第章β內(nèi)酰胺類抗生素

學(xué)習(xí)內(nèi)容目前一頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)基本要求掌握：β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制；青霉素的抗菌譜、體內(nèi)過程、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和防治；廣譜青霉素類抗菌譜及臨床用途；第三、四代頭孢菌素的特點(diǎn)。熟悉：β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類及代表藥物；頭孢菌素類各代特點(diǎn)。了解：β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制。其他β-內(nèi)酰胺類的代表藥物及應(yīng)用。目前二頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)第一節(jié)分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制一、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制藥β-內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑目前三頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)青霉素類窄譜青霉素類:青霉素G耐酸青霉素類：青霉素V耐酶青霉素類:

甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林廣譜青霉素類:氨芐西林、阿莫西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類:

羧芐西林、哌拉西林抗G-菌青霉素類:

美西林、匹美西林目前四頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：不耐酸不耐酶耐酸青霉素類：耐酸不耐酶耐酶青霉素類：耐酸耐酶廣譜青霉素類：耐酸不耐酶抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶主要作用于G-桿菌的青霉素類：耐酶目前五頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)頭孢菌素類按抗菌譜、腎毒性、耐藥性分為：第一代:頭孢拉定、頭孢氨芐第二代:頭孢呋辛、頭孢克洛第三代:頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟第四代:頭孢匹羅目前六頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)其他β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類棒酸和舒巴坦類優(yōu)立新、奧格門汀、替門汀、泰能目前七頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)二、抗菌作用機(jī)制作用于青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-bindingproteins,PBPs)，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解。哺乳動物：沒有細(xì)胞壁，β-內(nèi)酰胺類抗生素對人和動物的毒性很小。對繁殖期細(xì)菌的作用較靜止期強(qiáng)。目前八頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)三、耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶“牽制機(jī)制”或“陷阱機(jī)制”改變PBPs改變菌膜通透性

增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶目前九頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)產(chǎn)生水解酶β-內(nèi)酰胺酶青霉素酶、頭孢菌素酶、超廣譜酶等可水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，使藥物喪失抗菌活性。目前十頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)“牽制機(jī)制”或“陷阱機(jī)制”β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞漿外間隙中，不能到達(dá)作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。目前十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)改變PBPs可發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs，使與β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)合減少，失去抗菌作用。如耐甲氧西林金葡菌具有多重耐藥就與產(chǎn)生新的PBPs有關(guān)。目前十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)改變細(xì)菌膜通透性敏感G-菌產(chǎn)生的耐藥改變跨膜通道孔蛋白(porin)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)入菌內(nèi)大量減少而耐藥。目前十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶目前十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)第二節(jié)青霉素類(penicillins)抗生素青霉素的發(fā)現(xiàn)目前十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)青霉素的結(jié)構(gòu)AB基本結(jié)構(gòu)：

母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和側(cè)鏈(CO-R)母核：由噻唑環(huán)(A)和β-內(nèi)酰胺環(huán)(B)駢合而成，為抗菌活性重要部分。側(cè)鏈：與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關(guān)。目前十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)一、窄譜青霉素類青霉素G---第一個(gè)用于臨床的抗生素來源：青霉菌培養(yǎng)液中提取的5種青霉素(X,F,G,K,H)之一。結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基(芐青霉素)。性質(zhì)：干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定。

室溫放置24h失效并產(chǎn)生具有抗原性致敏物，

必須現(xiàn)用現(xiàn)配。易被酸、堿、醇、重金屬離

子、氧化劑破壞，避免合用。單位：劑量用國際單位U表示。

青霉素G鈉1670U=1mg,青霉素G鉀1598U=1mg目前十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【體內(nèi)過程】1.po：易被胃酸及消化酶破壞，吸收少而不規(guī)則，故不宜口服。2.im：肌內(nèi)注射吸收快而完全，t1/2約0.5-1h。

3.因脂溶性低難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；吸收后能廣泛分布于全身各部位。4.幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄。5.長效制劑：緩慢吸收，作用持久。普魯卡因青霉素---80萬U，維持24h；芐星青霉素---120萬U，維持15天目前十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【抗菌譜】青霉素G抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。大多數(shù)球菌（G+：溶血鏈~、草綠色鏈~、肺炎~、葡萄~；G－：腦膜炎~、淋球菌）G+桿菌（白喉~、炭疽~、破傷風(fēng)~、產(chǎn)氣莢膜~、乳酸~）螺旋體：梅毒，鉤端放線菌對大多數(shù)G－桿菌作用較弱，對腸球菌不敏感，對支原體、衣原體、立克次體、病毒等無作用易耐藥：金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌等6球5桿放線加螺旋目前十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【臨床應(yīng)用】1.溶血性鏈球菌引起：蜂窩織炎、咽炎、丹毒、紅熱、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等2.肺炎球菌引起：大葉性肺炎、膿胸等3.腦膜炎球菌引起：流腦4.草綠色鏈球菌引起：心內(nèi)膜炎5.放線菌病、梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎以上均列為首選藥。

