2011;140(2):450-458.目前十七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)PEG-IFN+低劑量利巴韋林治療透析合并

慢性丙肝患者CarrieroD,etal.IntJArtifOrgans2008;31:295-302vanLeusenR,etal.NephrolDialTransplant2008;23:721-5HakimW,etal.JClinGastroenterol2009;43:477-81LiuCH,etal.Gut2009;58:314-6患者(%)Peg-IFNa-2a135μg/wkora-2b50μg/wk+RBV200-400mg/day治療24或48周**基因1/4型治療48周;基因2/3治療24周;?既往IFN或Peg-IFN復(fù)發(fā)患者再次治療Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治療24或48周*Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治療48周Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/Q2d治療24或48周*Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200-600mg/wk

治療48周Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治療24或48周*?BruchfeldA,etal.JViralHepat2006;13:316-21RendinaM,etal.JHepatol2007;46:768-74EPO治療:10,000-40,000IU/wk5097297176003317711433020406080100SVR停藥目前十八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)FDA2011年8月批準(zhǔn)了派羅欣?135ug/周聯(lián)合利巴韋林200mg/天治療透析合并丙肝患者目前十九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)普通丙肝患者接受PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療

SVR達(dá)到50%以上AdaptedfromUSFoodandDrugAdministration,AntiviralDrugsAdvisoryCommitteeMeeting,April27-28,2011,SilverSpringMD.SVR(%)1008060402006%16%34%42%39%55%IFN6mIFN12mIFN/RBV6mIFN/RBV12mPeg-IFN12m普通IFNRBVPEG-IFNPeg-IFN/RBV12m199119982001目前二十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)丙肝治療方案的演變48周固定療程優(yōu)化基因型EVR更優(yōu)化基因型治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答病毒載量目前二十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)Fried研究證明

PEG-IFNa-2a的療效全面優(yōu)于普通IFNFriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.目前二十二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)Hadziyannis研究奠定

慢性丙肝個體化、規(guī)范化方案的基礎(chǔ)HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因1型——派羅欣?180g+RBV1000–1200mg/天，48周療程基因2/3型——派羅欣?180g+RBV800mg/天，24周療程目前二十三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)蛋白酶抑制劑III期臨床試驗(yàn)1.JacobsonIM,etal.NEnglJMed.2011;364:2405-2416.2.ShermanKE,etal.NEnglJMed.2011;365:1014-1024.3.ZeuzemS,etal.NEnglJMed.2011;364:2417-2428.4.PoordadF,etal.NEnglJMed.2011;364:1195-1206.5.BaconBR,etal.NEnglJMed.2011;364:1207-1217.TelaprevirTreatment-naiveADVANCE[1]ILLUMINATE[2]Treatment-experiencedREALIZE[3]BoceprevirTreatment-naiveSPRINT-2[4]Treatment-experiencedRESPOND-2[5]目前二十四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)Telaprevir[packageinsert].May2011.GhanyMG,etal.Hepatology.2011;54:1433-1444.TVR+PegIFN+RBV48024124PegIFN+RBVTVR+PegIFN+RBV48024124PegIFN+RBVHCVRNA不可測

不可測

HCVRNA基因1型初治患者TVR的RGT治療可測

(≤1000IU/mL)eRVR;24周停止治療，隨訪24周未獲得eRVR;繼續(xù)PegIFN聯(lián)合RBV至48周，隨訪24周不可測或者可測

(≤1000IU/mL)目前二十五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)已上市的DAA藥物將歐美基因1型患者的SVR提高至65%－72%以上ShermanKE,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-2]ILLUMINATE:療效(ITT)eRVR=65%60402080100總體eRVR+24周療程0eRVR+48周療程SVR復(fù)發(fā)△4.5%95%CI=-2.1～11.1%72892688337/4699/1594/154患者比例(%)389/540149/162140/160目前二十六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)已上市的DAA藥物將歐美基因1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究:boceprevir+Peg-IFNa-2b治療G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]

隨機(jī)分組隊(duì)列1=938非黑人患者;隊(duì)列2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5mg/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366對照組N=368TW8-24HCVRNA陰性TW8-24HCVRNA陽性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV20wk隨訪24wk隨訪24wk隨訪24wk隨訪24wk目前二十七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)已上市的DAA藥物將歐美基因1型患者的SVR提高至65%－72%以上SPRINT-2:SVR和復(fù)發(fā)率(ITT)PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]Non-BlackpatientsBlackpatients目前二十八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)DAA三聯(lián)方案為歐美基因1型患者

帶來更高的治愈希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFN-2aSVR(%)SVR(%)4438020406080100020406080100三聯(lián)療法SOC三聯(lián)療法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFN-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=27目前二十九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)但是同樣三聯(lián)治療也帶來的新的問題更加復(fù)雜的治療方案是否需要Leadin是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐藥問題貧血、皮疹、味覺障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率高>30%和其它合并用藥之間的相互作用尚不明了目前三十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)Boceprevir與Telaprevir的常見不良事件Boceprevir三聯(lián)方案與pegIFN/RBV相比最常見的不良事件是貧血、中性粒細(xì)胞減少和味覺障礙不良事件,%Boceprevir+PegIFN/RBVPegIFN/RBV初治患者貧血中性粒細(xì)胞減少味覺障礙(n=1225)502535(n=467)301916經(jīng)治患者貧血味覺障礙(n=323)4544(n=80)2011Boceprevir[packageinsert].May2011.Telaprevir[packageinsert].May2011.不良事件,%Telaprevir+PegIFN/RBV

(n=1797)PegIFN/RBV

(n=493)皮疹5634貧血3617肛直腸癥狀297Telaprevir三聯(lián)方案與pegIFN/RBV相比最常見的不良事件是貧血、皮疹和肛直腸癥狀目前三十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)TVR：基因1型初治患者的停藥原則初治患者治療12周后，停用TVR，繼續(xù)PegIFN/RBV肝硬化患者不采用RGT停藥原則時間點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)Wk4or12HCVRNA>1000IU/mL停止治療Wk24HCVRNA檢測陽性停用PegIFN/RBV任何時候停用PegIFN/RBV停止TVRTelaprevir[packageinsert].2011.目前三十二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)中國丙肝患者以基因1b型為主HCV基因型的地區(qū)分布存在顯著差異即使存在地區(qū)差異，基因1b型仍是中國最常見的基因型基因6型主要位于南部和西部地區(qū)總體AASLD202.0G0.23.41bHCV基因型1a2b2aor2c3b3a6c6aor6b多種基因型未確定基因型目前三十三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點(diǎn)中國丙肝患者IL-28B以CC型為主IL28B基因型的比例和分布CCCTTT西部南部北部東部中