臨床研究主要倫理問題的審查的指南

..臨床研究主要倫理問題的審查指南涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究〔包括對可辨認身份的人體組織或數(shù)據(jù)的研究中,倫理學(xué)上合理性的基本特征有：該研究采用的方法所獲取的資料是用其他方法無法獲取的；研究設(shè)計科學(xué)合理,所用研究方法應(yīng)合乎研究的目的并適用于研究階段與研究領(lǐng)域；研究風(fēng)險相對于預(yù)期受益是合理的；在研究的實施中尊重、保護和公平地對待受試者,并且符合研究實施所在社會的道德規(guī)范；所有研究人員在教育和經(jīng)驗方面都有資格承擔(dān)并勝任該項研究。臨床研究的主要倫理問題包括：研究的科學(xué)設(shè)計與實施,研究的風(fēng)險與受益,受試者的招募,知情同意書告知的信息,知情同意的過程,受試者的醫(yī)療和保護,隱私和保密,涉及弱勢群體的研究,涉及婦女、孕婦的研究,國外機構(gòu)發(fā)起的研究。第一章研究的科學(xué)設(shè)計與實施一、原則·涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須符合普遍認可的科學(xué)原則,這應(yīng)基于對科學(xué)文獻、其他相關(guān)信息、足夠的實驗和適宜的動物研究信息的充分了解。實驗動物的福利應(yīng)給予尊重?！埠諣栃粱?0XX,第21條·涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須由受過適當(dāng)倫理和科學(xué)培訓(xùn),且具備資質(zhì)的人員來開展。對患者或健康志愿者的研究要求由一名能勝任的并具備資質(zhì)的醫(yī)生或衛(wèi)生保健專業(yè)人員負責(zé)監(jiān)督管理?！埠諣栃粱?0XX,第12條·每項涉及人類受試者的研究在招募第一個受試者之前,必須在可公開訪問的數(shù)據(jù)庫進行登記?！埠諣栃粱?0XX,第35條·研究者、作者、申辦方、編輯和出版者對于研究成果的出版和發(fā)布都有倫理義務(wù)。研究者有責(zé)任公開他們涉及人類受試者的研究結(jié)果,并對其報告的完整性和準確性負責(zé)。他們的報告應(yīng)遵守被廣泛認可的倫理指南。負面的、不確定的結(jié)果必須和積極的結(jié)果一起發(fā)表,或通過其他途徑使公眾知曉。資金來源、機構(gòu)隸屬和利益沖突必須在出版物上公布。不遵守本《宣言》原則的研究報告不應(yīng)被接受發(fā)表?！埠諣栃粱?0XX,第36條二、審查要點1．研究依據(jù)·研究的設(shè)計：符合公認的科學(xué)原理,并基于對科學(xué)文獻、其他相關(guān)資料的充分了解,基于充分的實驗室工作,必要時,包括動物實驗?！ぱ芯烤哂锌茖W(xué)價值和社會價值。將受試者暴露于風(fēng)險而沒有可能受益的不科學(xué)的研究是不道德的。2．研究設(shè)計·明確研究目的：說明研究的背景和研究的目的?！っ鞔_研究階段：分為早期探索性階段和療效確證性研究階段,或分為I、II、III、IV期?！ご_定研究類型和設(shè)計類型：★實驗性研究：臨床試驗,現(xiàn)場試驗,社區(qū)干預(yù)試驗?！镉^察性研究：分析性研究〔隊列研究,病例對照研究,描述性研究<橫斷面調(diào)查,生態(tài)學(xué)研究,監(jiān)測>?！みx擇研究現(xiàn)場：根據(jù)研究目的選擇研究現(xiàn)場·選擇研究對象：制定嚴格的入選標準和排除標準,以避免某些因素影響研究的真實效應(yīng)或存在醫(yī)學(xué)倫理問題。實驗性研究的研究對象要求：對干預(yù)措施有效,代表性好,預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生概率較高,容易隨訪,干預(yù)措施對其有益或至少無害,依從性好且樂于接受并能堅持試驗?！ご_定干預(yù)措施：對于實驗性研究需說明干預(yù)措施的名稱、來源、劑型、劑量、用法等,其次還須說明措施的實施方法和統(tǒng)一的實施標準?！颖玖?、隨機、對照、盲法、觀察期限、結(jié)局變量等的設(shè)計

確定樣本量：不同研究設(shè)計,樣本量的計算及其依據(jù)。

隨機化分組：在實驗性研究中,隨機化是分配研究對象到各組別的首選方法,除非有另一種方法在科學(xué)或倫理上是合理的,如歷史對照或文獻對照。隨機化分組,除了它通常的科學(xué)性優(yōu)勢外,還具有使所有參加試驗的受試者可預(yù)見的利益和風(fēng)險均等的優(yōu)點。但隨機化分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害,特別是隨機化對照研究中的試驗干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或致殘的后果,此時,應(yīng)通過風(fēng)險最小化設(shè)計,制訂相應(yīng)的對策。

確定對照的方式：在實驗性研究中,要正確評價干預(yù)措施的效應(yīng),必須采用嚴密的、合理的對照設(shè)計,由此來控制偏倚,使研究結(jié)果更可靠?！矃⒁姷谝徽?三、臨床研究中對照的選擇"。

盲法的應(yīng)用：實驗性流行病學(xué)研究信息的真實性往往容易受到研究對象和研究者主觀因素的影響,產(chǎn)生信息偏倚。因此可以采用盲法避免偏倚的產(chǎn)生。盲法使實驗性研究設(shè)計的基本原則之一,但盲法不是所有研究都必須采用或都能實行的。

確定觀察期限：在實驗性研究中,需根據(jù)實驗?zāi)康?、干預(yù)時間和效應(yīng)〔結(jié)局事件出現(xiàn)的周期等,確定研究對象開始觀察、終止觀察的日期。

選定結(jié)局變量及其測量方法：實驗性研究中,研究的效應(yīng)是以結(jié)局標量來衡量的。在臨床試驗中,結(jié)局變量也可稱為終點。選擇結(jié)局變量時還要規(guī)定測量的方法和判斷的標準,否則將導(dǎo)致測量偏倚,造成結(jié)果的誤差。如新疫苗的III期臨床試驗需要通過所研究疾病/終點事件發(fā)生率的變化來評價疫苗的有效性,故病例診斷的標準/終點事件的定義和診斷是影響臨床有效性結(jié)果評價的關(guān)鍵因素。病例疾病的診斷標準要具有合理性,應(yīng)符合國內(nèi)外公認的相關(guān)標準,并具有高度的特異性、合理和較好的敏感性。同時,實驗室檢査的指標也必須包含在定義中。

確定基線數(shù)據(jù),簡歷監(jiān)測系統(tǒng)：基線資料一般包括：人群的基本人口特征、結(jié)局指標的基線水平、其他可能影響研究結(jié)果的因素等。監(jiān)測系統(tǒng)必須有相對低的成本和較高的靈敏度?！ぱ芯繉ο蟮碾S訪和資料收集：確定隨訪觀察的內(nèi)容、人員、資料收集方法等。在疫苗臨床試驗方案中應(yīng)明確說明訪視和隨訪的時間、間隔、次數(shù),并闡述理由。應(yīng)有一個周密的訪視計劃和全面的隨訪表。對訪視點和隨訪時間的考慮取決于研究的人群、評價終點〔臨床終點、免疫原性終點和安全性終點、疫苗接種程序、疫苗的特點等因素。·確定統(tǒng)計分析方法：明確數(shù)據(jù)處理的方法及標準、所使用的統(tǒng)計工具集軟件名稱?！わL(fēng)險最小化設(shè)計

預(yù)期風(fēng)險：避免或最小化風(fēng)險的措施,如納入標準和排除標準對風(fēng)險人群的限定,提前中止研究的標準,預(yù)期嚴重不良反應(yīng)的處理方案與程序,緊急破盲的規(guī)定,對癥處理的規(guī)定,疊加研究設(shè)計〔研究性治療的作用機理與標準治療不同,等。

未知風(fēng)險：數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察的規(guī)定〔參見第二章"五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察"。3．研究實施3.1研究條件與研究人員·研究現(xiàn)場的設(shè)備和研究條件是否符合臨床研究方案實施的要求。·主要研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床研究。

主要研究者和課題負責(zé)人,不得同時進行不同申辦者相同品種的臨床研究,并不得同時進行過多品種的臨床研究〔同時主持的臨床試驗項目和科研課題一般不超過3項。

主要研究者/課題負責(zé)人應(yīng)接受臨床研究管理規(guī)范進展的培訓(xùn)?！ぱ芯繄F隊的人員配備滿足臨床研究實施的需要,研究崗位與其資格相符。·研究人員均經(jīng)過GCP培訓(xùn)、受試者保護的培訓(xùn)、利益沖突政策的培訓(xùn),以及臨床研究方案與實施操作的培訓(xùn)。3.2利益沖突·根據(jù)《研究利益沖突政策》的規(guī)定,審核研究人員的研究經(jīng)濟利益聲明?！ぱ芯空?研究經(jīng)濟利益聲明"報告的經(jīng)濟利益超過研究者的月平均收入,可采取以下限制性措施：

向受試者公開研究經(jīng)濟利益沖突。

告知其他參與研究人員,任命獨立的第三方監(jiān)督研究。

不允許在申辦者處擁有凈資產(chǎn)的人員擔(dān)任主要研究者。

不允許有重大經(jīng)濟利益沖突的研究者招募受試者和獲取知情同意。3.3研究的公開·臨床研究注冊

以人為對象的前瞻性、干預(yù)性臨床研究,在招募首例受試者之前完成臨床研究注冊。

方案關(guān)于臨床研究注冊責(zé)任者的規(guī)定。·研究結(jié)果的發(fā)表方式

多中心臨床研究,應(yīng)在合同中規(guī)定誰擁有發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)力,并規(guī)定報告研究結(jié)果的文稿要與主要研究者一起準備、并服從主要研究者的意見。