6.白喉、破傷風(fēng)。青霉素必須與抗毒素合用。7.也可治療淋球菌引起的淋?。ù芜x）。目前二十頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【不良反應(yīng)】變態(tài)反應(yīng)青霉素類最常見的不良反應(yīng)，在各種藥物中居首位。常見：皮疹、藥熱、蕁麻疹等過敏反應(yīng)最嚴(yán)重：過敏性休克目前二十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)過敏性休克發(fā)生原因機(jī)制：青霉素降解產(chǎn)物等致敏原所致目前二十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)過敏性休克的臨床表現(xiàn)目前二十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)主要防治措施一問：用藥史，過敏史。二試：初次及三天未用過青霉素者須做皮試。三觀察：皮試陰性者注射后仍需觀察。目前二十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【其他不良反應(yīng)】赫氏反應(yīng)：青霉素在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，有時(shí)癥狀加重。癥狀：全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，脅疼，心率加快，甚至危及生命。原因：可能因螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物，或是螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)。注射部位疼痛：鉀鹽刺激性大，可引起疼痛，鈉鹽可減輕癥狀。大劑量靜脈注射可引起高血鉀或高血鈉。目前二十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【藥物相互作用】目前二十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)青霉素G總體評價(jià)目前二十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)半合成青霉素一、耐酸青霉素---青霉素V又叫苯氧甲青霉素，為廣泛使用的口服青霉素類藥，抗菌譜和抗菌活性同青霉素G。特點(diǎn)：耐酸不耐酶，口服吸收好，僅用于輕度感染。目前二十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)二、耐酶青霉素主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染甲氧西林：耐酶，不耐酸苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸耐甲氧西林金葡菌對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥目前二十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)三、廣譜青霉素代表藥：氨芐西林，阿莫西林，匹氨西林耐酸可口服，不耐酶，故對耐藥的金葡菌無效。療效與青霉素相似，對G－桿菌作用強(qiáng)，抗菌譜比青霉素G廣。適應(yīng)證：主要用于G－桿菌感染（銅綠假單胞菌除外）所致的呼吸道、尿路、膽道感染以及傷寒治療。目前三十頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素特點(diǎn)：對銅綠假單胞菌有特效。羧芐西林：不耐酸，僅注射給藥，常用于燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染。常與慶大霉素合用。哌拉西林：抗銅綠假單胞菌作用比羧芐西林強(qiáng)(8-16倍)，主要用于治療銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和敗血癥。目前三十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)五、抗G-桿菌的青霉素類代表藥：美西林、替莫西林、匹美西林特點(diǎn)：對G－桿菌作用強(qiáng)對G＋作用弱

對銅綠假單胞菌無效目前三十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)第三節(jié)頭孢菌素類(cephalosporins)抗生素【基本結(jié)構(gòu)】母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）+側(cè)鏈目前三十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【特點(diǎn)(與青霉素相比)】抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，過敏反應(yīng)發(fā)生率低。對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定（不易產(chǎn)生耐藥）。應(yīng)用：對青霉素耐藥的金葡菌感染及其它敏感菌引起的感染，成為目前廣泛應(yīng)用的一類抗生素。目前三十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)頭孢菌素類抗生素各代代表藥物第一代

po:頭孢氨芐，頭孢羥氨芐，頭孢拉定im:頭孢噻吩，頭孢唑啉，頭孢乙腈，頭孢匹林，頭孢硫脒，頭孢西酮，頭孢拉定第二代po:頭孢呋辛酯，頭孢克洛im:頭孢呋辛，頭孢孟多，頭孢替安，頭孢尼西第三代po:頭孢克肟，頭孢特侖酯，頭孢他美酯，頭孢布烯，頭孢地尼，頭孢泊肟酯im:頭孢噻肟，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢地秦，頭孢他啶，頭孢哌酮，頭孢匹胺，頭孢甲肟第四代im:頭孢匹羅，頭孢吡肟目前三十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【體內(nèi)過程】目前三十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)【四代頭孢作用特點(diǎn)及應(yīng)用】臨床應(yīng)用：主要用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。臨床應(yīng)用：可用于治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染等。臨床應(yīng)用：主要用于耐青霉素金葡菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染。目前三十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)各代頭孢作用總結(jié)目前三十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)頭孢菌素類藥物毒性較低，不良反應(yīng)較少。

過敏反應(yīng)多為皮疹、蕁麻疹，過敏性休克罕見。

胃腸道反應(yīng)

腎毒性

低凝血酶原血癥---頭孢孟多、頭孢哌酮；雙硫侖（醉酒樣）反應(yīng)（與乙醇合用時(shí)）【不良反應(yīng)】目前三十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)頭孢菌素總體評價(jià)目前四十頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類【代表藥】亞胺培南【特點(diǎn)】高效、廣譜、耐酶。但在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶水解失效?！緞┬汀砍Ｅc西司他丁制成復(fù)方制劑——泰能。西司他丁為腎脫氫肽酶抑制劑?！緫?yīng)用】需氧和厭氧菌引起的嚴(yán)重感染。

對厭氧菌是β-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者?！静涣挤磻?yīng)】劑量過大可致驚厥和腎損害。保留β-內(nèi)酰胺環(huán)，但無青霉素和頭孢菌素類基本結(jié)構(gòu)。目前四十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十二點(diǎn)頭霉素類【代表藥】頭孢西丁【特點(diǎn)】①抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，與第二代頭孢菌素相似；②對厭氧菌高效；③對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，故對耐青霉素金葡菌及對頭孢菌素的耐藥菌有較強(qiáng)活性.【應(yīng)用】需氧和厭氧菌引起的盆腔、腹及婦科的混合感染。目前