卵巢惡性腫瘤約90的卵巢惡性腫瘤為上皮性卵巢癌epithelialovarian

甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）治療二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌前瞻性、開放性、單臂臨床研究一、研究背景卵巢癌的發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中位居第三，但死亡率卻居首位。20136.1/103.7/10每年新確診卵巢癌患者約為2250001402001991～2000104.71%。由此可見,卵巢癌對女性健康的危害日趨嚴(yán)重。由于卵巢癌發(fā)病隱匿和缺乏完善的早期診斷方法，約70％患者確診時(shí)已為晚期(FIGO分期，Ⅲ期和Ⅳ期)，而標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)率約70%。其死亡率居?jì)D科惡性腫瘤的首位高于宮頸癌子宮內(nèi)膜癌死亡率之和在細(xì)胞減滅術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行以紫杉醇順鉑或卡鉑的聯(lián)合化療已成為卵巢癌的常規(guī)治療方案研究表明75%-80%卵巢上皮癌患者最初對化療有反應(yīng)，其余則表現(xiàn)為原發(fā)耐藥，最終所有化療患者至少80％出現(xiàn)耐藥。因此原發(fā)耐藥和在治療中產(chǎn)生的 多藥耐藥(multipledrugresistance，MDR)問題已成為臨床治療的主要障礙，是導(dǎo)致晚卵巢癌患者5年生存率僅為20％一30％最根本原因因此在尋找解決耐藥問題的同時(shí)，探索新的有效的治療對策對提高卵巢癌患者生存率具有十分重要的意義。對于鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者的治療仍主要采用化療手段，二線化療方案15%-30%2-4隨著靶向藥物在乳腺癌、肺癌等的治療中取得較滿意的療效，針對卵巢癌的靶向治療越來越受到人們的重視，但卵巢癌的靶向治療尚在起步之中。目前在卵巢癌治療中使用的靶向藥物主要為貝伐珠單抗（bevacizumab），其與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用對于復(fù)發(fā)性或耐藥性卵巢癌有一定的療效。然而貝伐珠單抗價(jià)格昂貴、患者在經(jīng)濟(jì)上難以承受，使之無法在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。VEGFRVatalanib(PTK787)的新的衍生物，化學(xué)名稱4-(吡啶）C25H27N5O3S493.58（甲磺酸鹽）。阿帕替尼在很低的濃度既能有效抑制VEGFR,較高濃度還能抑制血小板源性生長因子受體（PDGFR）、c-Kitc-SrcVEGFRPTK78710VEGFR化療失敗卵巢癌患者維持治療、延長生存期具有較大潛力的藥物。用。二、研究目的評價(jià)甲磺酸阿帕替尼片治療二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌患者的有效性，包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和生活質(zhì)量評分(QOL).三、研究設(shè)計(jì)和方案酸阿帕替尼片治療二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌患者的有效性和安全性。樣本量：20研究對象西醫(yī)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照曹澤毅主編的《中華婦產(chǎn)科學(xué)》和樂杰主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》制定。分期標(biāo)準(zhǔn)參考美國癌癥聯(lián)合委員會卵巢癌TNMFIGO期系統(tǒng)（20107版）。納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理確診為上皮性卵巢癌。②年齡18-75歲。③標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)或難治性且二線化療失敗卵巢癌患者。標(biāo)準(zhǔn)治療的定義：滿意的腫瘤減滅術(shù)，并完成以紫杉醇、卡鉑為化療4-8B.（初治C.D.進(jìn)展期1個(gè)周期或者更多時(shí)間的一種或多種化療藥物。④身體狀況（PS）ECOG評分0～2。⑤主要臟器功能正常，符合下列要求：血常規(guī)檢查，需符合（14a.HB≥90g/L;b.ANC≥1.5×109/L;c.PLT≥80×109/L生化檢查需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：a.BIL<1.5b.ALTAST<2.5×ULN;ALTAST<5×ULN；c.血清Cr≤1×ULN,如內(nèi)生肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault)⑥預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月⑦同意參加本次研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)①患有高血壓病，經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍者（收縮壓>140mmHg/>90mmHg患有≥II（QTc女性>470ms)及心功能不全。（。③阿帕替尼禁忌癥患者。④有精神病史無法合作的患者。⑤已知對研究用藥過敏的患者。⑥正在進(jìn)行其他藥物試驗(yàn)的患者。脫落病例標(biāo)準(zhǔn)①研究者決定退出：包括出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者。試驗(yàn)過程中，患者發(fā)生其他并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接特別是合用對試驗(yàn)藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者。②受試者自行退出：包括無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出試驗(yàn)要求而中止試驗(yàn)者。受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測而失訪者。