細胞增殖分化凋亡異常與疾病詳解演示文稿

細胞增殖分化凋亡異常與疾病詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點（優(yōu)選）細胞增殖分化凋亡異常與疾病目前二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點3目前三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點4受精卵成人200多種細胞約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”“細胞凋亡”目前四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點裸鼠的結(jié)腸癌病理模型復(fù)制胃癌手術(shù)后腫瘤細胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）瘤細胞為什么會發(fā)生？目前五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點AbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases目前六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點7細胞增殖的概述細胞增殖異常與疾病細胞周期及其調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞周期與疾病的防治目前七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點8細胞增殖(cellproliferation)細胞分化（celldifferentiation)

細胞通過生長和分裂使細胞數(shù)目增加,使子細胞獲得和母細胞相同遺傳特性的過程。

細胞通過分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細胞的過程。兩者關(guān)系:相互關(guān)聯(lián)但有所不同基因型相同基因型相同細胞表型不同目前八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點9生命延續(xù)的保證生長發(fā)育的基礎(chǔ)維持細胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細胞增殖分化生物學(xué)意義

參與創(chuàng)傷修復(fù)目前九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點10細胞周期(cellcycle)指細胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。細胞增殖是通過細胞周期來實現(xiàn)G1期:DNA合成前期S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有絲分裂期目前十頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點11圖1細胞周期過程特點:

單向性階段性檢查點微環(huán)境影響機體活細胞分類:周期性細胞(連續(xù)分裂細胞)G0期細胞(休眠細胞)終端分化細胞(不分裂細胞)目前十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點二、細胞周期的調(diào)控（Regulationofthecellcycle）細胞增殖異常1.細胞周期自身控制（Regulationofintracellularsignals

）細胞周期調(diào)控機制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）Keyspot：Cyclin、CDKs、CDI、Checkpointofcellcycle。RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals目前十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點13細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控CDKcyclinCDI檢查機制驅(qū)動機制周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關(guān)卡”細胞周期檢查點目前十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點■Cyclin與CDKs●Cyclin（周期蛋白）【Classification】

CyclinA、CyclinB1-2、CyclinD1-3、CyclinE、CyclinF、CyclinG1-2、CyclinH、CyclinI、CyclinK、CyclinIT1-2。細胞增殖異常cyclinCDKCyclin/CDK催化亞基

調(diào)節(jié)亞基

三大類：G1期、S期、M期Cyclin目前十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點Cyclin-CDK復(fù)合物及其相關(guān)蛋白

Cyclins相關(guān)CDKs細胞周期作用相關(guān)蛋白低物降解

ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbubiquitinCCDK8G1--PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbPESTECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbPESTF-S---G-G1---HCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6-Cyclin周期變化圖細胞增殖異常目前十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點【CDK1活化啟動cellcycle】CDK1活化Cyclin與CDK1結(jié)合、磷酸化CAK對CDK1活化部位的磷酸化Cellcycle●CDKs家族CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。CDK1~9。細胞增殖異常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）

目前十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點細胞增殖異常

【CDKs活化部位與抑制部位】CAK對CDK1活化部位磷酸化活化，同時伴有抑制部位去磷酸化?！罨课唬–DK1Thr161）磷酸化▲抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依賴P80cdc25酶作用▲CDK1與cyclinB1結(jié)合(Maturationpromotingfactor,MPF)啟動M期▲CDK1與cyclinA結(jié)合啟動G2期磷酸酶P80cdc25

【CDK活化與調(diào)控細胞周期】▲CDK2與cyclinE結(jié)合，CDK4、CDK6與cyclinD1、D2、D3結(jié)合

pRb磷酸化游離E2F釋放↑啟動G1期

DNA合成啟動S期目前十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物CDK1/CycB目前十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點19CDK活性的影響因素①cyclin(正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點）②某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)④CDI(負(fù)調(diào)節(jié))⑤泛素降解滅活CDK③CAK+目前十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點【抑制途徑】▲CDIs通過直接結(jié)合CDK-cyclin復(fù)合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。▲

P16INK4a通過結(jié)合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結(jié)合?！鯟DI：復(fù)合物CDI可特異性抑制CDK的活性?！鳬nk4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4dCDK4、CDK6▲Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1

CDK2細胞增殖異常目前二十頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點【Checkmechanism】