在陰性結(jié)果的情況下,通過公開發(fā)表或向藥品注冊當(dāng)局報告途徑,以保證可以得到這類結(jié)果。

可能被認為不適合發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)的情況,如流行病學(xué)、社會學(xué)或遺傳學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)可能對社會、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益造成損害。三、臨床研究中對照的選擇1．概論臨床研究中設(shè)立對照組的主要目的是為了判斷研究對象在接受干預(yù)措施前后的變化時由干預(yù)措施引起還是由其他原因引起。它是研究質(zhì)量和說服力的關(guān)鍵保證。臨床研究中的對照組可根據(jù)接受干預(yù)措施的類型和決定將誰分配到對照組的方法分為安慰劑對照、同期空白對照、劑量效應(yīng)同期對照、有效藥物對照和外部對照。前4種是同期的對照〔對照組和試驗組從同意人群中選擇且同時開始干預(yù),外部對照〔歷史性對照只應(yīng)用與特殊的情況。保證各對照組間患者分布的均一性、基礎(chǔ)情況的均衡性是對照臨床試驗取得科學(xué)結(jié)論的前提。對照可以是平行對照,可以是交叉對照；可以是盲法,也可以是非盲法；同一個臨床試驗可以采用一個或多個類型的對照組形式,需視具體情況或試驗?zāi)康亩?。如對于疫苗臨床試驗研究,如果所采用對照的同類陽性疫苗的有效性已經(jīng)確定,此時設(shè)計對照的目的是用于確定新疫苗的相對有效性；在沒有合適的陽性對照疫苗時,可采用安慰劑對照或者與包含其他抗原成分的疫苗對照進行有效性評價。聯(lián)合疫苗則可采用與各單價疫苗進行對照和比較。當(dāng)考慮陽性對照疫苗的有效性可能受到疫苗的質(zhì)量和穩(wěn)定性、抗原的變異、免疫接種的覆蓋率、流行病學(xué)因素、接種人群的狀況以及其他保護措施等因素影響時,則需要設(shè)計有多組對照的臨床研究<例如同時包含試驗組、陽性對照組和安慰劑對照組。在符合倫理學(xué)的前提下,選用安慰劑組作為研究的內(nèi)部對照,可使研究結(jié)果更為客觀。一般而言,診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗中對照組的受試者,應(yīng)得到公認有效的干預(yù)。當(dāng)研究目標是評價研究性干預(yù)措施的有效性和安全性時,使用安慰劑對照通常比有效藥物對照更能產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果。在很多情況下,除非是安慰劑對照,否則難以區(qū)分是有效干預(yù)、還是無效干預(yù)〔研究的分析靈敏度問題。然而,如果使用安慰劑剝奪了對照組的受試者接受公認有效干預(yù)的權(quán)利,因而使他們暴露于嚴重的損害,特別是如果損害是不可逆的,使用安慰劑顯然是不道德的。2．安慰劑對照或同期空白對照2.1使用標準·在所研究的疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后或不采用防治藥物對研究對象的健康或病情無影響時?！ぱ舆t或不采用公認有效的干預(yù),至多使受試者感到暫時的不適、或延遲癥狀的緩解時。·當(dāng)不采用公認有效的干預(yù),至多使受試者感到暫時的不適、或延遲癥狀的緩解時。當(dāng)采用一個公認有效的干預(yù)作為對照將會產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果,出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由,使用安慰劑是確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性所必須的,而且使用安慰劑或不予治療不會使患者遭受任何嚴重的風(fēng)險或不可逆的傷害。2.2缺乏當(dāng)前有效的替代干預(yù)時的安慰劑對照·當(dāng)處于赫爾辛基宣言〔第29節(jié)所述"缺乏己被證明的預(yù)防、診斷或治療方法"的情況,臨床試驗的對照組使用安慰劑在倫理上是可接受的。通常在這種情況下,安慰劑比不干預(yù)更科學(xué)。某種情況下,如果一種替代的設(shè)計方法既科學(xué),又在倫理上是可接受的,可能是更可取的研究設(shè)計,例如：某些疫苗試驗：研究者可為對照組選擇一個和研究疫苗無關(guān)的疫苗。2.3．僅伴隨較小風(fēng)險的安慰劑對照研究干預(yù)針對的病情相對較輕,不采用公認有效干預(yù)措施的風(fēng)險確實很小而且很短暫,安慰劑對照設(shè)計在倫理上是可接受的,從科學(xué)依據(jù)上更可取。例如：·安慰劑或陽性治療僅在生理測量上產(chǎn)生一個小的差別,如血壓輕微增高、或血清膽固醇輕度增加?！ぱ舆t治療、或不治療僅導(dǎo)致暫時的不適〔例如,普通頭痛,并沒有嚴重不良后果。2.4．當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時的安慰劑對照當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時使用安慰劑對照,必須同時滿足以下兩個條件,在倫理上才是可被接受的：·文獻經(jīng)驗證明公認有效的干預(yù)措施不足以為研究干預(yù)措施提供科學(xué)可靠的對比〔例如,沒有經(jīng)過隨機、對照的臨床試驗證明顯著優(yōu)于安慰劑的上市藥物?！げ捎冒参縿φ詹粫黾邮茉囌邍乐負p害、特別是不可逆損害的風(fēng)險。假如干預(yù)所針對的情況非常嚴重〔如癌癥或HIV/AIDS,不能剝奪對照組中受試者使用公認有效的干預(yù)措施。當(dāng)縮短安慰劑的使用時間,以及研究設(shè)計允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時改用陽性治療<避害性治療,escapetreatment>,增加了這種安慰劑對照研究在倫理學(xué)上的可接受性。倫理委員會應(yīng)確信受試者的安全與權(quán)利得到充分地保護,可能的受試對象被充分告知了可替代的治療方法,以及研究的目的和設(shè)計是科學(xué)合理的。2.5．安慰劑對照,受試者損害最小化方法如果倫理委員會審查認為安慰劑對照是合理的,還應(yīng)確信風(fēng)險已在可能的范圍內(nèi)最小化。安慰劑對照可能有的損害效應(yīng)最小化的方法包括〔但不限于：·疊加設(shè)計<add-ondesign>,在標準治療基礎(chǔ)上,加上試驗治療和安慰劑。這類研究的特定場合是：

研究性治療的作用機理與標準治療不同時。

已知標準治療可以減少死亡率或不可逆損害的發(fā)病率,但試驗采用標準治療作陽性對照則難以實施,或難以做出解釋時。

方案應(yīng)明確規(guī)定標準治療方案,保證組間基線的一致性?！?shù)據(jù)與安全監(jiān)察

當(dāng)隨機化對照試驗中的試驗干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果,研究者在研究方案中規(guī)定一個獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會<DSMB>負責(zé)監(jiān)察研究數(shù)據(jù),使安慰劑對照研究的有害效應(yīng)最小化。

該委員會的一個職責(zé)是保護受試者避免以往未知的不良反應(yīng),另一個職責(zé)是避免不必要地長時間接受療效較差的治療?！ぬ崆爸兄梗菏侵赴l(fā)生以下情況時,受試者應(yīng)及時撤出臨床試驗：

臨床病情惡化。

癥狀改善未達到預(yù)定的水平。

出現(xiàn)研究干預(yù)措施預(yù)期可以防止的異常病癥。

出現(xiàn)新的并發(fā)癥等情況,需要其他的治療。應(yīng)事先設(shè)定"提前中止"情況的判斷標準,并且測定的時間應(yīng)當(dāng)保證病情未得到良好控制時不至于沒有陽性藥物進行治療。3．有效藥物對照,作為安慰劑對照試驗的替代有效藥物對照又叫標準方法對照,也稱等效性試驗。·有效藥物對照,將研究干預(yù)措施與公認有效的干預(yù)措施對比而產(chǎn)生科學(xué)可靠的數(shù)據(jù)?！び行幬飳φ詹皇菫榱伺袛嘌芯扛深A(yù)是否優(yōu)于公認有效的干預(yù)；其目的是判斷研究干預(yù)措施的有效性和安全性與公認有效的干預(yù)措施是否相等或幾乎相等。·然而,與公認有效的干預(yù)措施相比等效或幾乎等效的研究干預(yù)措施,比沒有干預(yù)好,或優(yōu)于其他干預(yù)措施,得出這樣的結(jié)論是危險的。

陽性對照藥物的有效性是基于其隨機盲法安慰劑對照臨床試驗的結(jié)果。如果等效性試驗設(shè)計與該研究的條件不同,如診斷標準,納入人群的疾病程度,合并疾病,干預(yù)藥物的劑量和療程,主要療效指標及其觀測時點和測量方法等,得出試驗藥物與陽性藥物同樣有效的結(jié)論可能是不科學(xué)的。

