第四章-藥物代謝動力學

藥物的臨床試驗分類藥物的臨床試驗是一個系統(tǒng)工程，通常采用兩個分類系統(tǒng)進行描述。一個是研究階段分類方法，一般按時間順序?qū)⑴R床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期；第一頁，共97頁。藥物的臨床試驗分類一個是研究目的分類方法，按研究目的將臨床試驗分為臨床藥理學、治療作用探索、治療作用確證、臨床應用幾種類型。第二頁，共97頁。藥物的臨床試驗目的藥物臨床試驗的目的在于通過系統(tǒng)的臨床試驗，為一個適宜的適應證人群，選擇出適宜的藥物使用劑量，以使患者獲得良好的獲益與風險比。第三頁，共97頁。藥物的臨床藥理學試驗臨床藥理學研究是系統(tǒng)臨床試驗過程中的一個重要環(huán)節(jié)。在以藥物研發(fā)為目的的人體臨床試驗中，約40％-50％的臨床試驗為臨床藥理學研究，又有約40％-50％的臨床藥理學研究內(nèi)容被寫進產(chǎn)品說明書，臨床藥理學研究在藥物開發(fā)過程中起著至關(guān)重要的作用。第四頁，共97頁。藥物的臨床藥理學試驗臨床藥理學研究包括3項內(nèi)容：人體耐受性試驗、人體藥代動力學試驗和人體藥效學試驗。其中藥代動力學研究是臨床藥理學研究的主要組成部分，藥效學研究也基于藥代動力學研究的基礎(chǔ)進行有效的延伸。第五頁，共97頁。臨床藥代動力學研究臨床藥代動力學研究計劃，作為臨床藥物開發(fā)計劃的重要組成部分，在整個臨床試驗過程中起著重要的量化評價的作用。整個臨床試驗服從于臨床開發(fā)的總體目標，而藥代動力學研究應服從各個階段臨床試驗的具體目標。第六頁，共97頁。I期臨床階段的藥代動力學

Ⅰ期臨床試驗有4個目的，分別為：評價耐受性，說明或描述藥代動力學及藥效學特征，探索藥物代謝和藥物相互作用，評估藥物活性。第七頁，共97頁。I期臨床階段的藥代動力學就藥代動力學而言，其具體目的是說明或描述藥代動力學特征、探索藥物代謝和藥物相互作用。第八頁，共97頁。I期臨床階段的藥代動力學

Ⅰ期藥代動力學考察內(nèi)容：①確定研究藥物的藥理學分類；②了解研究藥物擬治療、預防或診斷的目標適應證；③對非臨床試驗研究內(nèi)容和結(jié)果的了解和分析；④人體藥代動力學研究專門機構(gòu)研究；⑤研究藥物確定的用藥范圍與地區(qū)；⑥考慮注冊環(huán)境與藥政管理部門的建議補充研究。第九頁，共97頁。I期臨床階段的藥代動力學

Ⅰ期藥代動力學獲取的數(shù)據(jù)：①研究藥物或活性代謝物的藥代動力學特征(ADME)數(shù)據(jù)；

②劑量與血藥濃度或靶位濃度的量效關(guān)系數(shù)據(jù)；

③與適應證治療相關(guān)的常見合并用藥的相互作用數(shù)據(jù)；

④性別或年齡對藥代動力學的影響。第十頁，共97頁。I期臨床階段的藥代動力學

Ⅰ期藥代動力學的研究內(nèi)容：單次和多次給藥的藥代動力學研究；食物對藥代動力學影響；年齡和性別對藥代動力學的影響；藥物相互作用；不同處方間藥代動力學的比較。第十一頁，共97頁。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗階段的藥代動力學研究后期的臨床藥理學研究并不拘泥于Ⅰ期臨床試驗階段，應根據(jù)藥物臨床開發(fā)的目標和各個階段的具體目標在任何階段進行相應的臨床藥理學研究。

