骨髓增生異常綜合征

骨髓增生異常綜合征

（myelodysplasticsyndrome)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科徐雅靖概述MDS是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，以髓系中一系或多系血細(xì)胞減少或發(fā)育異常、無效造血以及急性髓系白血病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高為特征?？寺⌒圆∽冎敢粋€(gè)干細(xì)胞或祖細(xì)胞發(fā)生突變,并增生,此突變細(xì)胞比正常細(xì)胞有生長的優(yōu)勢,逐漸形成一組均一的異常細(xì)胞,有時(shí)代替了正常細(xì)胞.發(fā)病機(jī)制起源是各種致病因素導(dǎo)致的造血干細(xì)胞克隆性轉(zhuǎn)化，可能起源于CD34+CD38-髓系干細(xì)胞；單克隆造血的基因不穩(wěn)定；細(xì)胞周期的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)異常；細(xì)胞凋亡；免疫學(xué)缺陷。臨床表現(xiàn)(一)多見于老年人，中位年齡70歲，男性多于女性。不明原因的難治性慢性進(jìn)行性血細(xì)胞（可一系、二系或三系）減少，伴骨髓增生及病態(tài)造血，除貧血外，病程中常易發(fā)生致死性感染和出血。不同亞型表現(xiàn)不一，有些可伴脾大。臨床表現(xiàn)(二)部分患者病情穩(wěn)定，表現(xiàn)為長期“良性病程”。1/3以上的病人在數(shù)月至數(shù)年，或更長時(shí)間發(fā)展為急性髓細(xì)胞性白血病，故稱白血病前期等。有的雖未發(fā)展為白血病，但可因感染、出血而死亡。預(yù)后好(低危險(xiǎn)組)：細(xì)胞遺傳學(xué)正常，孤立的del(5q)、孤立的del(20q)及-Y；差(高危組)：復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，即>3個(gè)重現(xiàn)性異常，或7號(hào)染色體異常；中(中危組)：其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常。MDS分型（FAB）難治性貧血（RA）；環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞難治性貧血（RAS）；原始細(xì)胞過多難治性貧血（RAEB）；轉(zhuǎn)化中的原始細(xì)胞過多難治性貧血（RAEB-T）；慢性粒-單核細(xì)胞白血?。–MML）。實(shí)質(zhì)是白血病前的不同階段，由此轉(zhuǎn)化的AML療效差。MDS的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)（FAB）亞型原始粒細(xì)胞(%)骨髓外周血骨髓中環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（%*）外周血M（×109/L）Auer#RARASRAEBRAEB-TCMML<5﹤1﹤1<55~20﹤521~29≥55~20﹤5﹤15﹥15±±±不定不定﹤1﹤1﹥1﹣---±*占紅系細(xì)胞的%，#見到Auer，即使其他條件不符合，亦診斷為RAEBTWHO(2001)修訂內(nèi)容1.強(qiáng)調(diào)RA或RAS只要有紅系一系血細(xì)胞發(fā)育異常表現(xiàn)即可診斷；2.將RAEB分為兩型，RAEB-I和RAEB-II；3.將診斷AML與MDS的骨髓原始細(xì)胞%分界值下降為20%，取消原有的RAEB-T亞型；WHO(2001)修訂內(nèi)容4.將CMML歸入MDS/MPD大類，不再作為MDS的一個(gè)亞型；5.新增5q-綜合征和難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常（RCMD）兩個(gè)亞型；6.骨髓中原始細(xì)胞雖小于20%，但有t(8;21)、t(15;17)、inv(16)或t(16;16)細(xì)胞遺傳學(xué)異常者，不診斷為MDS，而診斷為相應(yīng)亞型的AML。WHO(2008)修訂內(nèi)容1.提出無顯著形態(tài)學(xué)病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少癥者，伴有MDS特異相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常時(shí)，擬診為MDS。2.提出了單系病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少癥（RCUD），包括難治性貧血（RA）、難治性中性粒細(xì)胞減少(RN)、難治性血小板減少（RT），原始細(xì)胞PB<1%，BM<5%。WHO(2008)修訂內(nèi)容3.PB中原始細(xì)胞亦存在一定預(yù)后作用，在BM原始細(xì)胞<5%，而PB中原始細(xì)胞達(dá)2%-4%，仍可分型為RAEB-1.4.兒童患者存在2系或2系以上病態(tài)造血，原始細(xì)胞PB<2%和BM<5%，診斷為RCC。原始細(xì)胞PB2%-19%和/或BM5%-19%的兒童MDS患者分型同成人標(biāo)準(zhǔn)。MDS的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)（WHO2008）病種血象骨髓象RCUD(RA、RN、RT)RARSRCMD單一系細(xì)胞減少或兩系減少(偶見)，無或偶見原始細(xì)胞貧血無原始細(xì)胞