不同國家、地區(qū)、機構(gòu)進行的臨床試驗,其結(jié)果表面相同,實際可能因為研究實施環(huán)境的不同,導(dǎo)致其結(jié)果有相當(dāng)大的差異。4．劑量效應(yīng)同期對照劑量效應(yīng)試驗是指受試者被隨機分類到試驗藥物的一至幾個劑量組,伴或不伴有安慰劑組,其任務(wù)是建立劑量和效力、不良反應(yīng)間的關(guān)系和〔或為了說明效力。理論上已知ui防止死亡或發(fā)病有效的劑量,隨機有意地予亞有效劑量治療與予安慰劑治療一樣在倫理上不可接受。只有在疾病不嚴重的情況或治療產(chǎn)生的毒性明顯超過得益時,劑量反應(yīng)試驗應(yīng)用亞有效劑量或安慰劑可能被患者和研究者接受。劑量效益研究可以讓患者和研究者接受較小的有效劑量以取得較大的安全性,符合倫理和實際操作。5．外部對照〔歷時對照外部對照是指對照組的患者于接受試驗藥物的患者不是來自同一治療人群,即沒有同期的隨機對照組。通常地,對照組是那些以前已被明確的病例〔歷時對照。當(dāng)一種新藥是用于治療嚴重的疾病,而當(dāng)前又沒有令人滿意的其他治療時,尤其是如果新藥在理論上、動物數(shù)據(jù)或早期的人類經(jīng)驗中都證實是有希望的,那么有理由不進行伴有不接受新藥治療的同期對照組的對比試驗。四、疫苗的特點與科學(xué)性審查1．疫苗疫苗,是指能誘導(dǎo)宿主對感染病原、毒素或其他重要抗原性物質(zhì)產(chǎn)生特異、主動保護性免疫的異源預(yù)防用生物制品。人用疫苗包括：含用化學(xué)和/或物理方法滅活但仍具有免疫原性的微生物滅活疫苗；對人無毒或減毒但保留免疫原性的活微生物,即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術(shù)獲得的抗原制備的疫苗。疫苗的研發(fā)主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗。對疫苗臨床試驗提出總的要求是,疫苗臨床試驗的全過程應(yīng)嚴格按照《藥品臨床試驗管理規(guī)范》〔GCP進行。2．疫苗不同于化學(xué)藥物的突出特點2.1特點一：組成的多樣性·疫苗抗原具有多種多樣性和復(fù)雜性,大部分疫苗成分復(fù)雜、不均一、結(jié)構(gòu)難以確定、難以建立標準、難以采用理化方法定量和定性,所以,許多情況下只能通過測定生物學(xué)效價來間接測定其含量。·人用疫苗包括下列一種或多種組分：經(jīng)化學(xué)和物理方法滅活扔具有適當(dāng)免疫原性特征的微生物；被選擇性減毒扔保留了免疫原性特征的活微生物；從微生物提取的抗原；微生物分泌的抗原；重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的抗原；嵌合體微生物；活載體或核酸疫苗免疫宿主體內(nèi)表達的抗原；體外化學(xué)合成的抗原；可以是天然狀態(tài)抗原,或是在引人突變后的不完全抗原或被修飾的抗原；或用物理、化學(xué)方法去毒,或抗原聚集、聚合或與一個載體結(jié)合增加免疫原性；抗原可以單獨出現(xiàn),或與一個佐劑結(jié)合,或與其他抗原、添加劑、賦形劑結(jié)合等。2.2特點二：疫苗生產(chǎn)起始物料的生物活性·細菌病毒種子：疫苗是由細菌、病毒種子擴大培養(yǎng)制備而成,由于它們具有固有的可變性及生產(chǎn)工藝過程可能引起的變化,如減毒疫苗毒力返祖、減毒穩(wěn)定性改變等,直接或間接影響疫苗的質(zhì)量。·細胞培養(yǎng)：用于擴大培養(yǎng)的細胞基質(zhì)存在動物源性病原體污染的風(fēng)險,需要加以控制。如用于麻疼疫苗生產(chǎn)的雞胚細胞通常會污染禽白血病病毒;用于脊髓灰質(zhì)炎疫苗生產(chǎn)的猴腎細胞可能有猴病毒污染,如SV40病毒污染等。2.2.3動物源性原材料·細胞培養(yǎng)基中可能涉及的動物源性原材料存在潛在安全性隱患。2.3疫苗生產(chǎn)過程的復(fù)雜性疫苗的生產(chǎn)系統(tǒng)錯綜復(fù)雜,涉及生物過程及生物材料的加工處理,且這些生物學(xué)過程具有其固有易變性,過程中還存在內(nèi)源性和外源性污染的風(fēng)險；在發(fā)酵或細胞培養(yǎng)產(chǎn)物中也常常有許多雜質(zhì),這些污染物及雜質(zhì)具有多樣性和不確定性,定量困難,而終產(chǎn)品又不能在最終容器內(nèi)滅菌和去除有些雜質(zhì),因此,在生產(chǎn)過程中必須采取無菌控制。由于這些問題,致使它們在不同疫苗之間、同種疫苗不同批次之間容易產(chǎn)生較大波動,這些污染物和雜質(zhì)在成品檢定時可能難于檢測到,而影響疫苗產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量。因此,對疫苗生產(chǎn)原料進行質(zhì)量控制、控制生產(chǎn)過程、對疫苗生產(chǎn)的中間產(chǎn)物及疫苗最終產(chǎn)品實行檢驗檢測是保證疫苗質(zhì)量及安全性的重要條件。2.4疫苗質(zhì)量評價的獨特性疫苗制品的質(zhì)量控制大多采用生物學(xué)技術(shù)和生物分析方法,此類方法的檢測結(jié)果的變異范圍往往大于理化測定方法,因此,必須提高疫苗檢定方法的準確性,研究建立簡單易行的檢測方法；而對于生物活性的效價或效力檢定方法,一方面要使各個環(huán)節(jié)標準化,另一方面采用生物標準物質(zhì)進行校正,以取得相對準確和穩(wěn)定的檢測結(jié)果。2.5疫苗使用對象的特殊性疫苗大多應(yīng)用于健康人群,特別是嬰幼兒和兒童,疫苗通過免疫機制使健康人預(yù)防疾病。所以對疫苗的質(zhì)量和不良反應(yīng)的控制應(yīng)有更加嚴格的要求。3．研究階段的考量〔主要針對疫苗臨床試驗3.1臨床前研究和實驗室評價·疫苗臨床前研究結(jié)果證實試驗疫苗適合于人體試驗?！?yīng)確定試驗疫苗的性質(zhì),包括適宜動物模型中安全性、免疫原性指標；應(yīng)提供效力和免疫原性資料,建立和完善疫苗免疫原性〔如血清陽轉(zhuǎn)率、抗體滴度、細胞免疫等和效力的檢測指標和方法?！ぴ囼炓呙绲纳a(chǎn)和質(zhì)量控制

應(yīng)提供疫苗生產(chǎn)、質(zhì)量控制資料；試驗疫苗和安慰劑應(yīng)按GMP要求生產(chǎn),并通過國家檢定。

臨床試驗所用疫苗的菌毒種批和/或細胞批應(yīng)與注冊后生產(chǎn)的代次一致。臨床試驗所用疫苗應(yīng)有完整的批制造及檢定記錄,并保持工藝穩(wěn)定一致。

臨床試驗用疫苗的質(zhì)量標準應(yīng)與上市疫苗的一致；臨床試驗的數(shù)據(jù)應(yīng)能反映疫苗質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。·由于常用的藥品毒性試驗可能不適用于疫苗,缺乏合適的動物模型及動物模型反應(yīng)模式與人體不同,研究者應(yīng)對疫苗安全性評價的設(shè)計進行充分的考慮。·應(yīng)提供疫苗不同免疫程序、劑量、途徑等多項研究資料。·DNA疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗應(yīng)分別按相應(yīng)生產(chǎn)、質(zhì)控和臨床前評價要求進行；應(yīng)證明佐劑、新型添加劑和疫苗的相配性和相容性。聯(lián)合疫苗應(yīng)盡可能在動物模型上進行合適的免疫原性研究,評價單個抗原的反應(yīng)性。減毒活疫苗應(yīng)提供毒力返祖、可能傳播和與野毒株進行遺傳信息交換等的研究資料。·應(yīng)提供疫苗擬用人群的流行病學(xué)以及相關(guān)傳染病疫情監(jiān)測資料,目的是確定疾病的發(fā)病率、感染與發(fā)病之比例、臨床表現(xiàn)、診斷標準、高危人群〔年齡、性別、種族或人群、地理、社會特征及季節(jié)等有關(guān)因素等。在此基礎(chǔ)上確定試驗所需人群樣本數(shù)量及臨床試驗時間?！τ谧⑸溆靡呙缤ǔ２灰筮M行藥代動力學(xué)研究,因其不能為確定合適的推薦劑量提供有用信息,但在其他途徑給藥時,則應(yīng)考慮。3.2人體臨床試驗分為4期：即I期,II期,III期和IV期·I期臨床試驗：重點觀察安全性,觀察對象應(yīng)健康,一般為成年人。·II期臨床研究：觀察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預(yù)期的效果〔通常指免疫原性和一般安全性信息·Ⅲ期試驗的目的為全面評價疫苗的保護效果和安全性,該期是獲得注冊批準的基礎(chǔ)。

獲得干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進行。

應(yīng)當(dāng)注意III期試驗不能過早地進行,只有在獲得Ⅱ期劑量探索的數(shù)據(jù)之后才能開始。臨床試驗的目的是評價對某種臨床狀況的干預(yù)。陽性〔或陰性數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致推薦使用〔或不使用該疫苗。使用非最佳劑量雖然安全但無效,并不能滿足社會的需要。

如果III期試驗受試人群的納入標準比前期試驗更寬,前期試驗在有限的受試人群所顯示的有利的安全性結(jié)果未必適用于III期擴大的人群。應(yīng)當(dāng)說明制劑在擴大的人群中使用是否安全存在爭議,因此III期臨床方案應(yīng)當(dāng)包括安全性參數(shù)的重新檢測。在III期臨床試驗中重新檢測安全性參數(shù)的另一個理由是,III期臨床試驗更多的病例數(shù)可以有更大的機會發(fā)現(xiàn)罕見不良事件?！あ羝谂R床試驗是疫苗注冊上市后,對疫苗實際應(yīng)用人群的安全性和有效性進行綜合評價。4．疫苗的特殊性考慮·用于健康人群,應(yīng)避免或者減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。對目標人群為兒童和嬰幼兒的疫苗,由于兒童和嬰幼兒對不良反應(yīng)的耐受力低,應(yīng)按照成人、兒童、嬰幼兒的順序進行?！ひ呙鐏碓从诨钌矬w,其成分復(fù)雜,需建立特定的檢測方法測定,以保證疫苗的質(zhì)量和其批間質(zhì)量的均一性。第二章研究的風(fēng)險與受益一、原則·若醫(yī)學(xué)研究的根本目的是為產(chǎn)生新的知識,則此目的不能凌駕于受試者個體的權(quán)利和利益之上?！埠諣栃粱?0XX,第8條·涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須符合普遍認可的科學(xué)原則,這應(yīng)基于對科學(xué)文獻、其他相關(guān)信息、足夠的實驗和適宜的動物研究信息的充分了解。實驗動物的福利應(yīng)給予尊重。〔赫爾辛基宣言20XX,第21條·在醫(yī)學(xué)實踐和醫(yī)學(xué)研究中,絕大多數(shù)干預(yù)措施具有風(fēng)險,并有可能造成負擔(dān)。只有在研究目的的重要性高于受試者的風(fēng)險和負擔(dān)的情況下,涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究才可以開展?！埠諣栃粱?0XX,第16條·所有涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究項目在開展前,必須認真評估該研究對個人和群體造成的可預(yù)見的風(fēng)險和負擔(dān),并比較該研究為他們或其他受影響的個人或群體帶來的可預(yù)見的益處。必須考量如何將風(fēng)險最小化。研究者必須對風(fēng)險進行持續(xù)監(jiān)控、評估和記錄?！埠諣栃粱?0XX,第17條·只有在確認對研究相關(guān)風(fēng)險已做過充分的評估并能進行令人滿意的管理時,醫(yī)生才可以參與到涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究之中。當(dāng)發(fā)現(xiàn)研究的風(fēng)險大于潛在的獲益,或已有決定性的證據(jù)證明研究已獲得明確的結(jié)果時,醫(yī)生必須評估是繼續(xù)、修改還是立即結(jié)束研究?！埠諣栃粱?0XX,第18條二、審查要點對于所有人體生物醫(yī)學(xué)研究,研究者必須保證潛在的利益和風(fēng)險得到了合理地平衡,并且最小化了風(fēng)險。1．研究風(fēng)險的定義與評估1.1定義預(yù)期的研究風(fēng)險·鑒別研究風(fēng)險與醫(yī)療風(fēng)險。

研究風(fēng)險：研究行為〔包括研究干預(yù)和研究程序可能造成的傷害。

醫(yī)療風(fēng)險：即使不參加臨床研究也將承受的醫(yī)療風(fēng)險。

只有研究風(fēng)險才在倫理審查的考慮范圍之內(nèi)。·從研究干預(yù)、研究程序等方面,分析并定義預(yù)期的研究風(fēng)險,如身體傷害,心理傷害,社會傷害和經(jīng)濟傷害。1.2研究風(fēng)險的等級·最小風(fēng)險：研究預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活、或進行常規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風(fēng)險。例如：

不涉及危險性程序的非干預(yù)措施研究,抽血,營養(yǎng)評估,行為學(xué)調(diào)查等。

不使用鎮(zhèn)靜劑的影像學(xué)檢查。

研究標本的二次利用,心電圖,步態(tài)評估,調(diào)查/問卷表等?！さ惋L(fēng)險：研究風(fēng)險稍大于最小風(fēng)險；發(fā)生可逆性的、輕度不良事件〔如活動引起的肌肉/關(guān)節(jié)疼痛或扭傷的可能性增加。例如：

