對于醫(yī)療器械生產(chǎn)用潔凈廠房建設(shè)要求

對于醫(yī)療器材生產(chǎn)用干凈廠房建設(shè)的要求《體外診療試劑生產(chǎn)實行細則（試行）》已實行近兩年，2011年將實行《無菌和植入醫(yī)療器材生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)管理規(guī)范》，在平時看管過程中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前部分公司干凈產(chǎn)房建設(shè)不夠規(guī)范。為此，現(xiàn)提出干凈廠房的建設(shè)要求以下：一、當(dāng)前波及的標準和工作文件1、YY0033-2000無菌醫(yī)療用具生產(chǎn)管理規(guī)范；2、YY/T0567.1-2005醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工第1部分：通用要求；3、YY/T0567.2-2005醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工第2部分過濾；4、GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)干凈廠房設(shè)計規(guī)范；5、《體外診療試劑生產(chǎn)實行細則（試行）》中附錄A；6、《對于印發(fā)醫(yī)療器材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器材實行細則和檢查評定標準（試行）的通知》（國食藥監(jiān)械[2009]835號）；7、《對于印發(fā)醫(yī)療器材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器材實行細則和檢查評定標準（試行）的通知》（國食藥監(jiān)械[2009]836號）二、選址的要求1、廠址選擇時應(yīng)試慮：所在地四周的自然環(huán)境和衛(wèi)生條件優(yōu)秀，起碼沒有空氣或水的污染源，還有遠離交通干道、貨場等。2、廠區(qū)的環(huán)境要求：廠區(qū)的地面、道路應(yīng)平坦不起塵。宜經(jīng)過綠化等減少露土面積或有控制揚塵的舉措。垃圾、閑置物件等不該露天寄存等，總之廠區(qū)的環(huán)境不該付無菌醫(yī)療器材的生產(chǎn)造成污染。3、廠區(qū)的整體布局要合理：不得對無菌醫(yī)療器材的生產(chǎn)區(qū)，特別是干凈區(qū)有不良影響。三、干凈室（區(qū)）的布局要求依據(jù)YY0033-2000《無菌醫(yī)療用具生產(chǎn)管理規(guī)范》附錄B中無菌醫(yī)療器材用具生產(chǎn)環(huán)境干凈度級別設(shè)置指南來設(shè)置干凈度的級別。干凈室（區(qū)）設(shè)計中要注意以下方面的內(nèi)容：1、按生產(chǎn)工藝流程部署。流程盡可能短，減少交錯來去，人流、物流走向合理。一定裝備人員凈化室（存外套室、盥洗室、穿干凈工作服室及緩沖室）、物料凈化室（脫外包間、緩沖室和雙層傳達窗），除裝備產(chǎn)品工序要求的用室外，還應(yīng)裝備潔具室、洗衣間、暫存室、工位用具沖洗間等，每間用室互相獨立，干凈車間的面積應(yīng)在保證基本要求前提下，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。2、按空氣干凈度級別，能夠?qū)懗砂慈肆鞣较?，從低到高；車間是從內(nèi)向外，由高到低。3、同一干凈室（區(qū)）內(nèi)或相鄰干凈室（區(qū)）間不產(chǎn)生交錯污染1）生產(chǎn)過程和原資料不會對產(chǎn)質(zhì)量量產(chǎn)生互相影響；2）不一樣級其他干凈室（區(qū)）之間有氣閘室或防污染舉措，物料的傳遞經(jīng)過雙層傳達窗。4、空氣凈化應(yīng)切合GB50457-2008《醫(yī)藥工業(yè)干凈廠房設(shè)計規(guī)范》第九章的要求。干凈室里的新鮮空肚量，應(yīng)取以下最大值：1）賠償室內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空肚量；2）室內(nèi)沒人新鮮空氣不該小于40立方米/ho5、干凈室人均面積應(yīng)許多于4皿（除走廊、設(shè)施等物件外），保證有安全的操作地區(qū)。6、如屬體外診療試劑的應(yīng)切合《體外診療試劑生產(chǎn)實行細則（試行）》的要求。此中陰性、陽性血清、質(zhì)?；蜓褐破返霓k理操作應(yīng)該在起碼萬級環(huán)境下進行，與相鄰區(qū)或保持相對負壓，并切合防備要求。7、應(yīng)注明回風(fēng)、送風(fēng)及制水管道的走向。四、溫、濕度的要求1、與生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。2、生產(chǎn)工藝無特別要求時，空氣干凈度百、萬級的干凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為20°C?24°C,相對濕度應(yīng)為45%?65%；空氣干凈度十萬級、三十萬級的干凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為18C?26C，相對濕度應(yīng)為45%?65%。