惡性黑色素瘤212

惡性黑色素瘤212第一頁，共33頁。惡性黑色素瘤黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。在美國，每年約有69,000例新發(fā)病例。在中國，發(fā)病率為1/10,000,000，每年新診斷患者約20,000例。近年來，發(fā)病率迅速增長。具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的皮膚癌。第二頁，共33頁。目前惡黑的治療方法根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。

多種治療方法可選用：外科手術(shù)化學(xué)治療

放射治療免疫治療第三頁，共33頁。免疫治療應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的天然免疫力。免疫治療對(duì)于惡黑的效果顯著，尤其可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在某些臨床試驗(yàn)中，免疫治療常與外科手術(shù)和/或化療聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于大多數(shù)IV期患者來說，系統(tǒng)治療是主要的治療方式。

第四頁，共33頁。目前應(yīng)用的免疫治療方法細(xì)胞因子:IL-2和

IFNalfa-2b—

最常用。

分子靶向治療

—發(fā)展迅速。過繼性細(xì)胞治療和疫苗

—正在研究中。第五頁，共33頁。IL-2大劑量IL-2(HDIL-2):1998年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于惡性黑色素瘤。ORR–12-21%。毒副作用大–發(fā)熱,寒戰(zhàn),低血壓等。第六頁，共33頁。Interferonalfa-2b已被

FDA批準(zhǔn)。用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的術(shù)后患者的輔助治療。第七頁，共33頁。高劑量IFN-alfa-2b（HDI）E1684287HDIvs對(duì)照1984-1990E1690642HDIvsLDIvs對(duì)照1991-1995E1694880GM2疫苗(GMK)vsHDI1996-1999E16971420HDI(1week)vs對(duì)照1998-2014

ECOG/Intergroup

III期隨機(jī)試驗(yàn)HDI:較對(duì)照組和GMK組RFS和OS延長。E1684和E1690試驗(yàn)表明HDI較對(duì)照組可顯著延長RFS。Meta分析表明IFN治療對(duì)提高RFS具有顯著優(yōu)勢。；；P=.0001)第八頁，共33頁。生物化療生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。第九頁，共33頁。生物化療Vs化療Oncology(WillistonPark).2009,23(6):488–496.

第十頁，共33頁。Meta分析:生物化療是否優(yōu)于化療?Meta分析：包括2621名患者的18個(gè)臨床試驗(yàn)。IvesNJ,etal.JClinOncol,25:5426-5434,2007.

生物化療可提高PRR,但OS無獲益。部分反應(yīng)率

(PRR)總生存期

(OS)第十一頁，共33頁。ASCO主題2009:惡黑治療進(jìn)入個(gè)體化靶向治療的時(shí)代。2010:靶向藥物顯示出了生存優(yōu)勢。第十二頁，共33頁。最新進(jìn)展分子靶向治療B-Raf抑制劑–索拉非尼,PLX4032c-Kit靶向治療–伊馬替尼血管生成抑制劑–貝伐單抗抗CTLA-4抗體–Ipilimumab,TremelimumabBcl-2反義核苷酸–Oblimersen

過繼性細(xì)胞治療疫苗第十三頁，共33頁。索拉非尼IntJOncol.2009Jun;34(6):1481-9.聯(lián)合化療藥物達(dá)卡巴嗪/替莫唑胺Ⅱ期卡鉑/紫杉醇Ⅲ期（E2603）OSⅢ期PFS

一線

二線第十四頁，共33頁。索拉非尼+達(dá)卡巴嗪安慰劑+達(dá)卡巴嗪中位PFS21.1w11.7wHR,0.665P=0.068中位TTP21.1w11.7wHR,0.619P=0.039OS45.651.3HR,1.002P=0.927Ⅱ期:索拉非尼+達(dá)卡巴嗪Vs達(dá)卡巴嗪索拉非尼與達(dá)卡巴嗪聯(lián)合可延長PFS，但對(duì)延長OS無優(yōu)勢。第十五頁，共33頁。JClinOncol.2009Jun10;27(17):2823-30Ⅲ期:索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療第十六頁，共33頁。Ⅲ期一線治療(E2603)A組卡鉑AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.安慰劑2tabletsp.o.,bidQ3weeks×10cyclesB組卡鉑AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.索拉非尼400mgp.o.,bidQ3weeks×10cycles紫杉醇+卡鉑±索拉非尼N=823