第十二頁，共97頁。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗階段的藥代動力學研究此階段應進行的藥代動力學研究包括：補充患者的藥代動力學研究；特殊人群的藥代動力學研究(如孕婦、哺乳期婦女、兒童患者、老年患者，以及心、肝、腎等重要臟器功能不全患者)；藥物的相互作用研究；新處方/或變更處方的藥代動力學研究；第十三頁，共97頁。獲準上市后階段此階段應進行的藥代動力學研究包括：研究藥物獲準上市并不是臨床試驗的終結(jié)。即使是藥物獲準上市，仍應根據(jù)不同的目的或要求進行相應的臨床藥理學試驗。一般有如下兩種情況，一種是上市前臨床試驗尚不完善，但已完成的臨床試驗基本提示了研究藥物的安全、有效性，上市后繼續(xù)完成相關(guān)的臨床試驗可能對臨床應用有指導和幫助的情況；一種是研究藥物擬拓寬適應證或擴大用藥人群的情況。第十四頁，共97頁。獲準上市后階段藥政管理當局要求進行的藥理學研究藥政管理部門根據(jù)研究藥物的階段性研究結(jié)果批準上市，但必要的臨床試驗研究工作仍需要進行完善，在研究藥物獲準上市后的一定期限內(nèi)完成。第十五頁，共97頁。獲準上市后階段市場支持性研究根據(jù)用藥市場需要，在獲準上市后在研究藥物安全、有效的前提保證下，進行的探索性試驗，如上市后進行的以優(yōu)化治療方案為目的的臨床試驗等，可能根據(jù)需要進行相應的藥代動力學試驗。第十六頁，共97頁。獲準上市后階段支持新適應證的臨床藥理學研究研究藥物獲準上市后，如擬開發(fā)用于新的適應證，其用于療效探索和確證的試驗的用藥劑量，都應該有充分的藥代動力學數(shù)據(jù)支持。如果此前尚沒有清晰的用藥劑量的藥代動力學輪廓，應進行相應的藥代動力學研究。第十七頁，共97頁。獲準上市后階段藥物生命周期的管理研究藥物獲準上市后，如基于臨床應用需要和藥物生命周期的考慮，改變給藥途徑或開發(fā)成其他特殊制劑，在進行以療效和安全性評價為目的的臨床試驗之前應該有可供比較的藥代動力學數(shù)據(jù)。第十八頁，共97頁。臨床藥代動力學研究策略臨床試驗的思路與目標決定了臨床試驗推進的主線或脈絡(luò)。如果研究藥物擬最大限度地覆蓋用藥人群，所要進行的臨床試驗就要最大限度地納入包括特殊人群在內(nèi)的用藥人群，所要進行的以安全、有效性評價為目的的臨床試驗都需要對上述人群的藥代動力學研究支持，所以在臨床試驗的較早階段，就需要收集包括特殊人群在內(nèi)的藥代動力學數(shù)據(jù)。第十九頁，共97頁。臨床藥代動力學研究策略此種臨床試驗開展模式的研發(fā)周期長、研發(fā)成本高，并且風險度較高，但一旦開發(fā)成功，會有較大的市場收益。第二十頁，共97頁。臨床藥代動力學研究策略如果擬快速推薦研究藥物上市，可僅就普通人群進行藥代動力學試驗和與之相應的以安全、有效性評價為目標的臨床試驗，在比較窄的適應證人群中獲得較好的獲益與風險比而獲準上市。在獲準上市后再進行相應的臨床試驗，將適應證人群推進到特殊人群。第二十一頁，共97頁。臨床藥代動力學研究策略此種開發(fā)模式的研發(fā)周期短、研發(fā)成本低、風險度低，但早期的市場收益由于用藥人群的限制可能受到影響。第二十二頁，共97頁。

第四節(jié)

人體生物利用度和生物等效性第二十三頁，共97頁。生物利用度(bioavailaility，BA)BA是反映藥物活性成分吸收進入體內(nèi)的程度和速度的指標。通過在不同時間點采集血樣，測量循環(huán)中活性化合物或其活性代謝物的含量來獲得系統(tǒng)暴露量數(shù)據(jù)。第二十四頁，共97頁。生物利用度數(shù)據(jù)既反映了活性化合物從制劑中釋放的過程，也反映其釋放之后進入循環(huán)系統(tǒng)前的代謝作用，是一系列作用后的結(jié)果。第二十五頁，共97頁。