低風(fēng)險干預(yù)措施研究,其風(fēng)險與臨床實踐中預(yù)期產(chǎn)生的風(fēng)險相當(dāng),如內(nèi)窺鏡檢查,口服糖耐量試驗,皮膚或肌肉活檢,鼻腔清洗,腰穿,骨髓活檢,要求鎮(zhèn)靜的影像學(xué)檢查等。

非治療性干預(yù)措施研究,如行為學(xué)研究,精神病學(xué)調(diào)查,營養(yǎng)性治療等。

涉及已知可能有安全性問題的制劑,但獲準在本適應(yīng)證和人群使用的治療性試驗。·中風(fēng)險：研究風(fēng)險大于低風(fēng)險,但概率不是非常高；發(fā)生可逆性的、中度不良事件〔如低血糖反應(yīng),支氣管痙攣或感染的可能性增加,但有充分的監(jiān)督和保護措施使得其后果最??；嚴重傷害的可能性非常小到幾乎沒有。例如：

既往有明確的人體安全性數(shù)據(jù),提示為適度的、可接受的治療或干預(yù)相關(guān)風(fēng)險的I期或II期臨床試驗,如胰島素鉗夾試驗,靜脈糖耐量試驗,器官活檢等。

涉及弱勢群體的低風(fēng)險研究。

有較小的不可逆改變可能性的、涉及健康志愿者的研究?！じ唢L(fēng)險：研究風(fēng)險大于中等度風(fēng)險；發(fā)生嚴重而持續(xù)的、與研究相關(guān)不良事件的可能性增加；或者關(guān)于不良事件的性質(zhì)或者可能性有很大的不確定性。例如：

涉及新的化學(xué)藥品、藥物或裝置,在人體幾乎沒有或完全沒有毒性數(shù)據(jù)的試驗。

有已知潛在風(fēng)險的涉及干預(yù)或侵入性措施的試驗。

病人的基礎(chǔ)疾病可能會產(chǎn)生與研究治療有關(guān)的嚴重不良事件。

涉及集成電路設(shè)備的植入。

基因治療。

I期臨床試驗,Ⅲ期多中心對照臨床試驗。1.3研究風(fēng)險的影響因素·依據(jù)試驗干預(yù)措施的臨床經(jīng)驗、目標受試人群特征〔如疾病狀況、體質(zhì)差異等、試驗藥物的生物學(xué)特性,分析研究風(fēng)險發(fā)生和風(fēng)險程度的影響因素。2．風(fēng)險在可能的范圍內(nèi)最小化·針對預(yù)期的風(fēng)險及其易感因素,采取研究風(fēng)險最小化的措施,例如：

排除對研究風(fēng)險更敏感或更易受傷害的個體或群體參與研究。

預(yù)期不良事件的處理方案與程序,包括研究者應(yīng)急處理能力的培訓(xùn)。

無法忍受的癥狀發(fā)生時,允許采用陽性藥物治療的規(guī)定。

緊急破盲的規(guī)定。

提前中止研究的標準。

數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察〔參見第二章"五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察"。

疊加設(shè)計：當(dāng)研究性治療的作用機理與標準治療不同時,可以考慮在標準治療的基礎(chǔ)上,進行研究干預(yù)與安慰劑的對照設(shè)計。3．預(yù)期受益的評估·受試者的受益：具有診斷、治療或預(yù)防的直接益處。

作為激勵或報答向參加研究的受試者支付的報酬或其他形式的補償,不應(yīng)被考慮為研究的"受益"。

個體研究受試者福祉必須高于所有其他利益?！た茖W(xué)和社會的受益。4．風(fēng)險與受益比是否合理的評估·對受試者有直接受益前景的研究

提供給受試者的具有直接診斷、治療或預(yù)防益處的干預(yù)措施或治療過程的合理性在于,從可預(yù)見的風(fēng)險和受益的角度,與常規(guī)醫(yī)療任何可得到的替代方法相比至少是同樣有利的。

這種"有益的"干預(yù)措施或治療過程的風(fēng)險相對于受試者預(yù)期的受益而言必須是合理的?！κ茉囌邲]有直接受益前景的研究

倫理委員會：對受試者沒有直接診斷、治療、或預(yù)防益處的干預(yù)措施的風(fēng)險,相對于社會的預(yù)期受益〔可概括為知識而言必須是合理的。受試者的風(fēng)險應(yīng)能被社會的預(yù)期受益所辯護,風(fēng)險相對于將要獲锝的知識的重要性而言必須是合理的。

知情同意：并不限制充分知情、能夠完全認識研究的風(fēng)險和受益的志愿者,為了無私的理由或為了適度的報酬而參加研究。倫理審查應(yīng)重點關(guān)注：充分告知風(fēng)險和避免過度勸誘。5．跟蹤審查的頻率·研究風(fēng)險的評估是基于已有證據(jù)的"預(yù)期"推斷,應(yīng)定期審查臨床研究進行中受試者的風(fēng)險程度?！じ鶕?jù)風(fēng)險的程度,確定定期跟蹤審查的頻率,最長不超過1年。三、涉及不能給予知情同意受試者時關(guān)于風(fēng)險的特殊限定1．不大于最小風(fēng)險·涉及不能給予知情同意受試者的臨床研究,同時研究對受試者沒有直接受益前景時,研究風(fēng)險應(yīng)不大于最小風(fēng)險?！ご藭r,除了需要滿足所有涉及該特殊人群研究的一般要求外〔合法代表同意,有能力表達同意時的本人同意,無需專門的附加保護措施。2．略大于最小風(fēng)險·當(dāng)存在非常重要的科學(xué)或醫(yī)學(xué)理由,并得到倫理委員會的批準,略大于最小風(fēng)險也是允許的。倫理委員會必須判定：研究目的是針對受試者所患疾病,或針對他們特別易感的狀態(tài)；

在研究所處條件下或相應(yīng)的臨床環(huán)境下,研究干預(yù)措施的風(fēng)險僅略大于對他們常規(guī)體格檢查或心理檢查的風(fēng)險；

研究目的十分重要,能證明受試者風(fēng)險增大的合理性；

研究干預(yù)措施與受試者在常規(guī)醫(yī)療情況下可能經(jīng)歷的臨床干預(yù)措施比較是相當(dāng)?shù)?。·略大于最小風(fēng)險的判斷

以這類檢查的臨床醫(yī)療常規(guī)適應(yīng)證為判斷條件,要求研究的目的是針對受試者的有關(guān)疾病或癥狀。例如,腰椎穿刺或骨髓抽吸,要求研究受試者屬于該項檢查適應(yīng)證范圍內(nèi)的患者,而不能對健康兒童使用這類干預(yù)措施。四、預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機對照研究的風(fēng)險最小化隨機對照試驗的受試者有被分配接受已被證明療效較差的治療的風(fēng)險。為評價一種干預(yù)措施預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機對照試驗,為使其風(fēng)險最小化：·研究者決不能為了進行試驗而不使用已知的標準治療措施,除非這樣做可以用第一章"三、臨床研究中對照的選擇"所提出的標準證明其是合理的?！?yīng)在研究方案中規(guī)定一個獨立的委員會〔數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會負責(zé)監(jiān)察研究數(shù)據(jù)?！ひ呀?jīng)建立了提前終止研究的標準。五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察臨床試驗數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察的目的是保證受試者的安全,避免以往未知的不良反應(yīng),保證數(shù)據(jù)的有效性,以及當(dāng)明顯的受益或風(fēng)險被證實時,或試驗不可能成功獲得結(jié)論時,適時中止試驗,保護受試者不必要地長時間接受療效較差的治療。1．原則·所有的臨床試驗都應(yīng)制訂數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃。·安全監(jiān)察的強度應(yīng)該與研究風(fēng)險的等級相當(dāng)。·必要時需要建立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會。2．安全監(jiān)察的強度安全監(jiān)察的強度應(yīng)該與研究風(fēng)險的等級相當(dāng)。對于處于二者之間的風(fēng)險等級,應(yīng)該就高一級的風(fēng)險等級進行監(jiān)察。研究風(fēng)險的等級,參見第二章"二、審查要點,1．研究風(fēng)險的定義與評估"。2.1最小強度監(jiān)察。如：·與研究干預(yù)有關(guān)的所有不良事件將被詳細記錄在受試者的醫(yī)療文件和病例報告表中,并且進入研究機構(gòu)數(shù)據(jù)庫?！ぱ芯空哓撠?zé)：

研究是在獲得了干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進行的。

對每一不良事件的發(fā)生、持續(xù)時間、程度、所需治療、結(jié)果以及需要早期中止干預(yù)措施的情況提供文件證明。

判斷不良事件與研究干預(yù)措施的相關(guān)性。

所有不良事件都必須跟蹤到滿意緩解或事件的穩(wěn)定。

及時向倫理委員會、申辦者和藥品監(jiān)督管理部門報告非預(yù)期不良事件或嚴重不良事件。

定期對所有不良事件進行累積性審查。

負責(zé)提交臨床研究年度報告,內(nèi)容包括：預(yù)期不良事件與非預(yù)期不良事件發(fā)生率不良事件等級和歸因比例；不良事件處理的說明；受試者退出研究數(shù)及其原因的說明；違背方案數(shù)及其處理的說明。·雙盲臨床研究的監(jiān)察要在盲態(tài)下進行,有可疑病例的揭盲程序。2.2低強度監(jiān)察。如：·包括上述最小強度的監(jiān)察行為?！ざㄆ谡匍_研究會議,討論研究的風(fēng)險情況。2.3中等強度監(jiān)察。如：·包括上述低強度的監(jiān)察行為?！っ芮斜O(jiān)察研究,如：

主要研究者對不良事件進行實時監(jiān)察。

研究干預(yù)后的規(guī)定時間內(nèi)隨訪病人,觀察臨床情況的變化。·研究方案應(yīng)規(guī)定：

最大耐受劑量的限定標準。

中止研究或者終止受試者繼續(xù)研究的標準?！ね獠勘O(jiān)察者的介入,如必須由安全監(jiān)察員或者數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會審查不良事件,并事先規(guī)定審查的頻率,確定多少比例的嚴重不良事件或非預(yù)期的不良事件是可以接受的。2.4高強度監(jiān)察。如：·包括上述中等強度的監(jiān)察行為?！ぱ芯繑?shù)據(jù)報告的時限規(guī)定,如按觀察的隨訪時點進入電子CRF系統(tǒng)或寄送書面CRF。·建立緊急情況下受試者的呼救系統(tǒng),以及與研究者的有效聯(lián)系方式。·大多數(shù)高風(fēng)險臨床研究還需要有數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會,包括〔但不限于：