有特別要求時，應(yīng)依據(jù)工藝要求確立。3、人員凈化用室的溫度，冬天應(yīng)為16°C?20P，夏天應(yīng)為26C?30°C。五、常用的監(jiān)測設(shè)施風(fēng)速儀、灰塵粒子計數(shù)器、溫濕度計、壓差計等，六、無菌檢測室的要求干凈廠房一定裝備獨立凈化空調(diào)系統(tǒng)的無菌檢測室（與生產(chǎn)區(qū)分開），要求為萬級條件下的局部百級。無菌檢測室應(yīng)包含：人員凈化室（存外套室、盥洗室、穿干凈工作服室及緩沖室）、物料凈化室（緩沖室或雙層傳達窗）、無菌檢查間、陽性比較間。七、第三方檢測機構(gòu)的環(huán)境檢測報告供給一年內(nèi)有資質(zhì)的第三方檢測機構(gòu)環(huán)境檢測報告，檢測報告須附平面圖，注明各房間面積。1、檢測的項目暫為六項：溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、灰塵數(shù)、沉降菌。2、檢測的部位有：（1）生產(chǎn)車間：人員凈化室；物料凈化室；緩沖區(qū)；產(chǎn)品工序要求的用室；工位用具沖洗間、潔具室、洗衣間、暫存室等。（2）、無菌檢測室。八、需干凈廠房生產(chǎn)的醫(yī)療器材產(chǎn)品目錄要求舉例a）植入和介入到血管內(nèi)及需要在萬級下的局部百級干凈區(qū)內(nèi)進行后續(xù)加工（如灌裝封等）的無菌醫(yī)療器材或單包裝出廠的配件，其（不沖洗）零零件的加工，末道沖洗、組裝、初包裝及其封口等生產(chǎn)地區(qū)應(yīng)不低于10000級干凈度級別。植入血管：如，血管支架、心臟瓣膜、人工血管等。介入血管：各樣血管內(nèi)導(dǎo)管等。如中心靜脈導(dǎo)管、支架輸送系統(tǒng)等。b）植入到人體組織、與血液、骨髓腔或非自然腔道直接或間接接入的無菌醫(yī)療器材或單包裝出廠的配件，其不沖洗）零零件的加工、末道沖洗、組裝、初包裝及其封口等生產(chǎn)地區(qū)應(yīng)不低于100000級干凈度級別。植入人體組織器材：起博器、皮下植入給藥器、人工乳房等。與血液直接接觸：血漿分別器、血液過慮器、外科手套等。與血液間接接觸器材：輸液器、輸血器、靜脈針、真空米血管等。骨接觸器材：骨內(nèi)器材、人工骨等。c）與人體損害表面和粘膜接觸的無菌醫(yī)療器材或單包裝出廠的不沖洗）零零件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口均應(yīng)在不低于300000級干凈室（區(qū)）內(nèi)進行。與損害表面接觸：燒傷或創(chuàng)傷敷料、醫(yī)用脫脂棉、脫脂紗布，一次性使用無菌手術(shù)用品如手術(shù)墊單、手術(shù)衣、醫(yī)用口罩等。與粘膜接觸：無菌導(dǎo)尿管、氣管插管、宮內(nèi)節(jié)育器、人體潤滑劑等。d）與無菌醫(yī)療器材的使用表面直接接觸、不沖洗即便用的初包裝資料，其生產(chǎn)環(huán)境干凈度級其他設(shè)置宜依據(jù)與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的干凈度級別同樣的原則，使初包裝資料的質(zhì)量知足所包裝無菌醫(yī)療器材的要求，若初包裝資料不與無菌醫(yī)療器材使用表面直接接觸，應(yīng)在不低于300,000干凈室（區(qū)）內(nèi)生產(chǎn)。直接接觸：如給藥器、人工乳房、導(dǎo)尿管等的初包裝資料不直接接觸：如輸液器、輸血器、注射器等的初包裝資料e）對于有要求或米用無菌操作技術(shù)加工的無菌醫(yī)療器材（包含醫(yī)用資料），應(yīng)在10000級下的局部100級干凈室（區(qū)）內(nèi)進行生產(chǎn)。如血袋生產(chǎn)中的抗凝劑、養(yǎng)護液的灌裝，液體產(chǎn)品的無菌制備及灌裝。血管支架的壓握、涂藥。備注：無菌醫(yī)療器材包含經(jīng)過最后滅菌的方法或經(jīng)過無菌加工技術(shù)使產(chǎn)品無任何存活微生物的醫(yī)療器材。無菌醫(yī)療器材生產(chǎn)中應(yīng)該采用使污染降至最低限的生產(chǎn)技術(shù)，以保證醫(yī)療器材不受污染或能有效清除污染。無菌：產(chǎn)品上無存活微生物的狀態(tài)。滅菌：用以使產(chǎn)品無任何形式的存活微生物確實認過的過程。無菌加工：在受控的環(huán)境中進行產(chǎn)品的無菌制備及產(chǎn)品的無菌灌裝。該環(huán)境的空氣供給、資料、設(shè)施和人員都獲取控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。無菌醫(yī)療用具：是指任何標了然“無菌”的醫(yī)療器材。注：干凈車間內(nèi)一定包含潔具室、洗衣間、暫存室、工位用具沖洗間等。需凈化條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品：是指最后使用時要求無菌或滅菌的產(chǎn)品。注：《無菌醫(yī)療器材質(zhì)量管理規(guī)范》GMP法例要求三室：微生物室、無菌室、陽性比較室。三室需獨立空調(diào)系統(tǒng)，陽性比較室需裝備生物安全柜。