如果藥物濃度和治療效果相關(guān)，那么假設(shè)同一受試者服用不同制劑后，在不同時間點測量血液中藥物的濃度，如獲得相同的血藥濃度-時間曲線則意味著在作用部位能產(chǎn)生相同的藥物濃度，產(chǎn)生相同的療效，因此可用藥代動力學參數(shù)作為替代的終點指標來建立不同制劑間的等效性，即生物等效性(bioequivalence，BE)。第二十六頁，共97頁。

等效性研究的用途是區(qū)別以下兩種臨床情況：可處方性(prescribability)；可互換性(switchability)。第二十七頁，共97頁?？商幏叫?/p>

指醫(yī)生首次開處方給患者時，對該藥品一般的性能特征較為清楚，該藥已經(jīng)經(jīng)過相關(guān)臨床研究(包括生物等效性研究)驗證了其有效性和安全性。第二十八頁，共97頁。可互換性

是指在治療過程中，醫(yī)生要讓某一患者從一種藥轉(zhuǎn)用另一種藥治療的情況，此時醫(yī)生可以肯定新用藥品的安全性和有效性和被替換藥是可比擬的。第二十九頁，共97頁?；靖拍詈投x（一）生物利用度生物利用度是指藥物或藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度，一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。第三十頁，共97頁?；靖拍詈投x（一）生物利用度

絕對生物利用度是以靜脈制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進入體內(nèi)循環(huán)的相對量(因為靜脈制劑的生物利用度通常被認為是100％)；

相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑，如片劑和口服溶液的比較。第三十一頁，共97頁?；靖拍詈投x（二）生物等效性生物等效性是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計意義。第三十二頁，共97頁?；靖拍詈投x（二）生物等效性

通常意義上的BE研究是指用BA研究方法以藥代動力學參數(shù)為終點指標，根據(jù)預先確定的等效標準和限度進行的比較研究。在藥代方法確實不可行時，目前也有研究者推薦以臨床試驗、藥效學指標、體外試驗指標進行比較，但后幾種方法的科學性和可行性需要獲得充分的論證。第三十三頁，共97頁?；靖拍詈投x（二）生物等效性

1.藥學等效性(pharmaceuticalequivalence)如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標準，則可以認為它們是藥學等效的。藥學等效制劑不一定意味著具有生物等效性，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝的差異可能會導致藥物溶出或吸收速率改變。第三十四頁，共97頁。基本概念和定義（二）生物等效性

2.治療等效性(therapeuticequivalence)如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認為兩藥具有治療等效性。第三十五頁，共97頁。基本概念和定義（二）生物等效性

2.治療等效性(therapeuticequivalence)如果兩制劑中所用輔料本身并不會導致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。第三十六頁，共97頁?；靖拍詈投x（二）生物等效性

2.治療等效性(therapeuticequivalence)

如果藥物的吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效。第三十七頁，共97頁?；靖拍詈投x（二）生物等效性

2.治療等效性(therapeuticequivalence)而含有相同的活性成分，只是活性成分化學形式不同(如某一化合物的鹽、酯等)或劑型不同(如片劑和膠囊劑)的藥物也可能具有治療等效性。第三十八頁，共97頁?；靖拍詈投x（二）生物等效性3.基本相同藥物(essentiallysimilarproduct)如果兩個制劑具有相同數(shù)量且符合同一質(zhì)量標準的活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性，則兩個制劑可以認為是基本相同的藥物。第三十九頁，共97頁?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE均是評價制劑質(zhì)量的重要指標

BA強調(diào)反映藥物活性成分到達體內(nèi)循環(huán)的過程，同時也提供分布、消除、劑量線性關(guān)系等藥代動力學信息，間接提供藥物滲透性、腸道代謝酶或轉(zhuǎn)運蛋白的影響等信息，是新藥研究過程中篩選處方工藝、選擇最佳給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一。第四十頁，共97頁?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE均是評價制劑質(zhì)量的重要指標