▲P53

：當(dāng)DNA損傷后，使P53磷酸化，磷酸化P53上調(diào)p21Cipl基因的轉(zhuǎn)錄，P21Cipl能與多種CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過渡，為DNA修復(fù)提供足夠時間。

■細胞周期檢查點（Checkpointofcellcycle）

細胞內(nèi)存在監(jiān)控機制—檢測點（Checkpoint）。

DNA損傷檢查點G1/S

CheckpointDNA復(fù)制檢查點S/G2

紡錘體組裝檢查點G2/M

細胞增殖異常目前二十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點

■抑制信號（TGF-β）

可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達和促進P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細胞阻滯在G1期。

pRbE2F

2.細胞外信號的調(diào)控（Regulationofextracellularsignals）

G1期存在一個“限定點”（restrictionpoint），它決定細胞是否進入周期。這“限定點”主要受細胞外信號的調(diào)控。

■刺激信號（生長因子）細胞增殖異常（EGF、IGF、IL）目前二十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點23絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-β途徑對細胞增殖的負(fù)調(diào)控作用抑制增殖抑制CDK4的表達誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生目前二十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點24-Checkpoint+驅(qū)動機制檢查機制CDICyclin-CDK抑制信號-+增殖信號+

--

自身調(diào)控

胞外信號

調(diào)控細胞周期調(diào)控目前二十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點25細胞周期調(diào)控異常細胞增殖過度細胞增殖缺陷疾病驅(qū)動機制異常檢查機制障礙惡性腫瘤、家族性紅細胞增多癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等細胞周期調(diào)控異常與疾病目前二十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點?細胞周期異常與疾?。ˋbnormalcellcycle&diseases）細胞過度增殖或不足的本質(zhì)是細胞周期調(diào)控異常?！綝eregulationofcellcycle】■細胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達異常）■監(jiān)控（檢查）機制受損（Theimpairmentofcheckpointsystem）細胞增殖異常目前二十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點惡性腫瘤細胞增殖異常機制目前二十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點1．細胞周期驅(qū)動機制失控

■Cyclins的過表達（Overexpressionofcyclins）腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過量表達有關(guān)。

【CyclinD1（Bcl-1）過表達原因】（原癌基因）

▲基因擴增（CyclinD1過表達的主要機制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴增過度。細胞增殖異常▲染色體倒位（Chromosomeinversion）CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺啟動子控制下CyclinD1蛋白合成↑

▲染色體易位（Chromosometranslocation)甲狀旁腺腺癌Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位

CyclinD1受Ig重鏈基因增強子影響

CyclinD1表達↑（p15:q13）目前二十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點■CDK表達異常主要見于CDK4、CDK6過表達。CDK4↑+cyclinD結(jié)合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表達↑

pRbpRb磷酸化↑細胞增殖過度

E2F↑G1/S過渡加速【CyclinD過表達致腫瘤機制】CyclinD過表達+生長因子

CDKs瀑布效應(yīng)↑細胞增殖過度易發(fā)生細胞癌變細胞增殖異常▲基因突變CyclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑可能目前二十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點細胞增殖異?！鯟DI表達不足和突變

腫瘤細胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達不足或突變。

▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化。

【Mechanism】p16InK4基因表達↓CDK4與cyclinD結(jié)合↓細胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài)

易發(fā)生細胞癌變

可能目前三十頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點細胞增殖異常正常

【Mechanism】

p53基因突變P21cip1轉(zhuǎn)錄↓DNA受損細胞增殖↑▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細胞周期速度↓增殖細胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復(fù)制2.細胞周期監(jiān)控機制受損(Impairmentofcheckpointsystem)

主要原因：G1/S、G2/M檢查點異常失察結(jié)果：探測DNA損傷功能降低

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等）

目前三十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點表人類腫瘤p53基因突變熱點和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點腫瘤型突變頻率（%）突變熱點肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結(jié)腸癌50175，245，248，273肝細胞癌45249食道癌45不確定膠質(zhì)癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內(nèi)膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定細胞增殖異常目前三十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點

■G2/M交界處失察

G2/M交界處

DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點阻止細胞進入M期誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄完成斷裂的DNA修復(fù)

▲失去G2/M檢查點的阻滯作用染色體發(fā)生重排、丟失細胞增殖異常目前三十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點34細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制目前三十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細胞吞噬分解凋亡細胞悉尼·布雷諾爾羅伯特·霍維茨約翰·蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎獲得者?細胞凋亡大致過程(Theprocessofapoptosis)+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號凋亡誘導(dǎo)因素受體凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡基因激活