高危、雙盲臨床研究。

預(yù)防或推遲致命的或致殘后果的隨機對照研究。

大于最小風(fēng)險的多中心III期臨床研究。

涉及轉(zhuǎn)基因或基因治療的臨床研究。3．?dāng)?shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃至少應(yīng)包括：針對風(fēng)險等級的安全監(jiān)察強度,負責(zé)監(jiān)察的人員和組織,不良事件處理和報告。3.1研究風(fēng)險等級的評估,以及基于風(fēng)險等級的安全監(jiān)察強度。3.2負責(zé)監(jiān)察的人員或組織：·在大多數(shù)涉及人類受試者的研究中,任命一個數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會是不必要的。為了保證研究受到密切監(jiān)控,以早期發(fā)現(xiàn)不良事件,申辦者或主要研究者指定一個人負責(zé),對認為需要改善的不良事件監(jiān)測系統(tǒng)或知情同意過程、乃至對終止研究提出建議?！?shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會的職責(zé)

保護受試者避免以往未知的不良反應(yīng)。

避免不必要地長時間接受療效較差的治療。▲通過對有關(guān)干預(yù)效應(yīng)的數(shù)據(jù)進行中期分析,以保證研究性治療一旦被證明有效,研究就不再繼續(xù)進行?！ǔＴ谝粋€隨機化對照研究開始時,已建立了提前終止的標準。▲有些情況下,通過設(shè)定檢驗效能計算例數(shù)<conditionalpowercalculations>,用來判斷特定的臨床研究顯示研究性治療有效的概率。如果概率很小,數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會應(yīng)建議終止臨床研究,因為超過這個臨界點再繼續(xù)研究是不道德的。3.3不良事件處理和報告·預(yù)期不良事件,以及不良事件風(fēng)險最小化的措施,包括不良事件的醫(yī)療計劃,揭盲程序,中止研究的規(guī)定等。·不良事件分級標準和歸因標準。·不同級別的不良事件報告程序。六、特定人群的風(fēng)險某些領(lǐng)域的研究,如流行病學(xué),遺傳學(xué)或社會學(xué),可能對團體、社會、或以人種或民族定義的人群的利益帶來風(fēng)險?？赡馨l(fā)表的研究信息也許會給一個群體打上烙印,或使其成員受到歧視。這樣的信息,可能正確或錯誤地提示,如某一人群的酒精中毒,精神病或性傳播疾病的發(fā)病率比平均發(fā)病率要高,或特別易患某些遺傳性疾病。實施這樣的研究計劃應(yīng)注意這類問題：·需要注意研究期間和研究之后的保密?！ば枰⒁庖砸环N尊重所有有關(guān)各方利益的方式發(fā)表研究結(jié)果,或者在某些情況下不發(fā)表研究結(jié)果?！惱砦瘑T會應(yīng)確認所有有關(guān)各方的利益都得到了適當(dāng)考慮；明智的做法通常是征求個體知情同意、再輔以社會咨詢。第三章受試者的招募一、原則·應(yīng)通過公平分配研究負擔(dān)和利益的方式,選擇研究的受試的人群〔CIOM人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南2002,第12條·如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系,或有被迫表示同意的可能,在設(shè)法獲得其參與研究項目的知情同意時,醫(yī)生必須特別謹慎。在這種情況下,知情同意必須由一位合適的、有資質(zhì)的、且完全獨立于這種關(guān)系之外的人來獲取。〔赫爾辛基宣言20XX,第27條二、審查要點招募合格的受試者是臨床試驗過程中至關(guān)重要的、而且可能是最困難、最富有挑戰(zhàn)性的工作。作為倫理審查的一部分,招募材料必須經(jīng)過倫理委員會的審查和批準,并且這些文件的任何修改都必須作為試驗的正式修改再次提交審查。1．招募方式·招募受試者的步驟,媒介〔如廣告或醫(yī)療過程。·尊重隱私的原則

招募期間采取保護隱私和機密的措施。·合理說服、自愿參加的原則

醫(yī)生/研究者在知情同意過程中必須向受試者保證,不論他們決定參加研究與否,都不會影響醫(yī)患關(guān)系或他們應(yīng)得的其他利益。

不可以誘導(dǎo)一位近親或行政領(lǐng)導(dǎo)去影響一個可能受試對象的決定。·避免強迫和不正當(dāng)?shù)挠绊?/p>

不可以夸大研究的潛在受益,不可以承諾受益；不可以低估研究的風(fēng)險。研究者不應(yīng)做出關(guān)于研究受益、風(fēng)險或不便的不合理的保證。

招募者的身份是否會對受試者造成不正當(dāng)?shù)挠绊懀骸茉囌呋蚱浔O(jiān)護人與研究者之間的依賴關(guān)系。▲受試者或其監(jiān)護人選擇研究者的自由度。▲如果受試者或其監(jiān)護人與研究者之間有很強的依賴關(guān)系,且不能自由選擇研究者,就可能存在對受試者產(chǎn)生不正當(dāng)影響的情況。倫理委員會可以考慮由與受試者或其監(jiān)護人不存在直接關(guān)系的研究者來獲取知情同意。2．受試人群的選擇·公平的原則：對所有受試者,不分群體和等級,其負擔(dān)均不應(yīng)超過其參加研究公平承擔(dān)的負擔(dān)。同樣,任何人群都應(yīng)公平地獲得研究利益,包括參加研究的直接利益和間接利益〔如參加研究所獲得的新知識。受益和負擔(dān)公平分擔(dān)的審查主要考慮：

研究目的是否證明研究目標人群的選擇是正當(dāng)?shù)摹！鴥H因為貧困者更容易受到小額報酬的引誘而參加研究,就有選擇地招募貧困者作為受試者是不公平的?！绻羞x擇地招募貧困者作受試者參加針對該人群普遍存在問題〔如營養(yǎng)不良的研究則不是不公平的。

研究的受益和負擔(dān)是否在目標疾受試者群中公平分配。從研究的整個地理區(qū)域內(nèi)的合格人群中招募受試者時,不應(yīng)考慮種族,人種,經(jīng)濟地位或性別,除非存在一個合理的科學(xué)理由需要以另外的方式去招募。

承擔(dān)研究風(fēng)險的特定受試者/特定受試者群體是否從研究中獲益。

限制某些可能受益的人群參加研究的理由必須是合理的。弱勢群體的成員也有同樣的權(quán)利從對非弱勢群體顯示有治療效應(yīng)的研究干預(yù)措施中受益,特別是當(dāng)沒有更好的或等效的治療方法時。·代表性的原則：代表性人群通常是指研究應(yīng)該包括男性、女性、少數(shù)民族和各年齡參加者,使其與受試者代表的人群分布比例保持一致。因此,研究包含人群的代表性不僅是重要的,而且有時是強制性的。研究人群代表性的審查主要考慮：

受試者的種族、年齡和性別分布是否合適,是否符合代表性原則?！な茉嚾巳荷婕叭鮿萑后w,參見第八章"涉及弱勢群體的研究"。3．激勵與補償·合理補償?shù)脑瓌t

所有提供給受試者的報酬、補償和免費醫(yī)療服務(wù)應(yīng)是合理的,并必須得到倫理委員會批準?！ぱa償合理性的評估

根據(jù)研究的復(fù)雜程度、占用受試者的時間、預(yù)期的風(fēng)險、不適和不便和受試者參加研究的額外開支等,審查補償數(shù)目是否合理。

根據(jù)特定的文化背景〔當(dāng)?shù)厣鐣亩Y物互贈及其他風(fēng)俗和傳統(tǒng)和被補償人群的經(jīng)濟狀況進行評估,以確定補償是否構(gòu)成不適當(dāng)影響。▲是否只有貧困者同意參加,具有良好醫(yī)療條件者是否也同意參加。

當(dāng)不能提供直接受益前景的研究干預(yù)措施,或治療過程的風(fēng)險超過最小風(fēng)險,應(yīng)該謹慎地避免過度的物質(zhì)利誘?！た山邮艿拿赓M醫(yī)療服務(wù)和補償

出于研究目的,而非常規(guī)醫(yī)療所必需的理化檢查和治療,通常應(yīng)該免費。

與研究有關(guān)的收入損失、路費及其他開支。

沒有從研究中直接受益者,可因帶來的不便和花費的時間而被付給報酬或得到其他補償。

注意：方案和知情同意書所承諾的免費醫(yī)療服務(wù)和補償,應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)費預(yù)算,確保承諾的落實?！げ豢山邮艿拿赓M醫(yī)療服務(wù)和補償

當(dāng)提供的錢或?qū)嵨锏难a償或報酬過大,或其他的免費醫(yī)療服務(wù)過多,足以誘導(dǎo)受試者愿意冒險參加研究〔過度勸誘?！げ唤o予受試者激勵與補償是否合理

沒有直接受益前景的研究,不給予受試者合理的補償,可能被認為"剝削利用"了受試者?！o行為能力者的監(jiān)護人

無行為能力的人容易被其監(jiān)護人為經(jīng)濟獲利而利用。代表無行為能力者的監(jiān)護人被要求給予其參加研究的許可,監(jiān)護人除了陪同參加研究的交通費用和有關(guān)開支外不應(yīng)得到其他補償。·退出研究的補償支付

受試者因與研究有關(guān)的原因〔如疫苗不良反應(yīng)、健康原因退出研究,可作為完成全部研究而獲報酬或補償。

受試者因其他理由退出研究,應(yīng)按參加研究工作量的比例而獲得報酬。

因受試者故意不依從而必須從研究中淘汰,研究者有權(quán)扣除其部分或全部報酬。第四章知情同意書告知的信息一、原則·涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究,每位潛在受試者必須得到足夠的信息,包括研究目的、方法、資金來源、任何可能的利益沖突、研究者組織隸屬、預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險、研究可能造成的不適等任何與研究相關(guān)的信息。受試者必須被告知其擁有拒絕參加研究的權(quán)利,以及在任何時候收回同意退出研究而不被報復(fù)的權(quán)利。特別應(yīng)注意為受試者個人提供他們所需要的具體信息,以及提供信息的方法。在確保受試者理解相關(guān)信息后,醫(yī)生或其他合適的、有資質(zhì)的人應(yīng)該設(shè)法獲得受試者自由表達的知情同意,最好以書面形式。如果同意不能以書面形式表達,那么非書面的同意必須進行正式記錄并有證明人在場。必須向所有醫(yī)學(xué)研究的受試者提供獲得研究預(yù)計結(jié)果相關(guān)信息的選擇權(quán)。〔赫爾辛基宣言20XX,第26條·醫(yī)生必須完全地告知患者在醫(yī)療護理中與研究項目有關(guān)的部分。患者拒絕參與研究或中途退出研究的決定,絕不能妨礙患者與醫(yī)生之間的關(guān)系。〔赫爾辛基宣言20XX,第31條二、審查要點1．實驗性研究應(yīng)告知受試者的信息<ICHGCP>·試驗為研究性質(zhì)?！ぱ芯磕康摹！じ深A(yù)措施,以及隨機分到各組的可能性?！に枳裱脑囼灣绦?包括所有侵入性操作?！な茉囌叩呢?zé)任?！ぴ囼炐愿深A(yù)措施/程序的說明?！づc試驗相關(guān)的預(yù)期風(fēng)險和不適〔必要時,包括對胚胎、胎兒或哺乳嬰兒。