BE則重點在于以預先確定的等效標準和限度進行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑質(zhì)量一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替代已上市藥品使用的依據(jù)。第四十一頁，共97頁。基本概念和定義（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別2.BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用

a.在新藥研究階段，為了確定新藥處方、工藝的合理性，通常需要了解改變上述因素后藥劑是否能達到預期的生物利用度；第四十二頁，共97頁?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別2.BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用

b.開發(fā)了新劑型，要對擬上市劑型進行生物利用度研究以確定劑型的合理性，要通過與原劑型比較的BA或BE研究來確定新劑型的給藥劑量；第四十三頁，共97頁。基本概念和定義（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用

c.

在臨床試驗過程中，可能要通過BE研究來驗證同一藥物的不同時期產(chǎn)品的前后一致性，如早期和晚期的臨床試驗用藥品(尤其是用于確定劑量的試驗藥)和擬上市藥品。第四十四頁，共97頁?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用

d.在仿制生產(chǎn)上市藥品時，由于不同廠家的處方工藝不同，可能存在影響制劑生物利用度的因素，故此時可以通過體內(nèi)生物等效性研究來求證仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否具有生物等效性，如等效則可替代原創(chuàng)藥使用。第四十五頁，共97頁。基本概念和定義（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用

e.新藥或仿制藥批準上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)變更時，研究者可以根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來確定進行下一步的人體BA或BE研究，求證變更后和變更前產(chǎn)品是否具有相同的安全性和有效性。第四十六頁，共97頁。影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1.藥物理化性質(zhì)（1）藥物的溶解度、通透性、溶出速度的影響第四十七頁，共97頁。影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1.藥物理化性質(zhì)（2）藥物的解離度與脂溶性的影響消化道上皮細胞膜具有脂膜的特性，對非離子性的有機弱酸和有機弱堿易吸收，對離子型藥物難吸收。非離子型與離子型的比例與環(huán)境pH直接相關(guān)。同時，吸收速率又與油/水分配系數(shù)有關(guān)。一般是脂溶性愈強吸收愈好。

第四十八頁，共97頁。影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1.藥物理化性質(zhì)（3）晶型的影響化學結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到不同的晶型。不同晶型的藥物其物理性質(zhì)如密度、熔點、溶解度和溶出速度均有不同，因而可呈現(xiàn)不同的生物利用度。第四十九頁，共97頁。影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1.藥物理化性質(zhì)（4）化學穩(wěn)定性的影響藥物不僅在貯藏期應有足夠的穩(wěn)定性，且應在胃腸液中保持穩(wěn)定，因為胃腸液中的消化酶或pH的作用可導致某些藥物的活性減低或失效。第五十頁，共97頁。影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1.藥物理化性質(zhì)（5）制劑處方的影響口服制劑(片劑)在體內(nèi)通常要經(jīng)過崩解→釋放、溶出→生物膜吸收、轉(zhuǎn)運→血液→作用部位等的復雜過程，制劑處方中所用輔料如片劑的填充劑、崩解劑、黏合劑、表面活性劑以及制備工藝等都可能影響這一過程。第五十一頁，共97頁。影響藥物生物利用度的因素（二）生理因素1.消化道環(huán)境因素的影響藥物口服后通過胃腸道時，不同表面特性的解剖區(qū)域及其內(nèi)容物會影響藥物的吸收速率，如胃腸道pH、胃排空速率、腸蠕動和菌群等的影響。第五十二頁，共97頁。影響藥物生物利用度的因素（二）生理因素2.腸道代謝酶和肝首關(guān)效應的影響正常小腸上皮存在各種轉(zhuǎn)運系統(tǒng)和代謝酶，因此藥物經(jīng)過小腸吸收后，在進入全身循環(huán)之前已經(jīng)被部分代謝轉(zhuǎn)化，另外肝首關(guān)效應也是影響實際測量的循環(huán)吸收量的重要因素。第五十三頁，共97頁。影響藥物生物利用度的因素（二）生理因素2.腸道代謝酶和肝首關(guān)效應的影響正常小腸上皮存在各種轉(zhuǎn)運系統(tǒng)和代謝酶，因此藥物經(jīng)過小腸吸收后，在進入全身循環(huán)之前已經(jīng)被部分代謝轉(zhuǎn)化，另外肝首關(guān)效應也是影響實際測量的循環(huán)吸收量的重要因素。第五十四頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（一）生物等效性研究方法生物等效性研究方法包括體外和體內(nèi)方法，按方法的優(yōu)先考慮程度排列為藥代動力學研究方法、藥效動力學研究方法、臨床試驗方法、體外研究方法。第五十五頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（一）生物等效性研究方法

