非SSRI類(lèi)抗抑郁藥臨床快速綜合評(píng)價(jià)與遴選專(zhuān)家共識(shí)-廣東省藥學(xué)會(huì)20230418

1非SSRI類(lèi)抗抑郁藥臨床快速綜合評(píng)價(jià)與遴選專(zhuān)家共識(shí)一、藥品評(píng)價(jià)與遴選的背景近年來(lái)，隨著我國(guó)醫(yī)改工作的不斷深入與完善，以及我國(guó)藥品研發(fā)水平的不斷提升，國(guó)家衛(wèi)生行政部門(mén)要求進(jìn)一步加強(qiáng)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄遴選和評(píng)價(jià)工作。通過(guò)藥品的臨床綜合評(píng)價(jià)的工作部署，開(kāi)展與指導(dǎo)藥品遴選工作，從而促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)化用藥結(jié)構(gòu)，推進(jìn)科學(xué)、合理、安全用藥[1,2]。由于SSRI類(lèi)抗抑郁藥已經(jīng)有臨床快速綜合評(píng)價(jià)專(zhuān)家共識(shí)發(fā)布，本共識(shí)對(duì)SSRI類(lèi)之外的5種常用抗抑郁藥進(jìn)行臨床快速綜合評(píng)價(jià)，具體包括五羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，文拉法辛(怡諾思)和度洛西汀(欣百達(dá))，非典型抗抑郁藥米氮平(瑞美隆)，褪黑素受體激動(dòng)劑類(lèi)抗抑郁藥阿戈美拉汀(維度新)，和5-HT受體拮抗/再攝取抑制劑曲唑酮(美時(shí)玉)，并將其歸為非SSRI類(lèi)抗抑郁藥。這5種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥主要應(yīng)用于抑郁障礙、焦慮障礙以及抑郁或焦慮障礙伴失眠癥的治療。雖然這5種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥主要適應(yīng)癥相同，但作用機(jī)制和應(yīng)用場(chǎng)景略有不同，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，其有效性、安全性與經(jīng)濟(jì)性方面的特點(diǎn)也存在差異；目前尚未見(jiàn)對(duì)這5種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥開(kāi)展藥物臨床綜合評(píng)價(jià)的研究報(bào)道，也缺乏不同類(lèi)型抗抑郁藥物的統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。為此廣東省藥學(xué)會(huì)組織藥學(xué)及臨床專(zhuān)家以5種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥為評(píng)價(jià)對(duì)象，進(jìn)行該類(lèi)藥物臨床快速綜合評(píng)價(jià)專(zhuān)家共識(shí)的制訂與撰寫(xiě)，以期能快速、全面、客觀地認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)不同類(lèi)型抗抑郁藥物的特點(diǎn)，力求為各綜合醫(yī)院與精神專(zhuān)科醫(yī)院后續(xù)開(kāi)展其他抗抑郁藥乃至其他精神科藥物的臨床快速綜合評(píng)價(jià)工作提供參考。二、藥品評(píng)價(jià)與遴選的方法與目的本專(zhuān)家共識(shí)參考2020年《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南》[1]，采用百分制量化評(píng)估，對(duì)5種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的藥學(xué)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和其他屬性共5個(gè)維度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。此外，結(jié)合抗抑郁藥物治療的特點(diǎn)，經(jīng)臨床與藥學(xué)專(zhuān)家組多次討論，本共識(shí)在《快速指南》的基礎(chǔ)上對(duì)藥學(xué)特性、有效性、安全性與經(jīng)濟(jì)性的評(píng)分細(xì)則進(jìn)行了細(xì)化與修訂，使評(píng)分內(nèi)容更接近臨床實(shí)際應(yīng)用需求。