血細(xì)胞減少(2系或3系細(xì)胞減少)無或偶見原始細(xì)胞無Auer小體單核細(xì)胞<1*109/L環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%僅紅系發(fā)育異常原始細(xì)胞<5%單系發(fā)育異?！?0%原始細(xì)胞<5%環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞<15%2系或3系發(fā)育異常細(xì)胞≥10%原始細(xì)胞<5%無Auer小體環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞<15%血細(xì)胞減少(2系或3系減少)無或偶見原始細(xì)胞無Auer小體單核細(xì)胞<1*109/L2系或3系發(fā)育異常細(xì)胞≥10%原始細(xì)胞<5%無Auer小體環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥

15%RCMD-RSMDS的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)（WHO2008）病種血象骨髓象RAEB-1RAEB-2MDS-U血細(xì)胞減少原始細(xì)胞<5%無Auer小體單核細(xì)胞<1*109/L血細(xì)胞減少原始細(xì)胞5%~19%Auer小體±單核細(xì)胞<1*109/L

血細(xì)胞減少無或偶見原始細(xì)胞無Auer小體

單系或多系發(fā)育異常原始細(xì)胞10%~19%Auer小體±單系或多系發(fā)育異常原始細(xì)胞5%~9%無Auer小體

單系或多系發(fā)育異常原始細(xì)胞<5%無Auer小體

貧血血小板通常正?；蛟龆嘣技?xì)胞<5%巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)正常至增多伴核分葉過少原始細(xì)胞<5%孤立性5q-細(xì)胞遺傳學(xué)異常無Auer小體

MDS5q-難治性血細(xì)胞減少伴單一型發(fā)育異常(RCUD)

概述RCUD是指單一系列細(xì)胞發(fā)育異常的難治性血細(xì)胞減少的MDS。包括RA、RN和RT。

RCUD還包括伴有單系病態(tài)造血的難治性兩系細(xì)胞減少（偶見）。RCUD病態(tài)造血的定義為某細(xì)胞系異常細(xì)胞≥10%；細(xì)胞減少的定義為Hb<10g/dL，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.8*109/L,血小板計(jì)數(shù)<100*109/L。RA血象：RBC通常正細(xì)胞正色素或大細(xì)胞正色素，RBC大小不均和數(shù)量不等的異形RBC。原始細(xì)胞少見(<1%)。N、PLT形態(tài)數(shù)量正常。RA骨髓：紅系異常造血≥10%，幼紅細(xì)胞減少或顯著增多，有明顯發(fā)育異常：①核異常：核出芽、核間橋聯(lián)、核碎裂、多核及類巨幼樣變；②胞質(zhì)異常，可見空泡形成；③環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞<15%。有核細(xì)胞中原始細(xì)胞<5%,中性粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞正?；蜉p度異常，異常細(xì)胞<10%。多核晚幼紅細(xì)胞畸形核晚幼紅細(xì)胞碎裂核并巨幼樣變晚幼紅細(xì)胞三核早幼紅細(xì)胞RN外周血或骨髓中發(fā)育異常的N≥10%