1.藥代動力學研究方法即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過測量可獲得不同時間點的生物樣本中藥物的含量，獲得藥物濃度—時間曲線圖，并經(jīng)過適當?shù)臄?shù)據(jù)處理，計算出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動力學參數(shù)，如曲線下面積(AUC)，達峰濃度(Cmax)、達峰時間(Tmax)等，來反映藥物從制劑中釋放并吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程，再通過統(tǒng)計比較判斷兩制劑是否在治療上等效。第五十六頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（一）生物等效性研究方法2.藥效動力學研究方法

在無可行的藥代動力學研究方法建立生物等效性研究時(如無靈敏的血藥濃度檢測方法、濃度和效應之間不存在線性相關(guān))，可以考慮用明確的、可分級定量的、客觀的臨床藥效學指標，通過藥效-時間曲線(比較來建立等效性，使用該方法同樣應嚴格遵守臨床試驗相關(guān)管理規(guī)范，并經(jīng)過充分的方法學確證。第五十七頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（一）生物等效性研究方法3.隨機對照臨床試驗方法當無適宜的藥物濃度檢測方法，也缺乏明確的可定量分級的、客觀的臨床藥效學指標時，也可以通過隨機對照的臨床比較試驗，以綜合的療效終點指標來驗證兩制劑的等效性。然而，作為生物等效研究方法，對照的臨床試驗可能因為樣本量有限和檢測指標不靈敏而缺乏效率，而擴大樣本量，又將帶來經(jīng)濟上的耗費，故在可行的情況下，應盡量采用藥代方法。第五十八頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（一）生物等效性研究方法

4.體外研究方法一般不提倡用體外方法來建立生物等效性，因為體外過程不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來進行生物等效性研究。FDA規(guī)定，根據(jù)生物藥劑學分類證明屬于高溶解度、高通透性、快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效，因為該類藥物的溶出、吸收已經(jīng)不是藥物進入體內(nèi)的限速步驟。第五十九頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（一）生物等效性研究方法以藥代動力學參數(shù)為終點指標的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一個完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、實驗設(shè)計、統(tǒng)計分析、結(jié)果評價4個方面的內(nèi)容。第六十頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作在人體開展新藥的BA和BE研究時，研究前試驗方案必須經(jīng)過倫理委員會的批準，并在有資格的臨床藥理試驗基地中進行試驗。試驗前，應獲得所有參加試驗者簽署的書面知情同意書。第六十一頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

1.交叉設(shè)計原則交叉設(shè)計是目前應用最多最廣的方法，因為多數(shù)藥物的吸收和清除在個體之間均存在很大變異，個體間的變異系數(shù)遠遠大于個體內(nèi)變異系數(shù)，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉對照的方法設(shè)計。第六十二頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

1.交叉設(shè)計原則

把受試對象隨機分為幾組，按—定順序處理，一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩順序間應有足夠長的間隔時間，稱為清洗期(wash-outperiod)。第六十三頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

1.交叉設(shè)計原則

對每位受試者都連續(xù)接受兩次或更多次的處理，相當于自身對照，可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素的影響區(qū)分開來，減少了不同試驗周期和個體差異對試驗結(jié)果的影響。第六十四頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