評(píng)分細(xì)則的修改意見(jiàn)2是基于專(zhuān)家論證會(huì)討論修改，再經(jīng)德?tīng)柗品▎?wèn)卷調(diào)研，共收到7位精神心理科領(lǐng)域的臨床專(zhuān)家和25位醫(yī)院藥學(xué)專(zhuān)家的意見(jiàn)并進(jìn)行投票產(chǎn)生，其中將藥學(xué)特性和有效性維度均調(diào)整為25分，安全性維度調(diào)整為30分，經(jīng)濟(jì)性和其他屬性維度均調(diào)整為10分的贊同比例為92.59%；評(píng)分細(xì)則項(xiàng)目調(diào)整的贊成比例在96.3%-100%范圍內(nèi)。最終經(jīng)專(zhuān)家再次討論后就修改意見(jiàn)達(dá)成本共識(shí)。本共識(shí)的數(shù)據(jù)收集來(lái)源于以下資料及平臺(tái)：(1)藥學(xué)特性、安全性來(lái)源于檢索查詢(xún)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)、歐洲與美國(guó)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)資料、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、中英文數(shù)據(jù)庫(kù)(Pubmed、Micromedex、CNKI、萬(wàn)方等)。(2)藥品有效性來(lái)源于醫(yī)脈通等指南檢索工具及中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。(3)藥品價(jià)格來(lái)源于廣州藥品集團(tuán)采購(gòu)平臺(tái)(GPO)掛網(wǎng)價(jià)格。(4)國(guó)家醫(yī)保和基本藥物情況參考2021年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》[3]獲得。(5)藥品的市場(chǎng)信息及生產(chǎn)企業(yè)的信息通過(guò)查閱美國(guó)食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局、日本藥品與醫(yī)療器械管理局及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站發(fā)布的藥品信息及美國(guó)《制藥經(jīng)理人》公布的2021年全三、藥品評(píng)價(jià)與遴選指標(biāo)和細(xì)則藥學(xué)特性(25分)主要從藥品的適應(yīng)證(3分)、適應(yīng)證數(shù)量(3分)、藥理作用(3分)、體內(nèi)過(guò)程(4分)、藥劑學(xué)與使用方法(10分)、一致性評(píng)價(jià)(2分)共7個(gè)方面考察待遴選藥品藥學(xué)特性。2有效性(25分)重點(diǎn)考察待遴選藥品的臨床使用效果，考察其在診療規(guī)范、臨床指南、專(zhuān)家共識(shí)等相關(guān)權(quán)威專(zhuān)業(yè)資料中給出的推薦級(jí)別及臨床科室使用的實(shí)際治療效果。3安全性(30分)重點(diǎn)考察待遴選藥品在臨床應(yīng)用中的安全屬性，主要從藥品的不良反應(yīng)分級(jí)或不良CTCAEVQT期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)(1分)、特殊人群(11分)、藥物相互作用所致不良反應(yīng)(3分)、基于CYPs抑制作用的藥物相互作用(5)和其他(3分)共7個(gè)方面進(jìn)行考察。Lancet雜志發(fā)表的多種抗抑郁藥治療成人抑郁癥急性期的有效性與可接受性網(wǎng)狀薈萃分析的結(jié)果，也可作為安全性評(píng)價(jià)的依據(jù)之一。34經(jīng)濟(jì)性(10分)本共識(shí)只納入原研/參比制劑作為評(píng)價(jià)對(duì)象，使用“所評(píng)價(jià)藥品日均治療費(fèi)用(百分位)”作為經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(10分)。5其他屬性(10分)考察待遴選藥品國(guó)家醫(yī)保、國(guó)家基本藥物目錄的收錄情況、貯藏條件、藥品效期、全球使用情況、生產(chǎn)企業(yè)狀況共6個(gè)方面的屬性。醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選量化記錄表見(jiàn)表1。