應(yīng)十分客觀地告知試驗干預(yù)的細節(jié),它可能帶來的疼痛和不適,以及已知的風(fēng)險和可能的傷害。

HIV/AIDS疫苗臨床試驗,受試者應(yīng)得到忠告,除非他們采取預(yù)防措施,否則仍有感染的風(fēng)險?！ず侠眍A(yù)期的受益。如果對受試者沒有預(yù)期受益,應(yīng)加以告知?！な茉囌呖赡塬@得的其他備選干預(yù)措施,及其重要的受益和風(fēng)險?！と绨l(fā)生與試驗有關(guān)的傷害事件,受試者可能獲得的補償和/或治療?！κ茉囌邊⒓友芯克A(yù)定的、按比例支付的補償〔如有。·受試者參加試驗的預(yù)期花費〔如有?！な茉囌邊⒓釉囼炇亲栽傅?受試者可以拒絕參加或在任何時候退出試驗而不會因此受到處罰或其應(yīng)得利益不會遭受損失?！けO(jiān)察員、稽查員、機構(gòu)審查委員會/獨立倫理委員會和管理當(dāng)局應(yīng)被準予在不違反適用法律和法規(guī)所準許的范圍內(nèi),在不侵犯受試者隱私的情況下,直接查閱受試者的原始醫(yī)療記錄以便核查臨床試驗的程序,和/或數(shù)據(jù)受試者或其合法代理人在簽署書面知情同意書時即授權(quán)這種查閱?！ぴ谶m用法律和/或法規(guī)準許的范圍內(nèi),有關(guān)識別受試者的記錄應(yīng)保密,不得公開這些記錄,如公開發(fā)表試驗結(jié)果,對受試者的身份仍然應(yīng)保密?！と绻玫娇赡苡绊懯茉囌呃^續(xù)參加試驗的信息,受試者或其合法代理人將及時得到通報?！ば枰M一步了解有關(guān)試驗資料和受試者權(quán)益時的聯(lián)系人以及發(fā)生試驗相關(guān)傷害時的聯(lián)系人?！な茉囌邊⒓釉囼灴赡鼙唤K止的預(yù)期情況和/或原因?！な茉囌邊⒓釉囼灥念A(yù)期持續(xù)時間?！ぱ芯可婕笆茉囌叩拇笾氯藬?shù)。此外,審查還應(yīng)考慮：·知情同意書沒有任何要求受試者或其合法代表放棄其合法權(quán)益的內(nèi)容,沒有免除研究者、研究機構(gòu)、申辦者或其合法代表逃避過失責(zé)任的內(nèi)容。·告知信息的語言表述適合受試者群體的理解水平?！ど鲜龈嬷男畔ⅰ蔡貏e是受試人群、試驗干預(yù)與試驗程序與方案一致。2．前瞻性研究受試者應(yīng)知曉的信息<CIOMS.InternationalEthicalGuidelinesforBiomedicalResearchInvolvingHumanSubjects>在要求受試者同意參加研究之前,研究者必須以其能理解的語言或其他交流方式提供以下信息：·受試者是受邀參加研究,適合參加該項研究的理由,以及參加是自愿的?！な茉囌哂袡?quán)拒絕參加,并可在任何時候自由地退出研究而不會受到懲罰,也不會喪失其應(yīng)得利益?！ぱ芯康哪康?研究者和受試者要進行的研究過程,以及說明該研究不同于常規(guī)醫(yī)療之處?！りP(guān)于對照試驗,要說明研究設(shè)計的特點〔例如隨機化,雙盲,在研究完成或破盲以前受試者不會被告知所分配的治療方法?！ゎA(yù)期個體參加研究的持續(xù)時間〔包括到研究中心隨訪的次數(shù)和持續(xù)時間,以及參加研究的總體時間,試驗提前中止或受試者提前退出試驗的可能性?！な欠裼薪疱X或其他形式的物質(zhì)作為受試者參加研究的報酬,如果有,說明種類和數(shù)量?！ねǔＴ谘芯客瓿珊?受試者將被告知研究的發(fā)現(xiàn),每位受試者將被告知與他們自身健康狀態(tài)有關(guān)的任何發(fā)現(xiàn)?！な茉囌哂袡?quán)利在提出要求時獲得他們的數(shù)據(jù),即使這些數(shù)據(jù)沒有直接的臨床用途〔除非倫理委員會已經(jīng)批準暫時或永久地不公開數(shù)據(jù),在這種情況下受試者應(yīng)被告知,并且給予不公開數(shù)據(jù)的理由?！づc參加研究有關(guān)的、給受試者〔或他人帶來的任何可預(yù)見到的風(fēng)險、疼痛、不適,或不便,包括給受試者的配偶或伴侶的健康或幸福帶來的風(fēng)險?！な茉囌邊⒓友芯咳魏晤A(yù)期的直接受益。·研究對于社區(qū)或整個社會的預(yù)期受益,或?qū)茖W(xué)知識的貢獻。·受試者完成研究后,他們能否、何時、如何得到被研究證明是安全和有效的疫苗或干預(yù)方法,他們是否要為此付款?！と魏维F(xiàn)有的可替代的干預(yù)措施或治療措施?！び嘘P(guān)尊重受試者隱私,可識別受試者身份記錄保密性的規(guī)定?！ぱ芯空弑Ｊ貦C密能力受到法律和其他規(guī)定的限制,以及泄露機密的可能后果?！りP(guān)于利用遺傳試驗結(jié)果和家族遺傳信息的政策,以及在沒有受試者同意的情況下,防止將受試者的遺傳試驗結(jié)果披露給直系親屬或其他人〔如保險公司或雇主的適當(dāng)預(yù)防措施。·研究申辦者,研究者隸屬的機構(gòu),研究資金的性質(zhì)和來源。·對受試者醫(yī)療過程中的病歷記錄和生物標本的直接研究利用和二次研究利用的可能性。·研究結(jié)束時是否計劃將研究中收集的生物標本銷毀,如果不是,關(guān)于生物標本貯存的細節(jié)〔地點,如何存,存多久,最后的處置和將來可能的利用,以及受試者有權(quán)做出關(guān)于將來的使用、拒絕貯存和讓其銷毀的決定?！な欠駮纳飿吮局虚_發(fā)出商業(yè)產(chǎn)品,研究的受試者是否會從此類產(chǎn)品的開發(fā)中獲得金錢或其他受益?！ぱ芯空呤莾H作為研究者,還是既做研究者、又做受試者的醫(yī)生?！ぱ芯空邽檠芯渴茉囌咛峁┽t(yī)療服務(wù)的職責(zé)范圍?！ρ芯肯嚓P(guān)損害或并發(fā)癥提供的免費治療,這種治療的性質(zhì)和持續(xù)時間,提供治療的組織或個人名稱,以及關(guān)于這種治療的資金是否存在任何不確定因素?！ひ虼祟悡p害引起的殘疾或死亡,受試者或受試者的家屬或受贍養(yǎng)人將以何種方式,通過什么組織得到賠償〔或者,說明沒有提供此類賠償?shù)挠媱?。·我國對與試驗相關(guān)的損害,受試者有獲得賠償權(quán)利的法律保證。·倫理委員會已經(jīng)批準研究方案。三、隱瞞信息·為了保證研究的有效性,有時候研究者在知情同意過程中隱瞞某些信息,典型做法是隱瞞特定程序的目的。·不能隱瞞任何公開后將導(dǎo)致有理智的人拒絕參加研究的信息?！ば畔⒌娜魏坞[瞞都必須得到倫理委員會明確的批準。第五章知情同意的過程一、原則·個人以受試者身份參與醫(yī)學(xué)研究必須是自愿的。盡管與家人或社區(qū)負責(zé)人進行商議可能是恰當(dāng)?shù)?但是除非有知情同意能力的個人自由地表達同意,不然他/她不能被招募進入研究項目。〔赫爾辛基宣言20XX,第25條·在確保受試者理解相關(guān)信息后,醫(yī)生或其他合適的、有資質(zhì)的人應(yīng)該設(shè)法獲得受試者自由表達的知情同意,最好以書面形式。如果同意不能以書面形式表達,那么非書面的同意必須進行正式記錄并有證明人在場。必須向所有醫(yī)學(xué)研究的受試者提供獲得研究預(yù)計結(jié)果相關(guān)信息的選擇權(quán)?！埠諣栃粱?0XX,第26條·如果潛在受試者不具備知情同意的能力,醫(yī)生必須從其法定代理人處設(shè)法征得知情同意?！埠諣栃粱?0XX,第28條·當(dāng)一個被認為不具備知情同意能力的潛在受試者能夠表達是否參與研究的決定時,醫(yī)生在設(shè)法征得其法定代理人的同意之外,還必須征詢受試者本人的這種表達。受試者的異議應(yīng)得到尊重。〔赫爾辛基宣言20XX,第29條·對于使用可辨識的人體材料或數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)研究,通常情況下醫(yī)生必須設(shè)法征得對收集、分析、存放和/或再使用這些材料或數(shù)據(jù)的同意。有些情況下,同意可能難以或無法獲得,或者為得到同意可能會對研究的有效性造成威脅。在這些情況下,研究只有在得到一個倫理委員會的審查和批準后方可進行。〔赫爾辛基宣言20XX,第32條·當(dāng)研究涉及身體或精神上不具備知情同意能力的受試者時〔比如無意識的患者,只有在阻礙知情同意的身體或精神狀況正是研究目標人群的一個必要特點的情況下,研究方可開展。在這種情況下,醫(yī)生必須設(shè)法征得法定代理人的知情同意。如果缺少此類代理人,并且研究不能被延誤,那么該研究在沒有獲得知情同意的情況下仍可開展,前提是參與研究的受試者無法給予知情同意的具體原因已在研究方案中被描述,并且該研究已獲得倫理委員會批準。即便如此,仍應(yīng)盡早從受試者或其法定代理人那里獲得繼續(xù)參與研究的同意意見?！埠諣栃粱?0XX,第30條二、審查要點1．基本規(guī)則·所有的人體生物醫(yī)學(xué)研究,研究者必須獲得受試者自愿做出的知情同意。·受試者不能給予知情同意的情況下,必須獲得其法定代理人的許可。·免除知情同意被認為是不尋常的和例外的,在任何情況下都必須經(jīng)倫理委員會批準。2．個體的知情同意2.1規(guī)則·知情同意是一項參加研究的決定,是由具有能力的個體獲取必要的信息后做出的；其充分理解這些信息；并且經(jīng)過考慮后,在沒有受到強迫或不正當(dāng)影響下做出的決定?！か@取知情同意是一個過程,開始于和一個可能受試對象的初次接觸,并繼續(xù)貫穿于研究的整個過程?！ぱ芯空呦蚴茉噷ο蟾嬷畔?重復(fù)和解釋,回答他們提出的問題,并保證每個人理解每項程序；必須給予每個人足夠的時間以做出決定,包括同家屬或其他人商量的時間；研究者獲取他們的知情同意；并在這個過程中表現(xiàn)出對受試者的尊嚴和自主權(quán)的尊重?！ぱ芯空邞?yīng)為知情同意過程留有充分的時間和精力。2.2過程·語言與文字表述