1.交叉設(shè)計原則

根據(jù)試驗制劑數(shù)量不同分別采用2×2交叉、3×3交叉、4×4交叉設(shè)計。如果是兩種制劑比較，雙處理、雙周期、兩序列的交叉設(shè)計是較好的選擇。如試驗包括3個制劑(受試制劑2個和參比制劑1個)時，宜采用3制劑、3周期、二重3×3拉丁方試驗設(shè)計。第六十五頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則設(shè)計類型處理順序的排列組合舉例雙交叉1221若用18例，則每一順序各9例3交叉123132231213312321若用18例，則每一順序各3例4交叉123423143124213413243214一般至少需24例，每一順序各1例；若48例，每一順序為2例234131421243134232412143341214232431342124131432412342314312421341324321第六十六頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

1.交叉設(shè)計原則各周期間也應有足夠的清洗期。設(shè)定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾，避免上個周期內(nèi)的處理影響到隨后一周期的處理。一般不應短于7個消除半衰期。如果清除周期不夠長，一個處理可能延續(xù)到下一個處理周期中去，這一攜帶效應會使對于直接處理效應的估計更加困難甚或不可能。第六十七頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

1.交叉設(shè)計原則有些藥物或其活性代謝物的半衰期很長，難以按此方法設(shè)計實施，在此情況下可能需要按平行組設(shè)計進行。而對于某些高變異性(highvariability)的藥物，可能應采用重復設(shè)計，對同一受試者兩次接受同一制劑時可能存在的個體內(nèi)差異進行測定。第六十八頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

2.受試者入選條件

（1）受試者入選條件受試者的選擇應當盡量使個體間差異減到最小，以便能檢測出制劑間的差異。試驗方案中應明確入選條件和剔除條件，也可考慮選擇患者作為受試者。第六十九頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

2.受試者入選條件年齡：一般18~45周歲，同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。體重：正常受試者的體重一般不應低于50kg。按體質(zhì)指數(shù)=體重/身高的平方計算，一般在標準體重范圍內(nèi)。同一批受試者體重不宜差別過大，因為受試者服用的藥物劑量是相同的。第七十頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

2.受試者入選條件（2）受試者例數(shù)受試者例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求，對于目前的統(tǒng)計方法，18~24例可滿足大多數(shù)藥物對樣本量的要求，但對某些變異性大的藥物可能需要適當增加例數(shù)。第七十一頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

2.受試者入選條件（3）受試者分組

必須采用隨機方法分組，各組間應具有可比性。通常兩組例數(shù)最好相等。第七十二頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

3.受試制劑和參比制劑(testandreferenceproducts)在生物等效性研究中，參比制劑的質(zhì)量直接影響試驗結(jié)果的可靠性。第七十三頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

3.受試制劑和參比制劑(testandreferenceproducts)

現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定一般應選擇國內(nèi)已經(jīng)批準上市的相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥，在無法獲得原創(chuàng)藥時，也可選用上市主導產(chǎn)品作為參比制劑。若為完成特定研究目的，可選用相同藥物的其他藥劑學性質(zhì)相近的上市劑型作為參比制劑，這類參比制劑亦應該是已上市且質(zhì)量合格的產(chǎn)品。參比制劑和受試制劑含量差別不能超過5％。第七十四頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

4.給藥劑量

進行藥物制劑的生物利用度和生物等效性研究時，給藥劑量一般應與臨床單次用藥劑量一致，有時為了達到檢測要求，也可以加倍劑量服藥。但為安全考慮，一般不得超過臨床推薦常用的單次最大劑量。第七十五頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作

4.給藥劑量

受試制劑和參比制劑最好應用相等劑量，需要使用不相等劑量時，應有所用劑量范圍內(nèi)的線性藥代動力學特征依據(jù)作為支持，結(jié)果則可用劑量校正方式計算生物利用度。第七十六頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作5.取樣取樣點的設(shè)計對保證試驗結(jié)果的可靠性及藥代動力學參數(shù)計算的合理性均有十分重要的意義。通常應參考國內(nèi)外的藥代文獻進行預試驗，為合理設(shè)計采樣點提供依據(jù)。應用血藥濃度測定法時，一般應兼顧到吸收相、平衡相和消除相。第七十七頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作5.取樣