表1醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選量化記錄表指標(biāo)體系及權(quán)重系數(shù)細(xì)則(指標(biāo)信息和數(shù)據(jù)來(lái)源)一、藥學(xué)特性(25)適應(yīng)證(3)適應(yīng)癥數(shù)量(3)藥理作用(3)體內(nèi)過(guò)程(3)藥劑學(xué)和使用方法(10)(可多選)一致性評(píng)價(jià)(3)二、有效性(25)權(quán)威資料推薦(25)3臨床必需，首選2臨床需要，次選1可選藥品較多3適應(yīng)癥≥5項(xiàng)23≤適應(yīng)癥<5項(xiàng)1適應(yīng)癥<33臨床療效確切，作用機(jī)制明確2臨床療效確切，作用機(jī)制尚不十分明確1臨床療效一般，作用機(jī)制不明確3體內(nèi)過(guò)程明確，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)完整2體內(nèi)過(guò)程基本明確，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相對(duì)完整1體內(nèi)過(guò)程基本明確，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不完整0體內(nèi)過(guò)程尚不明確，無(wú)藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究2主要成分及輔料明確2劑型適宜2給藥劑量便于掌握2給藥頻次適宜2使用方便3原研藥品/參比藥品2通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品1非原研或未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品25診療規(guī)范推薦(國(guó)家衛(wèi)生行政部門(mén))18.75)12.5專(zhuān)家共識(shí)推薦7.5以上均無(wú)推薦4大型薈萃分析的有效性證據(jù)(扣分項(xiàng))-1在與安慰劑對(duì)照的研究中有效性劣于其他抗抑郁藥-0.5在頭對(duì)頭比較研究中有效性不優(yōu)于其他抗抑郁藥三、安全性(30)不良反應(yīng)分級(jí)或CTCAE分級(jí)7癥狀輕微，無(wú)需治療或CTC1級(jí)(7)6癥狀較輕，需要干預(yù)或CTC2級(jí)5癥狀明顯，需要干預(yù)或CTC3級(jí)4癥狀嚴(yán)重，危及生命或CTC4-5級(jí)，發(fā)生率<0.1%3癥狀嚴(yán)重，危及生命或CTC4-5級(jí)，發(fā)生率(0.1%~1%)2癥狀嚴(yán)重，危及生命或CTC4-5級(jí)，發(fā)生率(>1%~10%)1癥狀嚴(yán)重，危及生命或CTC4-5級(jí)，發(fā)生率>10%QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)(1)1無(wú)明確使用要求(新增)0.5有相關(guān)危險(xiǎn)因素患者慎用特殊人群(11)3險(xiǎn)因素患者禁用(可多選)2老人可用2孕婦可用2哺乳期婦女可用1肝功能異?？捎?腎功能異常可用藥物相互作用所致不良反應(yīng)6輕中度：一般無(wú)需調(diào)整用藥劑量(3)3重度：需要調(diào)整劑量1禁忌：禁止在同一時(shí)段使用基于CYPs抑制作用的藥物每一種CYP強(qiáng)效抑制導(dǎo)致說(shuō)明書(shū)中明確的藥物相互作用扣1分。中等及以下相互作用(5)的抑制作用，有臨床意義的，扣0.5分。其他(3)1不良反應(yīng)均為可逆性(可多選)1無(wú)致畸、致癌1無(wú)特別用藥警示四、經(jīng)濟(jì)性(10)P0%(百分位數(shù))8.5P20%~40%區(qū)間7P40%~60%區(qū)間5.5P60%~80%區(qū)間4P80%~100%區(qū)間五、其他屬性(10)國(guó)家醫(yī)保(2)2國(guó)家醫(yī)保甲類(lèi)，且沒(méi)有支付限制條件1.5國(guó)家醫(yī)保甲類(lèi)，有支付限制條件1國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)/國(guó)家談判藥品，且沒(méi)有支付限制條件0.5國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)/國(guó)家談判藥品，有支付限制條件0不在國(guó)家醫(yī)保目錄基本藥物(1)1在《國(guó)家基本藥物目錄》，沒(méi)有△要求0.5在《國(guó)家基本藥物目錄》，有△要求0不在《國(guó)家基本藥物目錄》貯藏條件(2)2常溫貯藏1.5常溫貯藏,避光或遮光5藥品有效期(1)全球使用情況(2)生產(chǎn)企業(yè)狀況(1)1陰涼貯藏0.5陰涼貯藏，避光或遮光0冷藏/