。發(fā)育異常：核分葉過少、胞質(zhì)顆粒過少須排除藥物、毒物、感染、免疫等所致繼發(fā)性N減少。其他髓系異常細(xì)胞<10%。分葉困難的中性分葉核粒細(xì)胞RT評(píng)估≥30個(gè)巨核細(xì)胞，發(fā)育異常細(xì)胞≥10%

。發(fā)育異常：低分葉、雙核或多核巨核細(xì)胞及小巨核細(xì)胞。巨核細(xì)胞數(shù)量可增多或減少。其他髓系異常細(xì)胞<10%。RT小巨核細(xì)胞：體積近似或小于早幼粒細(xì)胞，不分葉或兩分葉核的巨核細(xì)胞,是巨核系病態(tài)造血最可靠、最常見的特征。淋巴樣小巨核細(xì)胞單圓核小巨核細(xì)胞小圓形核巨核細(xì)胞單核、雙核或多核巨核細(xì)胞RCUD細(xì)胞化學(xué)染色：無特異。免疫表型：與診斷無關(guān)。遺傳學(xué)：50%RA有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，del(20q)、+8及5號(hào)和(或)7號(hào)染色體異常.RN、RT少有遺傳學(xué)改變，個(gè)別RT有del(20q)。難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RARS）概述典型特征：貧血、紅系細(xì)胞形態(tài)發(fā)育異常，骨髓中環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞占幼紅細(xì)胞≥15%。非紅系無明顯異常。骨髓原始粒細(xì)胞<5%,外周血無原始粒細(xì)胞。須排除酒精、毒物(鉛、苯)、藥物(異煙肼)、鋅、銅缺乏等引起的繼發(fā)性環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多。檢驗(yàn)血象：正色素大細(xì)胞或正色素正細(xì)胞性貧血。RBC雙形性，多為正色素，少數(shù)低色素，無原始細(xì)胞。檢驗(yàn)骨髓：僅紅系發(fā)育異常，原始細(xì)胞<5%，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%。環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞：指幼紅細(xì)胞胞質(zhì)中有≥5個(gè)鐵顆粒，環(huán)繞胞核≥1/3。其他類型的MDS也常見環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞，如RAEB、RCMD。檢驗(yàn)細(xì)胞化學(xué)染色：無特異。免疫表型：無特異。遺傳學(xué)：5%~20%可見克隆性染色體異常,常僅涉及一條染色體。難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常（RCMD）概述通常伴一系或多系血細(xì)胞減少和兩系或多系髓系細(xì)胞發(fā)育異常（紅系、粒系、巨核系），發(fā)育異常細(xì)胞≥10%。外周血原始細(xì)胞﹤1%，骨髓原始細(xì)胞<5%，無Auer小體，外周血單核細(xì)胞<1×109/L.檢驗(yàn)血象：血細(xì)胞減少（2系或3系）；無或偶見原始細(xì)胞；無Auer小體；單核細(xì)胞<1×109/L。檢驗(yàn)骨髓象：骨髓增生通常明顯活躍，

2系或3系發(fā)育異常細(xì)胞≥10%原始細(xì)胞<5%

無Auer小體環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞<15%檢驗(yàn)骨髓象：病態(tài)造血中性粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒稀少，核分葉過少伴核染色質(zhì)明顯聚集(假Pelger-Huet核)；幼紅細(xì)胞胞質(zhì)有空泡，胞核不規(guī)則，核間橋聯(lián)、多葉核、多核、核出芽、巨幼樣變；不分葉核、核分葉少、雙核或多核及小巨核細(xì)胞。

檢驗(yàn)免疫學(xué)：無特異。遺傳學(xué)：50%的RCMD和RCMD-RS可見染色體異常，包括8號(hào)染色體三體、7號(hào)染色體單體、del(7q)、5號(hào)染色體單體、del(5q)、del(20q)等。難治性貧血伴原始細(xì)胞增多