對于長半衰期藥物，應盡可能使取樣點持續(xù)到足夠比較整個吸收過程，因為末端消除項對制劑吸收過程的評價影響不大。多次給藥研究中，對于一些已知生物利用度受晝夜節(jié)律影響的藥物，應該連續(xù)24h取樣。第七十八頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作6.藥代動力學參數(shù)計算一般用非房室數(shù)學模型分析方法來估算藥代動力學參數(shù)，因為用房室模型方法估算藥代參數(shù)時，采用不同的方法或軟件得到的估計值可能有較大差異。在生物等效性研究中，其主要測量參數(shù)Cmax和Tmax均以實測值表示。第七十九頁，共97頁。生物利用度和生物等效性試驗方法和原則（二）實驗設(shè)計與操作7.研究過程標準化整個研究過程應當標準化，以使得除制劑因素外，其他各種因素導致的體內(nèi)藥物釋放和吸收差異減少到最小。試驗工作應在Ⅰ期臨床試驗觀察室進行。受試者應得到醫(yī)護人員的監(jiān)護。受試期間發(fā)生的任何不良反應，均應及時處理和記錄，必要時停止試驗。第八十頁，共97頁。生物樣本的測定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析生物樣品一般來自全血、血清、血漿、尿液或其他組織，具有取樣量少、藥物濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)的干擾多(如無機鹽、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、代謝物以及可能同服的其他藥物)以及個體的差異大等特點，因此必須根據(jù)待測物的結(jié)構(gòu)、生物介質(zhì)和預期的濃度范圍，建立適宜的生物樣品定量分析方法，并對方法進行確證。第八十一頁，共97頁。生物樣本的測定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

（一）生物樣本分析方法生物樣本分析方法的選擇宜盡量選擇可行的靈敏度高的方法。目前常用的幾種分析方法有：1.色譜法氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS)等，可用于大多數(shù)藥物的檢測。第八十二頁，共97頁。生物樣本的測定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

（一）生物樣本分析方法2.免疫學方法放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，多用于蛋白質(zhì)和多肽類物質(zhì)的檢測。第八十三頁，共97頁。生物樣本的測定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

（一）生物樣本分析方法3.微生物學方法可用于抗生素藥物的測定。第八十四頁，共97頁。生物樣本的測定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

（二）生物等效性統(tǒng)計分析方法1.數(shù)據(jù)表達

數(shù)據(jù)的提供一般包括所有受試者各個時間點試驗藥品和參比藥品的藥物濃度測定數(shù)據(jù)、每一時間點的平均濃度(mean)及其標準差(s)和相對標準差(RSD)，提供每個受試者的藥—時曲線(C-t曲線)圖和平均C-t曲線圖以及C-t曲線各個時間點的標準差。第八十五頁，共97頁。生物樣本的測定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

（二）生物等效性統(tǒng)計分析方法2.藥代動力學參數(shù)計算單次給藥的BA和BE研究，提供所有受試者服用試驗藥品和參比藥品的AUC0→t、AUC0→∞、Cmax、tmax、t1/2、F等參數(shù)及其平均值和標準差。Cmax和tmax均以實測值表示；AUC0→t以梯形法計算；AUC0→∞。按公式計算：AUC0→∞=AUC0→t+Ct/λz第八十六頁，共97頁。生物樣本的測定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

（二）生物等效性統(tǒng)計分析方法3.統(tǒng)計分析（1）對數(shù)轉(zhuǎn)換評價BE的藥代動力學參數(shù)AUC和Cmax在進行等效性檢驗前，必須做以10為底的對數(shù)轉(zhuǎn)換或自然對數(shù)轉(zhuǎn)換。方差分析的前提條件是實驗數(shù)據(jù)服從或近似服從正態(tài)分布。當數(shù)據(jù)有偏倚時經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換可校正其對稱性。第八十七頁，共97頁。生物樣本的測定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

（二）生物等效性統(tǒng)計分析方法3.統(tǒng)計分析（