采用受試者能夠理解的語言。

文字表述適合個體受試者的理解能力,如安慰劑或隨機化科學(xué)概念的表述?！だ斫?/p>

研究者經(jīng)過培訓(xùn),能保證受試對象充分地理解這些信息。

知情同意的場所應(yīng)避免干擾,有助于受試者理解研究信息。

知情同意書應(yīng)有鼓勵受試者提問以及對研究者回答評價的文字表述。

知情同意書應(yīng)鼓勵受試者與親屬朋友商量,鼓勵受試者經(jīng)過充分的時間考慮后再做決定。

知情同意書應(yīng)留有研究人員的,方便隨時回答受試者的提問。

如果研究具有重大風(fēng)險,而受試者的理解可能有困難,可以建議使用視聽資料和小冊子幫助理解,或要求使用一個口頭的或書面的測驗來判斷受試者是否充分理解了這些信息,或委派代表見證研究者與受試者之間的信息交流,并判斷受試者的理解程度。·知情同意的文件

受試者自愿參加研究的意愿必須有簽署姓名和日期的書面知情同意文件加以證明。

對于無行為能力者,法定監(jiān)護人或經(jīng)正式授權(quán)的代表應(yīng)簽署知情同意書。

免除知情同意以及免除知情同意書簽字必須經(jīng)過倫理委員會批準。

研究者與受試者應(yīng)各保存一份知情同意書。3．重新獲取知情同意·研究的條件或程序發(fā)生實質(zhì)性變化時?！さ玫搅丝赡苡绊懯茉囌呃^續(xù)參加研究意愿的新信息,例如：

從該研究或其他途徑發(fā)現(xiàn)了有關(guān)試驗產(chǎn)品非預(yù)期的嚴重不良反應(yīng),影響到研究的風(fēng)險/受益比。

替代產(chǎn)品的新信息。4．臨床試驗中出于研究目的使用受試者的生物材料〔包括遺傳物質(zhì)的知情同意·如果受試者的生物標本用于另一項非臨床試驗所需的基礎(chǔ)研究,知情同意書應(yīng)包括單獨的一個章節(jié)。研究者應(yīng)請求受試者對此給予"單獨的同意"。·如果受試者的生物標本是用于本項臨床試驗,則不必請求受試者給予"單獨的同意"。三、免除知情同意1．利用以往臨床診療中獲得的醫(yī)療記錄和生物標本的研究符合以下全部條件,倫理委員會可以部分或全部免除知情同意：·研究造成的風(fēng)險極小,受試者的權(quán)利或利益不會受到侵犯。·受試者的隱私和機密或匿名得到保證?！ぱ芯康脑O(shè)計是回答一個重要的問題。·若規(guī)定需獲取知情同意,研究將無法進行〔受試者拒絕或不同意參加研究,不是研究無法實施、免除知情同意的理由?！ぶ灰锌赡?應(yīng)在研究后的適當(dāng)時候向受試者提供適當(dāng)?shù)挠嘘P(guān)信息。受試者有權(quán)知道他們的病歷或標本可能用于研究。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)可以通知所有新入組受試者,他們的病歷檔案可能會因研究目的被利用,給予受試者同意或拒絕這種利用的機會。若受試者先前已明確拒絕在將來的研究中使用其醫(yī)療記錄和標本,則該受試者的醫(yī)療記錄和標本只有在公共衛(wèi)生緊急情況需要時才可被使用。2．利用以往研究中獲得的醫(yī)療記錄和生物標本的研究·以往研究已獲得受試者的書面同意,允許其他的研究項目使用其病歷或標本?！け敬窝芯糠显橥獾脑S可條件?！な茉囌叩碾[私和身份信息的保密得到保證。

病歷或標本中是否含有個人標識符,或能被聯(lián)系到此類標識符以及通過誰聯(lián)系。在最初的知情同意過程中最好能夠預(yù)見將來利用這些病歷或標本用于研究的計劃〔這在某種程度上是可行的,并與可能的受試對象討論,如有必要,請求其同意：·將來是否肯定有或可能有二次利用,如有,這樣的二次利用是否局限于原知情同意的研究類型?！ぴ谑裁辞闆r下要求研究者和受試者聯(lián)系,為二次利用尋求再次授權(quán)?！ぱ芯空咪N毀或去除病歷或標本上個人標識符的計劃?！な茉囌哂袑ι飿吮?、或病歷、或他們認為特別敏感的部分〔如照片、錄像帶或錄音磁帶要求進行銷毀或匿名的權(quán)利。四、免除知情同意書簽字以下兩種情況,倫理委員會可以批準免除簽署知情同意書?！ぎ?dāng)一份簽了字的知情同意書會對受試者的隱私構(gòu)成不正當(dāng)?shù)耐{,聯(lián)系受試者真實身份和研究的唯一記錄是知情同意文件,并且主要風(fēng)險就來自于受試者身份或個人隱私的泄露。在這種情況下,應(yīng)該遵循每一位受試者本人的意愿是否簽署書面知情同意文件?！ぱ芯匡L(fēng)險不大于最小風(fēng)險,并且如果在研究范圍以外進行的、按照慣例不需要履行簽署知情同意的程序,例如,訪談研究,郵件/調(diào)查。對于批準免除簽署書面知情同意文件的研究項目,倫理委員會可以要求研究者向受試者提供書面告知信息。五、緊急情況下無法獲得知情同意的研究1．定義·本類研究應(yīng)同時滿足以下條件：

處于危及生命的緊急狀況,需要在發(fā)病后很快進行干預(yù)。

在該緊急情況下,大部分受試者無法給予知情同意,且沒有時間找到合法代表人。

缺乏已被證實有效的治療方法,而試驗藥物或干預(yù)有望挽救生命,恢復(fù)健康,或減輕病痛。2．倫理的考量·方案根據(jù)目前的科學(xué)證據(jù),制定了必須給予試驗干預(yù)的治療窗；該治療窗包括了一個合適的聯(lián)系合法代表人的時間段。·研究者承諾在開始研究之前,在治療窗的分段時間內(nèi),盡力聯(lián)系受試者的合法代表人,并有證明努力嘗試聯(lián)系的文件記錄。·一旦受試者的狀態(tài)許可,或找到其合法代表人,應(yīng)告知所有相關(guān)信息,并盡可能早地獲得其反對或繼續(xù)參加研究的意見。·研究得到所在社會的支持。3．法律、規(guī)范與指南《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十五條：在緊急情況下,無法取得本人及其合法代表人的知情同意書,如缺乏已被證實有效的治療方法,而試驗藥物有望挽救生命,恢復(fù)健康,或減輕病痛,可考慮作為受試者,但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法,并事先取得倫理委員會同意。《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條：醫(yī)師進行實驗性臨床醫(yī)療,應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準并征得受試者本人或者其家屬同意?！秷?zhí)業(yè)醫(yī)師法》第三十七條：醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動中,違反本法規(guī)定,有下列行為之一的,由縣級以上人民政府衛(wèi)生行政部門給予警告或者責(zé)令暫停六個月以上一年以下執(zhí)業(yè)活動；情節(jié)嚴重的,吊銷其醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書；構(gòu)成犯罪的,依法追究刑事責(zé)任：……〔八未經(jīng)受試者或者其家屬同意,對受試者進行實驗性臨床醫(yī)療的。CIOMS《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》第六條：急診條件下,在未獲得受試者同意前就打算開始的研究,……如果沒有所在社會有力的支持,研究不應(yīng)進行。第六章受試者的醫(yī)療和保護一、原則·促進和保護患者的健康,包括那些參與醫(yī)學(xué)研究的患者,是醫(yī)生的責(zé)任。醫(yī)生的知識和良心應(yīng)奉獻于實現(xiàn)這一責(zé)任的過程。〔赫爾辛基宣言20XX,第4條·當(dāng)醫(yī)生將醫(yī)學(xué)研究與臨床醫(yī)療相結(jié)合時,只可讓其患者作為研究受試者參加那些于潛在預(yù)防、診斷或治療價值而言是公正的,并有充分理由相信參與研究不會對患者健康帶來負面影響的研究?！埠諣栃粱?0XX,第14條·每個涉及人類受試者的研究項目的設(shè)計和操作都必須在研究方案中有明確的描述。研究方案應(yīng)包括與方案相關(guān)的倫理考量的表述,應(yīng)表明本《宣言》中的原則是如何得到體現(xiàn)的。研究方案應(yīng)包括有關(guān)資金來源、申辦方、隸屬機構(gòu)、潛在利益沖突、對受試者的誘導(dǎo),以及對因參與研究而造成的傷害所提供的治療和/或補償條款等。臨床試驗中,研究方案還必須描述試驗后如何給予適當(dāng)?shù)陌才拧！埠諣栃粱?0XX,第22條·對個體的患者進行治療時,如果被證明有效的干預(yù)措施不存在或其它已知干預(yù)措施無效,醫(yī)生在征得專家意見并得到患者或其法定代理人的知情同意后,可以使用尚未被證明有效的干預(yù)措施,前提是根據(jù)醫(yī)生的判斷這種干預(yù)措施有希望挽救生命、重建健康或減少痛苦。隨后,應(yīng)將這種干預(yù)措施作為研究對象,并對評估其安全性和有效性進行設(shè)計。在任何情況下,新信息都必須被記錄,并在適當(dāng)?shù)臅r候公之于眾。〔赫爾辛基宣言20XX,第37條二、審查要點1．研究受試者的醫(yī)療與保護·研究者具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗,能勝任所承擔(dān)的臨床試驗項目?！ぱ芯扛深A(yù)

研究有充分的依據(jù),具有潛在的預(yù)防、診斷或治療價值,而且有充分的理由相信研究對受試者的健康不會造成不良影響。·對照干預(yù)

一般而言,干預(yù)試驗中對照組的受試者,應(yīng)得到公認有效的干預(yù)。

安慰劑或同期空白對照,應(yīng)符合第一章"三、臨床研究中對照的選擇"所提出的標準。

如果研究剝奪了受試者接受公認有效干預(yù)的權(quán)利,因而使他們暴露于嚴重的損害,特別是如果損害是不可逆的,這樣的研究顯然是不道德的?！て渌m當(dāng)?shù)尼t(yī)療和保護措施