冷凍貯藏0.524~36個(gè)月4個(gè)月2美國(guó)、歐洲、東南亞均已上市1.5美國(guó)或歐洲或東南亞上市1美國(guó)、歐洲、東南亞均未上市1生產(chǎn)企業(yè)為世界銷(xiāo)量前50制藥企業(yè)(美國(guó)制藥經(jīng)理人)0.5生產(chǎn)企業(yè)在國(guó)家工業(yè)和信息化部醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)榜0其他企業(yè)“△”號(hào)表示藥品應(yīng)在具備相應(yīng)處方資質(zhì)的醫(yī)師或在專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)下使用，并加強(qiáng)使用監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)。四、評(píng)價(jià)和遴選范圍本共識(shí)遴選評(píng)價(jià)的藥品包括怡諾思、欣百達(dá)、瑞美隆、維度新和美時(shí)玉，均已在中國(guó)上市，是臨床常用的抗抑郁藥，具有指導(dǎo)意義。具體品種情況詳見(jiàn)表2。表2五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的相關(guān)信息中文商品名英文商品名中文通用名英文通用名生產(chǎn)廠家怡諾思EFEXOR?XR辛緩釋膠囊VenlafaxineHydrochlorideSustained-ReleaseCapsules輝瑞愛(ài)爾蘭藥品公司PfizerIrelandPharmaceuticals欣百達(dá)Cymbalta汀腸溶膠囊DuloxetineHydrochlorideEntericCapsules禮來(lái)制藥有限公司LillydelCaribe,Inc.瑞美隆Remeron米氮平片MirtazapineTablets荷蘭歐加農(nóng)公司N.V.Organon維度新Valdoxan片AgomelatineTablets法國(guó)施維雅藥廠LesLaboratoiresServierIndustrie美時(shí)玉Mesyrel片TrazodoneTabletsHydrochloride美時(shí)化學(xué)制藥股份有限公司南投廠LotusPharmaceuticalCo.,Ltd.NantouFactory1藥學(xué)特性評(píng)分1.1適應(yīng)證評(píng)分：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，5種待評(píng)價(jià)藥品均有抑郁癥的適應(yīng)證。根據(jù)《精神障礙診療規(guī)范(2020版)》[5]，文拉法辛和度洛西汀作為一線抗抑郁藥被推薦用于伴有明顯焦慮或軀體癥狀的抑郁障礙患者，得3分；米氮平作為一線抗抑郁藥被推薦用于對(duì)快感缺乏、精神運(yùn)動(dòng)性抑郁、睡眠欠佳(早醒)以及體重減輕者，得3分；阿戈美拉6汀作為一線抗抑郁藥被推薦用于調(diào)節(jié)抑郁患者睡眠覺(jué)醒周期，增進(jìn)睡眠，得3分；曲唑酮作為二線抗抑郁藥被推薦用于老年抑郁患者改善睡眠，得2分。適應(yīng)癥數(shù)量方面，按照說(shuō)明書(shū)，文拉法辛、度洛西汀和曲唑酮還可用于廣泛性焦慮障礙，度洛西汀還可用于成人慢性肌肉骨骼疼痛。米氮平及阿戈美拉汀無(wú)其他適應(yīng)證。若參考《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄(2022年版)》[4]，文拉法辛的適應(yīng)證還包括成人驚恐障礙，伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖，和成人社交焦慮癥；度洛西汀的適應(yīng)證還包括廣泛性焦慮障礙7歲以上可用，成人糖尿病周?chē)窠?jīng)性疼痛及纖維肌痛；米氮平無(wú)其他適應(yīng)證；阿戈美拉汀可用于廣泛性焦慮障礙。此外，根據(jù)《精神障礙診療規(guī)范(2020版)》[5]，文拉法辛和度洛西汀還可用于抑郁伴焦慮、疼痛；米氮平和曲唑酮還可用于多種因素導(dǎo)致的睡眠障礙，如大麻使用、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥、焦慮、抑郁等；曲唑酮還可用于腦炎所致精神障礙伴嚴(yán)重或持久失眠，朊蛋白病伴抑郁焦慮，適應(yīng)障礙伴失眠、焦慮或抑郁，睡行癥頻繁發(fā)作、癥狀嚴(yán)重或有睡眠相關(guān)傷害行為等。根據(jù)《曲唑酮臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》[6]，曲唑酮尤其適用于各種原因?qū)е碌氖吆蛪?mèng)魘障礙，小劑量的曲唑酮(25~100mg)還可以有效改善性欲下降。