自身免疫性疾病醫(yī)療管理知識分析

第十八章自身免疫性疾病第一頁，共四十八頁。第一節(jié)概述自身免疫（autoimmunity):是機體免疫系統(tǒng)對自身細胞或自身成分所發(fā)生的免疫應答的現(xiàn)象。屬生理性；不引起或只引起較弱的免疫應答；識別衰老或變性的自身抗原。第二頁，共四十八頁。自身免疫性疾病（autoimmunedisease):是機體免疫系統(tǒng)對自身細胞或自身成分發(fā)生免疫應答而導致的疾病狀態(tài)。屬病理性；免疫應答較強；與正常自身組織發(fā)生應答。第三頁，共四十八頁。自身免疫生理性病理性清除衰老和損傷細胞、平衡應答水平、維持自身穩(wěn)定生理狀態(tài)已知可測出的一些自身抗體：肌動蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、細胞色素C、膠原、髓鞘堿性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、鐵蛋白、IgG、各種激素自身免疫病第四頁，共四十八頁。自身免疫性疾病的特點1、血液中可測到高效價的自身抗體和（或）自身反應性T淋巴細胞；2、自身抗體或自身反應性T淋巴細胞造成相應的組織細胞損傷或功能障礙；3、可復制出與自身免疫性疾病相似的動物模型，用患者血清或致敏淋巴細胞可使疾病被動轉(zhuǎn)移；4、病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應答強度密切相關；5、易反復發(fā)作和慢性遷延；6、有遺傳傾向。第五頁，共四十八頁。自身免疫性疾病的分類1、器官特異性自身免疫性疾?。翰∽兂＞窒抻谀骋惶囟ǖ钠鞴伲菣C體對器官特異性抗原應答的結(jié)果。如，糖尿病、毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。?、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮（Addison病）、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥等。2、器官非特異性自身免疫性疾?。河址Q全身性或系統(tǒng)性自身免疫性疾病，病變可見于多種器官及結(jié)締組織。如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節(jié)炎等。第六頁，共四十八頁。第二節(jié)自身免疫性疾病的免疫損傷機制及典型疾病一、自身抗體引起的自身免疫性疾病細胞或基底膜破壞

自身免疫性溶血性貧血、肺出血腎炎綜合征功能紊亂Graves病、重癥肌無力免疫復合物沉積

SLE第七頁，共四十八頁。(1)AutoimmuneHemolyticAnemia（自身免疫性貧血)(2)Autoimmunethrombocytopenicpurpura(自身免疫性血小板減少性紫癜)(3)Autoimmuneneutropenia(中性粒細胞減少癥)方式補體活化ADCCM吞噬細胞破壞1、抗血細胞表面抗原抗體引起的自身免疫病第八頁，共四十八頁。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：自身細胞核抗原IgG型自身抗體復合物沉積于腎小球、關節(jié)和其它器官的細胞壁細胞損傷釋放更多的核抗原第九頁，共四十八頁。第十頁，共四十八頁。2、抗細胞表面受體抗體引起的自身免疫病TSH：促甲狀腺激素(1)Graves’DiseaseAnti-TSHRAb:激動型抗受體自身抗體第十一頁，共四十八頁。（2）重癥肌無力（MG)骨骼肌進行性肌無力

anti-AChRAb:阻斷型抗受體抗體第十二頁，共四十八頁。第十三頁，共四十八頁。3、抗細胞外成分自身抗體引起的自身免疫病肺出血-腎炎綜合征：由抗基底膜Ⅳ型膠原（分布在肺、腎臟和內(nèi)耳的基底膜）自身抗體引起。第十四頁，共四十八頁。4、自身抗體-免疫復合物引起的自身免疫性疾病SystemLupusErythrmatosus(系統(tǒng)性紅斑狼瘡，SLE)Antibodies(IgG)specificforDNA(dsRNA.ssRNA)、組蛋白、核蛋白、RNA多器官損傷第十五頁，共四十八頁。RheumatoidArthritis(類風濕性關節(jié)炎，RA)抗變性IgG的自身抗體，以IgM為主,也可以是IgG或IgA，臨床上稱為類風濕因子（RheumatoidFactor，RF）第十六頁，共四十八頁。RheumatoidFactorIgM變性的IgGFc

（類風濕因子）第十七頁，共四十八頁。由Ⅳ型超敏反應引起的自身免疫性疾病，如小鼠EAE（變態(tài)反應性腦脊髓膜炎）、胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）、多發(fā)性硬化癥等。二、自身反應性T細胞介導的自身免疫性疾病CD8+CTL和CD4+Th1細胞都可對自身細胞進行攻擊，引起自身免疫病。第十八頁，共四十八頁。I型糖尿病(IDDM)Insulin-dependentdiabetesmellitusAuto-reactiveCD8+CTL抗胰島細胞抗體胰島細胞損傷缺乏胰島素，糖代謝紊亂和血糖濃度增高有遺傳性，青少年發(fā)病自身抗原：胰島細胞膜蛋白，胰島素、谷氨酸脫羧酶NOD小鼠是I型糖尿病的動物模型第十九頁，共四十八頁。自身免疫性胰島損傷免疫細胞浸潤第二十頁，共四十八頁。多發(fā)性硬化癥MultipleSclerosis(MS)

Th1cellsspecificformyelinbasicprotein(MBP,髓鞘堿性蛋白）Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAE)(實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎，動物模型)自身反應T細胞第二十一頁，共四十八頁。