受試者自愿退出研究或提前中止研究時擬采取的措施恰當(dāng)。

在研究過程中,為受試者提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療保健。

為受試者提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療監(jiān)測、心理與社會支持。2．發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時,受試者的治療與補償2.1規(guī)則·受試者因參加研究而受到傷害,應(yīng)保證其有權(quán)獲得對這類傷害的免費醫(yī)療,以及經(jīng)濟或其他補助,作為對于造成的任何損傷、殘疾或障礙的公正補償。·如果由于參加研究而死亡,他們的受贍養(yǎng)人有權(quán)得到補償。·受試者決不能被要求放棄獲得補償?shù)臋?quán)力。我國GCP規(guī)定·倫理委員會應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴格按下列各項審議試驗方案：……受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時,給予的治療和/或保險措施〔第12條?！ぱ芯空呋蚱渲付ǖ拇肀仨毾蚴茉囌哒f明有關(guān)臨床試驗的詳細情況：……如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時,受試者有權(quán)獲得治療和相應(yīng)的補償〔第14條?！ど贽k者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險,對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔(dān)保,但由醫(yī)療事故所致者除外〔第43條。2.2公正的補償和免費醫(yī)療·可獲得補償和免費醫(yī)療的傷害類型,包括〔但不限于：

完全為實現(xiàn)研究目的而執(zhí)行研究程序或干預(yù)措施造成的損害,受試者有無可爭議的免費醫(yī)療和補償?shù)臋?quán)利。

非預(yù)期的或不可預(yù)見的不良反應(yīng),必須被假定為是可獲得免費醫(yī)療和補償?shù)摹?/p>

臨床試驗早期階段〔I期試驗和II期試驗的早期,一般認為研究疫苗沒有把握會給個體受試者提供直接受益的前景；因此,作為這種研究的受試者受到傷害或殘疾,通常應(yīng)得到補償。

受試者的死亡或殘疾是參加研究的直接后果,其受贍養(yǎng)人有獲得物質(zhì)和經(jīng)濟補償?shù)臋?quán)利。·可以不給予補償和免費醫(yī)療的傷害類型

研究性干預(yù)措施的預(yù)期不良反應(yīng),與標準醫(yī)療實踐中公認的干預(yù)措施有關(guān)的不良反應(yīng)種類相同〔以陽性對照藥物的說明書為準,并且在知情同意書中告知此類不良反應(yīng)將不予補償或免費醫(yī)療。2.3知情同意·知情同意應(yīng)告知倫理委員會的審查決定：哪些傷害將獲得補償和免費醫(yī)療,哪些傷害將不能得到補償?！な茉囌邲Q不能被要求放棄他們獲得賠償?shù)臋?quán)利,知情同意書不能暗示受試者可能放棄他們?yōu)閾p傷、殘疾或障礙尋求賠償權(quán)利的文字?！な茉囌邲Q不能被要求必須指出研究者的疏忽或缺乏比較好的技能才能索取免費醫(yī)療或賠償,知情同意書不應(yīng)包含如果發(fā)生意外傷害研究者將免于責(zé)任的文字?！な茉囌邞?yīng)被告知他們將不需要提出訴訟以得到他們因傷害而有權(quán)獲得的免費醫(yī)療或補償?！な茉囌邞?yīng)被告知負責(zé)對研究傷害提供醫(yī)療的機構(gòu),負責(zé)賠償?shù)慕M織。2.4申辦者的責(zé)任·應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險,對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償?！?yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔(dān)保,但由醫(yī)療事故所致者除外。·研究申辦者非企業(yè),研究者同時承擔(dān)申辦者的責(zé)任時,則研究者/研究機構(gòu)負責(zé)承?；蛸r償。2.5保險·申辦者為臨床研究受試者購買的保險,分擔(dān)了申辦者的賠償風(fēng)險,但并不降低臨床研究受試者風(fēng)險發(fā)生的概率。·為受試者購買了保險,不能因此免除申辦者的責(zé)任。

當(dāng)試驗相關(guān)的損害不屬于保險賠付范圍,申辦者應(yīng)提供免費醫(yī)療和補償。

不能免除申辦者向保險公司索賠的責(zé)任。

不能免除申辦者先行賠付的責(zé)任?！惱砦瘑T會應(yīng)審核保險是否涵蓋本項臨床研究的受試者,損害賠償?shù)姆秶?以及保險公司的免責(zé)條款?！惱砦瘑T會應(yīng)關(guān)注保險是否涵蓋研究者執(zhí)行臨床試驗過程中的職業(yè)性疏忽?！ど贽k者應(yīng)尋求無需過錯舉證的研究保險。3．研究結(jié)束后的治療安排·具備有效的常規(guī)治療方法

常規(guī)治療的安排：方案應(yīng)說明提供方式、負責(zé)支付費用的個人或組織,以及提供多長時間。研究后的常規(guī)治療安排,也可以不免費,但應(yīng)告知受試者繼續(xù)醫(yī)療的途徑。

可以治愈的急性疾病,研究結(jié)束時沒有痊愈：可與申辦者商議,免費提供受試者標準治療,直至疾病痊愈。這體現(xiàn)了受試者參加研究的受益與風(fēng)險的平衡?！]有被證明有效的干預(yù)措施,或受試者對已有的干預(yù)措施無效

受試者參加臨床試驗后,研究者和專家都認為,研究干預(yù)措施可能有益；研究結(jié)束后,疾病還需要繼續(xù)治療,能夠繼續(xù)給予研究干預(yù)措施嗎？▲根據(jù)赫爾辛基宣言,研究結(jié)束后,受試者可以獲得經(jīng)研究確定為有益的干預(yù)措施?！鶕?jù)我國藥品管理法,試驗藥物在獲準上市前不能用于臨床醫(yī)療。

在這種情況下,如何既符合倫理準則,又符合法律法規(guī)？▲應(yīng)針對沒有被證明有效的干預(yù)措施,或受試者對已有的干預(yù)措施無效,而研究干預(yù)可能有效的情況,設(shè)計一項臨床試驗,與為上市注冊而進行臨床試驗一起,申請SFDA臨床研究批件,并獲得批準?！跒樯鲜凶缘呐R床研究結(jié)束后,確認受試者滿足以下條件：沒有被證明有效的干預(yù)措施,或已有的干預(yù)措施無效,研究者和專家都認為,研究干預(yù)措施可能有益,并得到受試者或法定代理人的知情同意?！谶@種情況下,可進入第2項研究,繼續(xù)為此類受試者提供研究干預(yù)措施,評估其安全性和有效性。三、急診緊急醫(yī)療,出于同情使用研究性治療1．定義急診緊急醫(yī)療情況是指生命垂?；驀乐貍Φ那闆r。生命垂危是指死亡可能性很大的疾病或疾病狀況,除非該疾病進程得以中斷。嚴重傷害是指可能導(dǎo)致重大不可逆性改變的疾病或疾病狀況,包括失明、肢體缺失、手腳缺失、失聰、偏癱或中風(fēng)。2．規(guī)則·急診緊急醫(yī)療情況下,出于同情或人道主義使用研究性治療應(yīng)像研究一樣事先獲得倫理委員會的審查和批準。3．未獲得倫理委員會批準的特殊情況·特殊情況下,如果滿足以下三個標準,并且獲得受試者或其法定代理人的知情同意,醫(yī)生可以在獲得倫理委員會批準前出于同情使用研究性治療：

一個受試者處于生命垂危或嚴重傷害的狀況,需要緊急醫(yī)療。

有證據(jù)證明該研究性治療可能有效。

并且沒有其他可利用的被認為是同樣有效或更有效的療法。·出于同情使用研究性治療的合理性的報告與證明

醫(yī)生必須在一星期之內(nèi),書面向倫理委員會報告病例的詳細情況和所采取行動的合理性。

并且有獨立的醫(yī)療專業(yè)人員向倫理委員會書面證實,根據(jù)上述三條特定的標準,診治醫(yī)生使用研究性治療的判斷是合理的?！惱砦瘑T會對出于同情使用研究性治療合理性報告的審查,以確認該研究性治療是否符合急診緊急醫(yī)療出于同情使用研究性治療的規(guī)則?！と绻撗芯啃灾委煕]有獲得倫理委員會的事先批準,應(yīng)告知研究者,這個受試者的數(shù)據(jù)不可用作研究數(shù)據(jù),以后的類似研究性治療的使用,需要獲得倫理委員會的事先審查和批準。第七章隱私和保密一、原則·必須采取一切措施保護受試者的隱私并對個人信息進行保密?！埠諣栃粱?0XX,第24條二、審查要點1．基本規(guī)則·研究者必須采取安全措施,保護受試者的隱私和個人信息的機密。·受試者應(yīng)被告知,研究者保守機密的能力受到法律和其他規(guī)定的限制,以及機密泄露的可能后果。2．研究者和受試者之間的機密2.1研究者的責(zé)任·研究者必須保護受試者的隱私和個人信息的機密,必要時,安全性措施包括〔但不限于：

數(shù)據(jù)報告時隱藏可識別受試者身份的信息。

限制接觸和使用這些信息的權(quán)限。

數(shù)據(jù)匿名。2.2知情告知·所采取的保守機密的防范措施?！?yīng)該告知受試者,由于法律和其他的原因,研究者嚴格保守機密的能力是有限制的,例如：

研究者有責(zé)任向有關(guān)機構(gòu)報告某些傳染病。

食品藥品監(jiān)督管理部門有權(quán)視查臨床試驗記錄。

申辦者派出的臨床試驗監(jiān)察員、稽查員可以要求訪問研究數(shù)據(jù)。

倫理委員會可以要求訪問研究數(shù)據(jù)?！?yīng)該告知受試者,泄露機密可能產(chǎn)生的不良后果。2.3.HIV/AIDS疫苗臨床試驗·參加HIV/AIDS疫苗臨床試驗可使受試者受到嚴重的社會歧視或傷害的風(fēng)險；這類風(fēng)險與疫苗的不良醫(yī)學(xué)后果一樣值得考慮。必須努力減少風(fēng)險的可能并減輕其嚴重后果。·向參加HIV/AIDS疫苗臨床試驗的健康受試者提供文件證明他們參加了疫苗臨床試驗,他們的艾滋病病毒或血清抗體陽性是由于接種疫苗而不是自然感染所致。3．醫(yī)生和受試者之間的機密3.1醫(yī)生的責(zé)任·負責(zé)受試者的醫(yī)生有責(zé)任嚴格保守受試者信息的秘密,僅僅公開給：

有合法權(quán)利得到這些信息的人,如與執(zhí)行診療任務(wù)有關(guān)的其他醫(yī)師、護士、或其他衛(wèi)生保健工作人員等?！めt(yī)生不應(yīng)將任何可識別受試者身份的信息公開給研究者,除非同時滿足以下兩個條件：

獲得受試者的同意。

倫理委員會批準這類公開行為。3