C/P/SC/P中位RR18%16%P>0.05forallcomparisonsJClinOncol.28:15s,2010(suppl;abstr8511).第十七頁，共33頁。PLX4032PLX4032Ⅰ期臨床試驗(yàn):V600EBRAF突變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)。

PLX4032顯示了對(duì)于V600EBRAF突變的腫瘤具有抗瘤活性。9例達(dá)到部分緩解

肝臟、肺臟以及骨轉(zhuǎn)移灶消退許多患者癥狀緩解表明V600EBRAF是一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)。ASCO,2009,abstract#9000第十八頁，共33頁。甲磺酸伊馬替尼的Ⅱ期試驗(yàn)21%的腫瘤存在KIT的突變或擴(kuò)增。ASCO,2009,abstract#9001第十九頁，共33頁。Ⅱ期:替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療中位隨訪時(shí)間個(gè)月。12個(gè)月內(nèi)的疾病穩(wěn)定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反應(yīng)時(shí)間:5個(gè)月。個(gè)月。個(gè)月。BRAF野生型患者反應(yīng)率和OS顯著提高。毒副作用較小。ASCO,2010,abstract#8521第二十頁，共33頁。白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061

初步的結(jié)果表明:–白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究對(duì)比顯示對(duì)延長PFS和OS具有優(yōu)勢。–安全性好。–由于病例數(shù)較少以及較短的隨訪時(shí)間，無法對(duì)安全性和療效做進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。第二十一頁，共33頁。Ⅱ期:貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR:61例治療212周SD:5例(>24周)(30–122周)PD:14例(12–20周)中位PFS:4.9個(gè)月個(gè)月ASCO,2010,abstract#8520臨床反應(yīng)率:24%。疾病長期穩(wěn)定的達(dá)到20%。第二十二頁，共33頁?？笴TLA-4抗體Ipilimumab

Tremelimumab第二十三頁，共33頁。Ipilimumab劑量摸索試驗(yàn)：ipilimumab治療不可手術(shù)的Ⅲ/Ⅳ期患者。CR+PR(%)PJClinOncol2008,26(15s):abstract9025第二十四頁，共33頁。IpilimumabASCO,2009,abstract9038Ipilumumab+DTICVsDTIC試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果有望在年內(nèi)公布。第二十五頁，共33頁。Ⅲ期:ipilimumab,gp100肽疫苗

(MDX010-20)Ipilimumabvsgp100Ipilimumab+gp100vsgp100Ipilimumab+gp100vsipilimumab結(jié)果:與單用gp100肽疫苗相比,Ipilimumab±gp100肽疫苗可延長復(fù)治患者的OS。NEnglJMed,July29,2010Ipilimumab有望成為下一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于IV期惡黑治療的藥物。第二十六頁，共33頁。Ⅱ期:Tremelimumab+HDIFNN=36(IV期,2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史,大多數(shù)患者曾接受過其他治療)。SD:12例(36%)PFS(6個(gè)月):53%

中位個(gè)月OS一年:57.8%

中位OS:15.9個(gè)月ASCO,2010,abstract#8524與治療效果相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)：

–基線CRP<2.5ULN–發(fā)生自身免疫性病癥第二十七頁，共33頁。過繼性細(xì)胞治療Naturereviewscancer,8,299-308,2008第二十八頁，共33頁。T細(xì)胞治療1988200220062008使用自體TIL治療轉(zhuǎn)移性惡黑采用淋巴細(xì)胞清除性預(yù)處理提高TIL在轉(zhuǎn)移性惡黑中的治療效果使用MART-1特異性識(shí)別TCR基因修飾的正常自體淋巴細(xì)胞治療分選、擴(kuò)增特異性針對(duì)NY-ESO-1的自體CD4+T細(xì)胞克隆用于惡黑治療HunderNN,NEnglJMedRosenberg,NEnglJMedScience,2006:126Science,2002:298第二十九頁，共33頁。CurrOpinImmunol.2009:233第三十頁，共33頁。疫苗設(shè)計(jì)全細(xì)胞蛋白/肽DNA傳統(tǒng)佐劑細(xì)胞因子DC負(fù)性調(diào)控分子的阻斷

抗原

+佐劑

=疫苗MART-1gp100tyrosinase-relatedprotein1g