MS

患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的實質(zhì)性損傷核磁共振第二十二頁，共四十八頁。強直性脊柱炎（Ankylosingspondylitis,AS)男：女=9：1遺傳有關，AS病人90%以上表達HLA-27脊柱關節(jié)慢性進行性炎癥第二十三頁，共四十八頁。第二十四頁，共四十八頁。橋本甲狀腺炎（Hashimotothyroiditis）（慢性自身免疫性甲狀腺炎，甲減）甲狀腺功能低下，女性多見自身抗原：甲狀腺抗原抗體介導的損傷：甲狀腺球蛋白抗體、微粒體抗體

細胞介導的損傷：Auto-reactiveCD8+CTL

第二十五頁，共四十八頁。CD8+TCD4+TBCTLTh2Th1第二十六頁，共四十八頁。自身免疫病的免疫損傷機制Ⅱ型超敏反應Ⅲ型超敏反應Ⅳ型超敏反應第二十七頁，共四十八頁。第三節(jié)自身免疫性疾病發(fā)生的相關因素自身免疫病發(fā)生的三個階段：1、自身抗原特異的T和/或B細胞的活化

（抗原、免疫系統(tǒng)、遺傳與環(huán)境）2、自身反應性T和/或B細胞克隆的擴增3、自身反應性T和/或自身抗體造成局部組織損傷第二十八頁，共四十八頁。一、抗原方面的因素（一）免疫隔離部位隱蔽抗原的釋放精子、眼內(nèi)容物、神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白等手術、外傷、感染交感性眼炎、自身免疫性睪丸炎（二）自身抗原發(fā)生變化生物、物理、化學以及藥物可以使自身抗原發(fā)生改變，從而導致自身免疫病。第二十九頁，共四十八頁。肺炎支原體感染紅細胞抗原改變變性IgG抗自身IgG抗體（類風濕因子）中性粒細胞吞噬病原體時釋放的溶酶體酶多種藥物如甲基多巴血細胞抗原改變?nèi)珉卤絿}嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼SLE樣綜合征第三十頁，共四十八頁。（三）分子模擬（或交叉抗原）微生物抗原自身抗原相似決定基（或交叉抗原）感染激活自身應答損傷第三十一頁，共四十八頁。溶血性鏈球菌腎小球基低膜、心肌內(nèi)膜急性腎小球腎炎、風濕性心臟病柯薩奇病毒胰島細胞糖尿病熱休克蛋白腎炎、慢活肝、SLE、心肌炎第三十二頁，共四十八頁。二、免疫系統(tǒng)方面的因素1、MHCⅡ類分子的異常表達2、免疫忽視的打破3、調(diào)節(jié)性T細胞功能失常4、活化誘導的細胞死亡發(fā)生障礙5、淋巴細胞的多克隆激活6、表位擴展第三十三頁，共四十八頁。2、免疫忽視的打破自身抗原（濃度太低）自身反應性T不能激活或無能激活多克隆激活劑、CK等損傷第三十四頁，共四十八頁。5、淋巴細胞的多克隆激活佐劑、超抗原、絲裂原等非特異性激活耐受狀態(tài)的T細胞提供輔助信號活化因缺乏輔助信號而處于耐受狀態(tài)的B細胞第三十五頁，共四十八頁。超抗原APCAPC非自身反應T細胞克隆自身反應T細胞克隆超抗原激活作用第三十六頁，共四十八頁。6、表位擴展隱蔽表位優(yōu)勢表位初始接觸時激活免疫應答后續(xù)免疫應答中免疫系統(tǒng)對自身抗原或病原體的持續(xù)應答過程中，會相繼識別隱蔽表位，使誘發(fā)應答的抗原表位數(shù)目不斷增加。是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病?？乖砦粌?yōu)勢表位：初始接觸時刺激免疫應答的表位。隱蔽表位：在后續(xù)免疫應答中刺激免疫應答的表位。第三十七頁，共四十八頁。三、遺傳方面的因素1、HLA等位基因的基因型和人類自身免疫性疾病的易感性相關2、與自身免疫性疾病相關的其他基因補體成分C1q和（或）C4基因缺陷3、性別與某些自身免疫性疾病的發(fā)生相關遺傳背景在一定程度上決定個體對自身免疫病發(fā)生的易感性。第三十八頁，共四十八頁。自身免疫病與MHC的相關性疾病HLA型別相對危險率強直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺腎綜合征DR215.9多發(fā)性硬化癥DR24.8Graves病DR33.7重癥肌無力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2類風關DR44.2第三十九頁，共四十八頁。自身免疫病與性激素的相關性

疾病強直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎<0.5多發(fā)性硬化癥10.0Graves病4-5重癥肌無力1SLE10-20I型糖尿病1類風關3橋本氏甲狀腺炎4-5第四十頁，共四十八頁。年輕雄激素無易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習慣好運氣高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境因素（紫外線，化學污染等）不良飲食習慣組織損傷運氣不佳影響自身免疫病發(fā)病的主要因素第四十一頁，共四十八頁。第四節(jié)自身免疫性疾病的防治原則預防和控制微生物感染分子模擬、多克隆旁路激活、炎癥刺激協(xié)同刺激分子表達異常、自身抗原改變、免疫復合物形成等。第四十二頁，共四十八頁。應用免疫抑制劑環(huán)孢菌素A、FK506：抑制IL-2等基因的活化，進而抑制T細胞的分化和增殖。硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤：抗有絲分裂。特異性TCR受體拮抗肽第四十三頁，共四十八頁。應用細胞因子及其受體的抗體或阻斷劑應用細胞因子調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡；抗TNF-抗體：對類風濕性關節(jié)炎有效；抗MHC或CD4抗體：可減緩SLE和類風濕性關節(jié)炎。第四十四頁，共四十八頁。FDA批準上市的細胞因子抑制劑(adalimumab)第四十五頁，共四十八頁。FDA批準上市的細胞因子抑制劑

1、Ilaris,canakinu