微生物室作為限量查驗使用，陽性室作為陽性比較用，陰性室即無菌查驗2011年1月27日國家食品藥品監(jiān)察管理局又公布了一個54號文件，一定設(shè)3間干凈室，用作無菌室、陽性室、微生物室，并且陽性室一定獨自直排，建議用生物安全柜，保護人員、環(huán)境和樣品。國食藥監(jiān)械[2011]54號文“四、醫(yī)療器材生產(chǎn)公司的無菌檢測實驗室原則上應(yīng)設(shè)3間萬級下的局部百級干凈室，用作無菌室、陽性比較室和微生物限度室。無菌檢測實驗室原則上應(yīng)該和干凈生產(chǎn)區(qū)分開設(shè)置，有獨立的地區(qū)、獨自的空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)和專用的人流物流通道及實驗準備區(qū)等?！盇BCD級其他區(qū)分是參照ISO標準（歐盟采用的方式），其自己包含了靜態(tài)要乞降動向要求。舊版GMP采用的是美國的干凈間區(qū)分方式，舊版的干凈間區(qū)分僅有靜態(tài)的觀點，不要求動向。在ABCD系統(tǒng)中，A級靜態(tài)和動向都等同于ISO4.8級，即A級是依據(jù)動向來要求的。從B級開始，靜態(tài)和動向之間差一到二個級別。B級靜態(tài)為ISO5，動向ISO7，C級靜態(tài)ISo7，動向ISO8，到了D級，級別已經(jīng)比較低，所以沒有動向要求，只有靜態(tài)要求為ISO8。假如要把百級換算成ISO系統(tǒng)，等同于ISO5，萬級等同于ISO7，十萬級等同于ISO8，三十萬級在外國沒有采用?？墒桥f版GMP的干凈間觀點與新版之間沒法去等同，正如上邊說的，ABCD是包含動向要求的，不”ooipi//iji/丁//y<jx能簡單地說百級等同于A級，本來廠房的百級設(shè)施很難達到A級的。|舊版的要求不過靜態(tài)，這樣一來管理要求就差了許多。建議用ISO來換算，更為科學(xué)客觀。A:動向、靜態(tài)均為百級B:動向萬級、靜態(tài)百級C:動向十萬級、靜態(tài)萬級D、靜態(tài)十萬級，動向不要求無菌藥品生產(chǎn)所需的干凈區(qū)可分為以下4個級別：A級高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、擱置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的地區(qū)及無菌裝置或連結(jié)操作的區(qū)域。往常用單向流操作臺（罩）來保持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作地區(qū)一定均勻送風(fēng)，風(fēng)速為（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須考證。在密閉的隔絕操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級區(qū)所處的背景地區(qū)。C級和D級指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的干凈操作區(qū)。干凈度級別懸浮粒子最大干凈度級別懸浮粒子最大同意數(shù)立方米靜態(tài)動向（3）>0.5pm>5Mm>0.5pm>5pmA級⑴352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000'不作規(guī)定不作規(guī)定注：（1）為了確立入級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3。入級區(qū)空氣灰塵粒子的級別為ISO4.8，以＞0.5?m的塵粒為限度標準。B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣灰塵粒子的級別為ISO5,同時包含表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)（靜態(tài)和動向）而言，空氣灰塵粒子的級別分別為ISO7和ISO8。對于。級區(qū)（靜態(tài)）空氣灰塵粒子的級別為ISO8。測試方法可參照ISO14644-1o⑵在確認級別時，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式灰塵粒子計數(shù)器，以防止在遠程采樣系統(tǒng)長的采樣管中＞5.0Mm塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學(xué)的取樣頭。⑶可在慣例操作、培育基模擬灌裝過程中進行測試，證明達到了動向的級別，但培育基模擬試驗要求在“最差情況”下進行動向測試。第一條應(yīng)付干凈區(qū)的懸浮粒子進行動向監(jiān)測。依據(jù)干凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)考證中獲取的結(jié)果及風(fēng)險評估，確立取樣點的地點并進行平時動向監(jiān)控。在重點操作的全過程，包含設(shè)施組裝、應(yīng)付A級區(qū)進行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能破壞粒子計數(shù)儀時，應(yīng)在設(shè)施調(diào)試操作和模擬操作時期進行測試。入級區(qū)監(jiān)測的頻次及取樣量，應(yīng)能實時發(fā)現(xiàn)所有人為干涉、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞。灌裝或分裝時，因為產(chǎn)品自己產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點〉5^m粒子或許不可以有始有終地切合標準，這類情況是能夠接受的。在B級區(qū)可采用相像于A級區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng)。依據(jù)B級區(qū)對相鄰A級區(qū)的影響程度，采樣頻次和采樣量可予以調(diào)整。懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)試慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。平時監(jiān)測的采樣量可與干凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)考證時的空氣采樣量不一樣。在入級區(qū)和B級區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少許＞5.0Mm粒子計數(shù)時，可能是污染事件的征兆，應(yīng)進行檢查。生產(chǎn)操作所有結(jié)束，操作人員撤退生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15—20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，干凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達到表中的“靜態(tài)”標準。應(yīng)依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級區(qū)和。級區(qū)（必需時）進行動向監(jiān)測。監(jiān)控要求以及戒備糾偏限度可依據(jù)所從事操作的性質(zhì)來確立，但自凈時間應(yīng)達到規(guī)定要求。溫度、相對濕度等其余指標取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不該付規(guī)定的干凈度造成不良影響。第二條為評估無菌生產(chǎn)的微生物情況，應(yīng)付微生物進行動向監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦抹法和接觸碟法）等。動向取樣應(yīng)防止對干凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審查應(yīng)同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在重點操作達成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)考證、潔凈或消毒等操作達成后增添微生物監(jiān)測。干凈區(qū)微生物監(jiān)測的動向標準⑴以下:級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時（2）表面微生物接觸碟（55mm）cfu碟5指手套cfu手套A級1111B級10555C級1005025—D級20010050—注：（1）表中各數(shù)值均為均勻值。（2）單個沉降碟的裸露時間能夠少于小時，同一地點可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并積累計數(shù)。第三條應(yīng)擬訂適合的懸浮粒子和微生物監(jiān)控戒備和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳盡說明結(jié)果超標時需采納的糾偏舉措。第四條無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特征、工藝和設(shè)施等要素選擇適合的干凈度級別。干凈度級別最后火菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險⑴的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險⑵產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝資料和用具最后沖洗后的辦理D級軋蓋灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝資料和用具的最后沖洗注：（1）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品簡單長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須裸露數(shù)秒后方可密封等情況；（2）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品簡單長菌、配制后需等候較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。干凈度級別非最后火菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B級背景