③脫落病例的處理：對于中途退出試驗(yàn)病例或失訪脫落病例，研究者應(yīng)積極采取措施，盡可能完成最后一次檢測，以備對其療效和安全性進(jìn)行分析。所有脫落病例，均應(yīng)在病例報(bào)告表中，填寫試驗(yàn)結(jié)論表及病例脫落的原因。剔除病例標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)者。②雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾用藥者，或無任何復(fù)診記錄者。4.治療方法128的患者（CR、PRSD）PDPD413EOC觀察指標(biāo)主要療效指標(biāo)RECIST1.1版評價(jià)的客觀緩解率（0RR)和疾病控制率（DCR)治療前及治療后每個(gè)療程復(fù)查以下指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物：CA、CEA、CA199；2)肝、膽、脾、胰、腹膜后超聲檢查；31）CTMRI增強(qiáng)檢查；CT增強(qiáng)檢查。次要療效指標(biāo)1）生活質(zhì)量評價(jià)：采用歐洲癌癥研究和治療協(xié)作組生活質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）中文版及卵巢癌特異問卷QLQ-OV28中文版進(jìn)行評價(jià)，患者在研究人員的指導(dǎo)下獨(dú)立完成量表的填寫。條目得分計(jì)算：在評分時(shí)正向條目直接計(jì)0-4分，逆向條目（即回答的選項(xiàng)數(shù)碼越大，生命質(zhì)量越差）則反向計(jì)分，領(lǐng)域及總量表得分的計(jì)算：將各個(gè)領(lǐng)域所包括的條目得分相加即可得到該領(lǐng)域的得分，各領(lǐng)域的得分相加得到總量表的得分。ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)。卵巢癌相關(guān)癥狀評價(jià)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》卵巢癌常見或急躁易怒，采用分級量化指標(biāo)進(jìn)行評定。癥狀分癥狀分級無（0分）輕（1分）中（2分）重（3分）腹痛無腹脹無偶有發(fā)作，隱隱作自行緩解偶有情緒抑郁或急躁發(fā)作較頻，疼痛重，影響工作食后腹脹少于1小時(shí)反復(fù)發(fā)作，疼痛劇烈，難以忍受腹脹不休食欲不振急躁易怒無無食量減少1/3易發(fā)情緒低落抑郁或煩躁發(fā)怒食量減少1/2經(jīng)常情緒低落抑郁或煩躁易怒難以自我控制惡心嘔吐無偶有惡心嘔吐常有惡心，每日嘔吐次1~23次以上腹瀉無成形，2~3次/日爛便，便溏，4~5次/日或稀便1~2次/日大便秘結(jié)，兩日一行稀便，3次/日以上便秘?zé)o大便艱難，數(shù)日一行神疲乏力無稍感倦怠乏力容易疲勞，四肢乏力四肢乏力，瞌睡懶言安全性指標(biāo)反應(yīng)的評價(jià)依據(jù)美國國家癌癥研究所(NationalCancerInstitute,NCI)通用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（CTC3.0版）。治療期階段治療期階段基線訪視1123時(shí)間（周）-1周～0周4周±5天...24周±5天內(nèi)容知情同意書√納入/排除標(biāo)準(zhǔn)√人口學(xué)資料√既往病史體格檢查√√√√√√影像學(xué)檢查√√√(CT、B超、MRI)√√√√（血尿便常規(guī)、肝腎功、心電圖等）CA125√√√√復(fù)發(fā)情況評價(jià)√√√√生活質(zhì)量評價(jià)√√√√相關(guān)癥狀評價(jià)√√√√中醫(yī)證候評價(jià)√√√√安全性評價(jià)√√√√合并用藥√毒副反應(yīng)評價(jià)√不良事件√研究完成情況√監(jiān)察員審核√估和記錄，并進(jìn)行體格檢查和各項(xiàng)化驗(yàn)檢查；治療前及治療3像學(xué)相關(guān)檢查。三、數(shù)據(jù)管理ICH、GCP據(jù)的可溯源性。數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理工作。EpiData3.0據(jù)錄入人員錄入數(shù)據(jù)庫。進(jìn)行一致性檢驗(yàn)后鎖定數(shù)據(jù)庫。四、統(tǒng)計(jì)分析SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，p0.05認(rèn)為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料根據(jù)資料分布情況采用方差分析或量資料根據(jù)資料分布情況采用方差分析或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Mann-WhitneyUKaplan-Meier1年2RFSRFSLog-rank分析。療效評價(jià)同時(shí)選用全分析集分析。療效評價(jià)同時(shí)選用全分析集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，安全性評價(jià)選用安全性分析集（用安全性分析集（SAS）的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。五、質(zhì)量控制方法研究者的培訓(xùn)：研究正式啟動(dòng)前課題組要召開專門的臨床培訓(xùn)會，對課CRF研究結(jié)論的可靠性。提高受試者依從性的措施研究者應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行知情同意，使受試者充分理解試驗(yàn)要求，配合試驗(yàn)。=實(shí)際用藥量/應(yīng)該用藥量×100%120%80%120%者，依從性差。臨床試驗(yàn)的監(jiān)查CRF上的內(nèi)容一致。完整保留輔助檢查記錄（并附在病例記錄表中）原始醫(yī)療記錄，確保臨床研究中各項(xiàng)結(jié)論源于原始數(shù)據(jù)。六、執(zhí)行年限和計(jì)劃進(jìn)度年度年度2016年年度研發(fā)內(nèi)容、3-6月：目標(biāo)及考核指標(biāo)①申批。②③④完善研究者手冊、CRF表制作、倫理1、研究者手冊、病例報(bào)告表。2、病例入組登記表。召開課題啟動(dòng)和培訓(xùn)會。研究方案網(wǎng)上注冊。新入組病例4例，入組病例隨訪。3、會議紀(jì)要1份。4、累計(jì)4份病例觀察表2016年7-12月：新入組病例8例，入