項(xiàng)，得1分。1.2藥理作用評(píng)分：文拉法辛及度洛西汀是5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取強(qiáng)抑制劑，通過(guò)抑制血清素和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體來(lái)增加這兩種神經(jīng)遞質(zhì)在突觸中的濃度，從而減輕抑郁癥狀；米氮平為中樞突觸前抑制性α2腎上腺素受體拮抗劑，通過(guò)抑制受體的作用來(lái)增加這兩種神經(jīng)遞質(zhì)在突觸中的濃度，從而減輕抑郁癥狀；阿戈美拉汀是褪黑素受體激動(dòng)劑和5-羥色胺受體拮抗劑，通過(guò)作用于褪黑素受體和5-羥色胺2C受體來(lái)增加褪黑素和去甲腎上腺素在突觸中的濃度，從而減輕抑郁癥狀；曲唑酮是去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑，同時(shí)也具有5-羥色胺2A受體拮抗作用。它通過(guò)抑制這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)體和作用于受體來(lái)增加它們?cè)谕挥|中的濃度，從而減輕抑郁癥狀。除了其抗抑郁作用，它還被用作睡眠輔助藥物。5種待評(píng)藥物的作用靶點(diǎn)明確，都得3分。1.3體內(nèi)過(guò)程評(píng)分：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)報(bào)道，5種待評(píng)價(jià)藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均1.4藥劑學(xué)與使用方法評(píng)分：主要成分及輔料(2分)：5種待評(píng)價(jià)藥品的主要成分均明確，而輔料方面均未列劑型適宜(2分)：文拉法辛為緩釋膠囊，度洛西汀為腸溶膠囊，利于藥物釋放吸7收，但膠囊制劑對(duì)于吞咽困難者服用不方便，因此得1.5分。米氮平、阿戈美拉汀及曲唑酮為片劑，整粒服用或減半量服用均方便，得2分。給藥劑量(2分)：文拉法辛對(duì)于首發(fā)患者可能需要半粒治療4~7天，得1分；度洛西汀起始劑量根據(jù)患者情況不同需要調(diào)整，范圍在30~60mg/日，得1分；米氮平可能出現(xiàn)起始日劑量為半片/粒的情況，得1分；阿戈美拉汀僅在治療2周無(wú)響應(yīng)時(shí)，需要增加劑量，得1.5分。曲唑酮起始劑量不統(tǒng)一，次日開(kāi)始增加劑量，每3~4天根據(jù)需要繼續(xù)增加劑量，劑量掌握比較繁瑣，得0分。給藥頻次適宜(2分)：文拉法辛和阿戈美拉汀均為每日一次，得2分；度洛西汀使用方便(2)：根據(jù)說(shuō)明書(shū)，文拉法辛需要每天固定時(shí)間與食物同服，得1分；度洛西汀不受服藥時(shí)間和食物影響，得2分；米氮平及阿戈美拉汀均建議在睡前服用，得1.5分；曲唑酮低劑量起始在睡前服，之后劑量增加需要分次服用，且最好在飯后立1.5一致性評(píng)價(jià)(3分)：文拉法辛、度洛西汀、米氮平和阿戈美拉汀均為原研藥品，得3分，曲唑酮為非原研藥，且未經(jīng)過(guò)一致性評(píng)價(jià)，得1分。8表3五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的藥學(xué)特性評(píng)分藥學(xué)特性(25分)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)文拉法辛度洛西汀米氮平阿戈美拉汀怡諾思欣百達(dá)瑞美隆維度新美時(shí)玉75mg/150mg30mg/60mg30mg25mg50mg適應(yīng)癥臨床必需，首選33333臨床需要，次選22可選藥品較多1量應(yīng)癥≥6項(xiàng)33333≤適應(yīng)癥<6項(xiàng)2適應(yīng)癥<3111藥理作用臨床療效確切，作用機(jī)制明確333333臨床療效確切，作用機(jī)制尚不十分明確2臨床療效一般，作用機(jī)制不明確1體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程明確，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)完整33]體內(nèi)過(guò)程基本明確，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不完整2體內(nèi)過(guò)程尚不明確，無(wú)藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究1使用方法 (可多選)主要成分及輔料明確211111劑型適宜21.51.5222給藥劑量便于掌握21111.50給藥頻次適宜221520.5使用方便21251.50價(jià)原研藥品/參比藥品33333通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品2非原研或未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品11藥學(xué)特性評(píng)分2521.515.515.52有效性評(píng)分2.1證據(jù)等級(jí)：根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委《精神障礙診療規(guī)范(2020年版)》[5]，度洛西汀、文拉法辛、米氮平和阿戈美拉汀四種藥物均為一線抗抑郁藥物，曲唑酮為二線抗抑郁藥物。根據(jù)加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(CANMAT)的《成人抑郁癥的管理指南(2016)》[11]，度洛西汀、文拉法辛、米氮平和阿戈美拉汀四種藥物均為一線抗抑郁藥物，而曲唑9酮由于更高的副作用率，作為二線抗抑郁藥推薦。根據(jù)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所《成人抑郁癥的管理指南(2022)》[12]，文拉法辛和度洛西汀作為一線治療藥物推薦，米氮平不作為一線治療藥物推薦，阿戈美拉汀未獲推薦，因?yàn)樵撍幘哂袧撛诘母味拘訹13]；曲唑酮僅作為輔助抗抑郁藥推薦。因此根據(jù)國(guó)外指南推薦，度洛西汀和文拉法辛不扣分，分。根據(jù)《曲唑酮臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》[6]，曲唑酮特別推薦用于各種原因?qū)е碌氖吆蛪?mèng)魘障礙，小劑量的曲唑酮(25~100mg)還可以有效改善性欲下降，加1分。2.2大型薈萃分析結(jié)果：Cipriani等[14]2018年發(fā)表于柳葉刀雜志的一篇網(wǎng)狀薈萃分析比較了21種抗抑郁藥用于成人重性抑郁障礙患者急性期治療的療效與可接受性，共計(jì)納入了522項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果表明，21種抗抑郁藥在急性期的療效均顯著優(yōu)于安慰劑。194項(xiàng)頭對(duì)頭研究的合成分析結(jié)果表明，阿戈美拉汀、米氮平與文拉法辛的療效優(yōu)于其他抗抑郁藥(OR值范圍為1.19~1.96)，曲唑酮的療效劣于其他抗抑郁藥(OR值范圍為0.51~0.84)。綜上所述，該項(xiàng)度洛西汀扣0.5分，曲唑酮扣1分。綜上，度洛西汀得分為25分，文拉法辛得分為24.5分，米氮平得分為24.5分，表4五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的有效性評(píng)分有效性(25分)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)文拉法辛度洛西汀米氮平阿戈美拉汀診療規(guī)范推薦(國(guó)家衛(wèi)生行政部門(mén))2525252525C20，其他18.75)22.522.5B17.5專(zhuān)家共識(shí)推薦12.5以上均無(wú)推薦7.5專(zhuān)家共識(shí)特別推薦100001國(guó)外指南推薦-200-0.5-1-1.5大型薈萃分析的療效評(píng)價(jià)(增加)-10-0.500-1有效性評(píng)分252524.524.524213安全性評(píng)分3.1不良反應(yīng)分級(jí)或CTCAE分級(jí)評(píng)分：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(CANMAT)的《成人抑郁癥的管理指南(2016)》[11]，此類(lèi)藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為惡心、便秘、口干、頭痛等，文拉法辛和度洛西汀還容易引起性功能異常，米氮平容易引起食欲和體重增加；文拉法辛、度洛西汀、米氮平、曲唑酮十分常見(jiàn)不良反應(yīng)分別為據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，阿戈美拉汀十分常見(jiàn)不良反應(yīng)僅拉法辛和度洛西汀的成人患者嘗試自殺的發(fā)生率在0.1%~1%，度洛西汀的自殺發(fā)生率在0.01%~-0.1%，而米氮平、阿戈美拉汀和曲唑酮的自殺行為發(fā)生率不詳。