（RAEB）概述RAEB-1型：外周血原始細(xì)胞2%~4%,骨髓原始細(xì)胞5%~9%；RAEB-2型：外周血原始細(xì)胞5%~19%,骨髓原始細(xì)胞10%~19%，Auer小體±。約占所有MDS的40%以上。檢驗(yàn)血象：常有三系細(xì)胞異常，異形紅細(xì)胞、巨大或顆粒減少的血小板、中性粒細(xì)胞顆粒過少、核分葉過少。血片中常見原始細(xì)胞。檢驗(yàn)骨髓象：增生明顯活躍，病態(tài)造血。紅系造血旺盛，大紅細(xì)胞或巨幼樣變，幼紅細(xì)胞核分葉異常、多核、核間橋聯(lián).粒系：假Pelger-Huet核、核分葉過多、胞質(zhì)顆粒過少、假Cheiak-Higashi顆粒。巨核：分葉少的小巨核細(xì)胞、不分葉及多個(gè)分開的核。中性粒細(xì)胞分葉過多檢驗(yàn)骨髓活檢：多增生極度活躍，主要為不成熟粒細(xì)胞增多，并有未成熟前體細(xì)胞異常定位(ALIP)。正常情況下，原始粒細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞位于骨內(nèi)膜表面，MDS-RAEB時(shí)可見遠(yuǎn)離骨小梁及血管的幼稚粒細(xì)胞和原始細(xì)胞灶性分布，即ALIP。每張骨髓切片上有≥3處者稱ALIP陽性，多見于RAEB。檢驗(yàn)免疫表型：CD38、HLA-DR、CD13、CD33、CD34、CD117陽性。部分表達(dá)CD15、CD11b、CD65、CD7、CD56。遺傳學(xué)：30%~50%患者有染色體異常，+8、-5、del(5q)、-7、del(7q)、del(20q)。骨髓增生異常綜合征伴孤立5q丟失（MDS5q-）概述貧血伴或不伴其他細(xì)胞減少和/或血小板增多，伴孤立性del(5q)細(xì)胞遺傳學(xué)異常.骨髓中原始粒細(xì)胞<5%，外周血<1%,無Auer小體。檢驗(yàn)血象：大細(xì)胞性貧血,WBC可輕度減少,PLT正?；蛟龆唷Ｍ庵苎技?xì)胞一般<1%。骨髓象：增生明顯活躍或正常，紅系常增生減低，巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)正常至增多伴核分葉過少，原始細(xì)胞<5%，無Auer小體。檢驗(yàn)細(xì)胞化學(xué)染色：無特異。免疫表型：無特異。遺傳學(xué)：孤立性5號(hào)染色體q31-q33間多條帶缺失。無效性紅細(xì)胞生成是由于在DNA合成期細(xì)胞組分減少,死亡細(xì)胞組分增加,而祖細(xì)胞和早期細(xì)胞的增生正常甚至增加,致使骨髓增生亢進(jìn),但不能積累相應(yīng)數(shù)量的成熟細(xì)胞.病態(tài)造血的意義MDS的特征是病態(tài)造血,但病態(tài)造血絕不等于就是MDS,它可見于多種疾病,如ANLL,CML,MM,惡組等。病態(tài)造血代表了造血組織及其他組織的惡性增生,很少見于良性疾病。低增生性MDS骨髓增生減低型MDS約占MDS的10%~15%，常有全血細(xì)胞減少，骨髓增生低下（骨髓穿刺2個(gè)部位以上），原始細(xì)胞增多，伴/不伴病態(tài)造血，或原始細(xì)胞不增多伴顯著病態(tài)造血。常有7號(hào)染色體異常，轉(zhuǎn)白率與典型的MDS無差別，中位存活時(shí)間較典型MDS長。BM涂片細(xì)胞形態(tài)異常MDSCAA有無NAP低于正常增高有核紅PAS染色（+）（-）克隆性染色體核型異?？捎袩o外周血小板形態(tài)異常可有無骨髓組織學(xué)ALIP有無網(wǎng)絡(luò)纖維增多有無異常巨核細(xì)胞有，可成簇?zé)o骨髓低增生性MDS與C