凋亡的執(zhí)行

凋亡細胞清除

一、細胞凋亡的概述細胞凋亡的概念細胞凋亡異常?目前三十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點36核固縮或碎裂凋亡小體形成

(apoptotsisbody)細胞皺縮出芽染色質(zhì)邊集炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis細胞腫脹細胞結(jié)構(gòu)全面破壞細胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別目前三十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點凋亡細胞(掃描電鏡)凋亡細胞(透射電鏡)APLApoptosis形態(tài)學(xué)改變（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）細胞凋亡異常目前三十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點38細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化

DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活目前三十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點核小體30nm染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)DNA片段長度約為200bp酶切點目前三十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化

DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。電泳呈特征性的“梯”狀條帶(ladderpattern)目前四十頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點“梯”狀條帶(ladderpattern)壞死條帶目前四十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點細胞凋亡的生化改變:內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白直接作用于細胞結(jié)構(gòu)使之解體瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶

(cysteine-containingaspartate-specificprotease)目前四十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點表1細胞凋亡與細胞壞死的比校

凋亡壞死性質(zhì)生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激強烈刺激凋亡小體

有無基因調(diào)控有無形態(tài)變化細胞皺縮，胞膜及細胞器相對完整，核固縮細胞腫脹,細胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動過程,有新蛋白合成被動過程,無新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶

無有

炎癥反應(yīng)生化特點目前四十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點44細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制目前四十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點45

細胞凋亡的過程與調(diào)控

凋亡信號

凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡相關(guān)基因激活

細胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細胞的清除目前四十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點46凋亡信號生理性凋亡信號激素或生長因子的直接作用病理性凋亡信號激素或生長因子的間接作用目前四十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點47誘導(dǎo)性因素理化因素射線、化療藥微生物學(xué)因素細菌、病毒免疫性因素抑制性因素病理性凋亡信號化學(xué)促癌物質(zhì)病毒EB病毒目前四十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點48細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路目前四十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點49死亡受體--是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細胞凋亡信號的膜受體配體：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路目前四十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點50死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路目前五十頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點51死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路目前五十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點52Fas細胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點胞外抗Fas抗體、免疫細胞表面的FasL及可溶性FasL等神經(jīng)鞘磷脂酶活性神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶caspases級聯(lián)反應(yīng)Ca2+信號系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶細胞凋亡目前五十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點53線粒體介導(dǎo)的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動目前五十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點54線粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放

線粒體膜通透性增大

凋亡啟動因子釋放

細胞凋亡線粒體跨膜電位(ψm)凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等？線粒體介導(dǎo)的凋亡通路目前五十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點55線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等目前五十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點56線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等目前五十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點57線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等目前五十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點58Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小結(jié)目前五十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點59

凋亡相關(guān)基因的激活--凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶Caspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑目前五十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點60凋亡誘導(dǎo)因素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動凋亡程序凋亡雙向調(diào)控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進凋亡基因wtp53Bax+

凋亡的調(diào)控基因目前六十頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點61促凋亡基因wtP53細胞凋亡修復(fù)失敗細胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達修復(fù)成功細胞周期“分子警察”?目前六十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點62P53介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細胞凋亡CtyCATPApaf-1線粒體BidFasDRSCaspase-8,10銜接子目前六十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點抑制凋亡基因Bcl-2

抗凋亡機制:抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(B

celllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)目前六十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點64C-myc(癌基因)

對細胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C-myc增殖

有GF凋亡無GF雙向調(diào)控基因目前六十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點65凋亡細胞的清除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別（凋亡細胞有死亡標(biāo)記）凝集素：識別細胞表面糖類Victronectin受體：由血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸目前六十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點66

凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除小結(jié)：生理性凋亡信號病理性凋亡信號死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬細胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用目前六十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點67細胞凋亡與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制目前六十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點68細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活目前六十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點69超氧陰離子（O2-·）羥自由基（OH.）過氧化氫（H2O2）等氧化損傷氧化應(yīng)激(oxidativestress)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷目前六十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點70氧化應(yīng)激致細胞凋亡的機制:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進凋亡基因的表達激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶損傷DNA，激活P53基因脂質(zhì)過氧化作用損傷細胞膜目前七十頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點71鈣穩(wěn)態(tài)失衡胞內(nèi)Ca2+濃度升高TNF-α,抗CD3抗體等激活核酸內(nèi)切酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表達細胞凋亡目前七十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點72Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路線粒體損傷目前七十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點73凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除凋亡誘導(dǎo)因素(+)細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活目前七十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點74細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡不足細胞凋亡過度細胞凋亡不足與過度并存“該死的細胞沒死”“不該死的細胞死了”目前七十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點75細胞凋亡不足腫瘤“該死的細胞沒死”凋亡抑制Bcl-2基因表達增加P53基因突變或缺失細胞癌變增殖失控腫瘤形成目前七十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點病毒感染性疾病細胞凋亡不足“該死的細胞沒死”腫瘤凋亡促進基因的P53失活凋亡抑制基因bcl-2的過表達滅活I(lǐng)CE痘病毒產(chǎn)生ICE的抑制物目前七十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點77細胞凋亡過度心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷“不該死的細胞死了”心肌細胞凋亡的可能機制：氧化應(yīng)激缺血缺氧→死亡受體Fas表達顯著上調(diào)缺氧→P53基因激活目前七十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點78細胞凋亡過度心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷心力衰竭病毒感染HIV感染SARS冠狀病毒感染

神經(jīng)元退行性疾病阿爾茨海默氏病帕金森氏病等“不該死的細胞死了”目前七十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點79細胞凋亡不足與過度并存動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)致病因素血管內(nèi)皮細胞凋亡過度平滑肌細胞凋亡相對不足粥樣硬化灶形成目前七十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點80細胞凋亡在疾病防治中的意義防治思路凋亡不足凋亡過度凋亡誘導(dǎo)因素凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行誘導(dǎo)細胞凋亡抑制細胞凋亡(+)氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷(-)(-)目前八十頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點81細胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素用外源性TNF誘導(dǎo)白血病細胞凋亡治療白血病用神經(jīng)生長因子治療阿爾茨海默氏病目前八十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點82細胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)用阿霉素刺激腫瘤細胞表達Fas，促使腫瘤細胞凋亡用環(huán)胞霉素A阻抑線粒體跨膜電位下降和防止PTP開放防止細胞凋亡目前八十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點83細胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因向腫瘤細胞導(dǎo)入野生型p53基因，促使腫瘤細胞凋亡目前八十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點84細胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因控制凋亡相關(guān)的酶用鋅抑制核酸內(nèi)切酶和caspases

的活性治療AD和AIDS用鈣阻滯劑抑制核酸內(nèi)切酶和

caspases防治缺血再灌注損傷目前八十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點■內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內(nèi)切酶活性Zn2+抑制核酸內(nèi)切酶活性■DNA片段化（DNAladdingpattern）

激活核酸內(nèi)切酶核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解寡核小體片段（180～200bp的倍數(shù)）■鈣超載（Calciumoverload）Ca2+載體A23187B淋巴細胞內(nèi)[Ca2+]↑誘導(dǎo)B細胞凋亡（Ca2+在細胞凋亡中充當(dāng)?shù)蛲鲂盘杺鬟f的角色）2.生化改變（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）細胞凋亡異?！黾毎ち字＝z氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）目前八十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點

?凋亡信號（Themainlyinducedfactorsofapoptosis）

Table：Influenceoffactorsofapoptosis

誘導(dǎo)性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強酸、細胞因子IL-2、NGF等強堿、應(yīng)激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質(zhì)激素、TNF其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸

細胞凋亡異常二、細胞凋亡的調(diào)控目前八十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點凋亡信號可通過下列環(huán)節(jié)誘導(dǎo)細胞凋亡1．氧化損傷（Oxidationdamage）氧自由基破壞了機體正常的氧化/還原動態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)?！綧echanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂質(zhì)過氧化、激活核酸內(nèi)切酶,啟動細胞凋亡。各種氧化劑、缺氧等直接通過氧化損傷誘導(dǎo)細胞凋亡。2．鈣超載（Calciumoverload

）3．線粒體損傷（Mitochondriadamage）4．死亡受體的激活目前八十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點凋亡誘導(dǎo)信號等

胞漿[Ca2+]↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；■激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNA內(nèi)切酶切割DNA。鈣超載引起凋亡機制細胞凋亡細胞凋亡異常目前八十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點目前八十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十九點1．死亡受體通路（Extrinsicorcytoplasmicpathway）■死亡受體TNFR