根據(jù)國(guó)家藥品，度洛西汀8次，米氮平4次，胃腸道不良反應(yīng)方面，文拉法辛、度洛西汀和阿戈美拉汀均易引起便秘和惡心/嘔吐，文拉法辛和度洛西汀還易引起厭食和口干，此外，度洛西汀還會(huì)引起腹瀉，而米氮平很容易導(dǎo)致食欲增加[15]。具體每種藥物對(duì)應(yīng)不良反應(yīng)的OR值見(jiàn)下表。3.2QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)：QT間期是指心電圖中Q波開(kāi)始到T波結(jié)束的時(shí)間，反應(yīng)了心肌細(xì)胞去極化和復(fù)極化的時(shí)間。很多藥物會(huì)影響心肌細(xì)胞去極化和復(fù)極化，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，心臟心律失常，扭轉(zhuǎn)性室速、心室顫動(dòng)等，從而增加猝死的風(fēng)險(xiǎn)。因此評(píng)價(jià)藥物安全性時(shí)需要考慮其對(duì)QT間期的影響。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，文拉法辛上市使用后已有QTc延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)、室性心動(dòng)過(guò)速和猝死的病例報(bào)告。大部分報(bào)告與用藥過(guò)量有關(guān)，或發(fā)生在存在其它QTc延長(zhǎng)/TdP危險(xiǎn)因素的患者中。對(duì)有嚴(yán)重心律失?；騋Tc延長(zhǎng)的高風(fēng)險(xiǎn)因素患者開(kāi)處文拉法辛?xí)r，需考慮風(fēng)險(xiǎn)收益比；米氮平血藥濃度與QTc間期延長(zhǎng)呈正相關(guān)，而中等用藥量對(duì)QT間期的影響無(wú)臨床意義。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)報(bào)道，度洛西汀[16]和阿戈美拉汀[17]均對(duì)QT間期無(wú)影響。根據(jù)藥品說(shuō)明QT各得0.5分，度洛3.3特殊人群評(píng)分：3.3.1兒童：說(shuō)明書(shū)中，兒童使用度洛西汀、文拉法辛、阿戈美拉汀片和曲唑酮的有效性和安全性不明確，不建議使用；米氮平明確說(shuō)明兒童不可用。加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(CANMAT)的《特殊人群抑郁癥的管理指南(2016)》[18]推薦，文拉法辛作為三線抗抑郁藥物可用于12歲以上兒童患者，證據(jù)等級(jí)為2級(jí)。美國(guó)FDA說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)度洛西汀用于12歲以上的一般焦慮兒童。因此，文拉法辛和度洛西汀各得1.5分，米氮平和阿戈美拉汀均得0分。根據(jù)《曲唑酮臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2022)》[6]，曲唑酮在兒童青少年中使用的安全性尚未確立，使用時(shí)需謹(jǐn)慎，評(píng)估利弊后若仍需使用，建議服用速效劑型，兒童起始劑量控制在1.5~2mg/kg/d，最大劑量不超過(guò)6mg/kg/d，青少年可25~50mg/d起始，逐漸增大至100~150mg/d。因此，該項(xiàng)曲唑酮得1分。3.3.2老年：5種待評(píng)估藥品說(shuō)明書(shū)均有提及老年人群的使用情況。其中文拉法辛和度洛西汀的藥品說(shuō)明書(shū)均指出，老年患者無(wú)需因年齡調(diào)整劑量，得1分；而米氮平的說(shuō)明書(shū)顯示老年人藥物清除率下降，需謹(jǐn)慎使用，得0.5分；阿戈美拉汀說(shuō)明書(shū)則規(guī)定75歲以上老人不推薦使用，得0.5分。曲唑酮說(shuō)明書(shū)建議老年患者的起始用藥劑量為100mg/天，分次服用，用藥量如需超過(guò)300mg時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，得0.5分。3.3.3妊娠：藥品說(shuō)明書(shū)均表示，原則上5種待評(píng)價(jià)藥品在妊娠期間均不應(yīng)使用，只有在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)/獲益后方可使用。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)抗抑郁藥妊娠期使用安全性分級(jí)，文拉法辛、度洛西汀、米氮平和曲唑酮為C級(jí)，阿戈美拉汀未獲推薦。根據(jù)加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(CANMAT)的《特殊人群抑郁癥的管理指南(2016)》，文拉法辛、度洛西汀和米氮平作為三線治療藥物推薦用于妊娠期輕中度抑郁癥，文拉法辛和米氮平證據(jù)等級(jí)為4級(jí)，度洛西汀證據(jù)等級(jí)為3級(jí)[18]，阿戈美拉汀和曲唑酮未獲推薦。FDA對(duì)文拉法辛、度洛西汀、米氮平和曲唑酮的妊娠分級(jí)為C級(jí)，阿戈美拉汀未獲得推薦。因此，文拉法辛、米氮平和曲唑酮各得0.3分，度洛西汀得0.5分，阿戈美拉3.3.4哺乳：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)于這5種待評(píng)價(jià)藥物，哺乳期均應(yīng)慎用，必須考慮母親用藥的必要性，并在停止哺乳和停藥之間作出選擇。根據(jù)加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(CANMAT)的《特殊人群抑郁癥的管理指南(2016)》[18]，對(duì)于輕中度抑郁的哺乳期婦女，文拉法辛、度洛西汀和米氮平均作為三線治療藥物推薦，證據(jù)等級(jí)為3級(jí)。阿戈美拉汀和曲唑酮未獲得推薦。綜上所述，文拉法辛、度洛西汀和米氮平得分均為0.5分，阿戈美拉汀和曲唑酮得0分。3.3.5肝功能異常：文拉法辛和米氮平未禁用于肝功能異常患者，但須謹(jǐn)慎用藥。得0.5分；度洛西汀通常不能用于慢性肝病或者肝硬化的患者，得0分；而肝功能損害患者服用阿戈美拉汀后暴露量顯著升高，故不得使用，得0分。曲唑酮對(duì)于嚴(yán)重肝功能3.3.6腎功能異常：均未禁用于腎功能異常患者，但需謹(jǐn)慎使用，均得0.5分。3.4藥物相互作用所致不良反應(yīng)評(píng)分：根據(jù)說(shuō)明書(shū)文拉法辛、度洛西汀和米氮平禁止與單胺氧化酶抑制劑合用治療抑郁癥，阿戈美拉汀和曲唑酮禁止與強(qiáng)效CYP1A2抑制劑(如氟伏沙明、環(huán)丙沙星)聯(lián)合使用，此外，根據(jù)Drugs網(wǎng)站，曲唑酮還禁止與單胺氧3.5基于CYPs酶介導(dǎo)的藥物相互作用：由于CYPs酶介導(dǎo)了很多藥物的代謝過(guò)程，而部分患者往往需要同時(shí)接受多種藥物治療。因此，當(dāng)兩種或多種藥物同時(shí)使用時(shí)，它們可能會(huì)相互影響，導(dǎo)致藥效和藥物毒性的變化。由此可見(jiàn)，評(píng)估藥物相互作用非常重要，它可以幫助醫(yī)生和患者了解用藥過(guò)程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)和影響。如果一種藥物可以抑制或誘導(dǎo)CYPs酶的活性，那么它可能會(huì)影響其他藥物的代謝和藥效。因此本共識(shí)基于待評(píng)價(jià)之5種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥經(jīng)CYP同工酶代謝情況為參考，評(píng)估這些藥物與其他藥主要通過(guò)CYP2D6和CYP3A4同工酶進(jìn)行代謝清除，會(huì)與其他同樣通過(guò)CYP2D6和CYP3A4同工酶進(jìn)行代謝清除的藥物PDCYPDCYPA的CYP1A2進(jìn)行代謝，扣減2.5分；阿戈美拉汀主要通過(guò)CYP1A2(90%)代謝，少量通過(guò)CYP2C9/19(10%)代謝，扣減2分。曲唑酮主要通過(guò)CYP3A4轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物間氯苯哌嗪(m-CPP)，并且部分經(jīng)3.6其他評(píng)分：5種待評(píng)藥品的不良反應(yīng)均非完全可逆，故不得分；藥品說(shuō)明書(shū)中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在加大劑量的情況下，文拉法辛對(duì)大鼠有致畸作用。人用劑量2~3倍時(shí)，可見(jiàn)大鼠生育力降低，得0分。度洛西汀大劑量使用致胎鼠體重降低，人用最率增加，得0分。米氮平3倍于人用劑量時(shí)，動(dòng)情期中斷，20倍時(shí)，著床前丟失，而遺傳毒性和致癌性均未測(cè)到，得0.5分。阿戈美拉汀的遺傳毒性未測(cè)到，當(dāng)使用280~720倍于人用劑量時(shí)，未見(jiàn)生殖毒，導(dǎo)致肝癌，因此得0分。動(dòng)物給藥劑量達(dá)人用劑量的50倍時(shí)，產(chǎn)生先天崎形和胎仔吸收。少量曲唑酮可通過(guò)人乳分泌，尚不清楚其對(duì)哺乳嬰兒的潛在影響。大鼠口服給藥持續(xù)18個(gè)月，劑量達(dá)到每日300mg/kg，未發(fā)現(xiàn)任何藥物相關(guān)或劑量相關(guān)的致癌作用，得0.5分。綜上，安全性部分，文拉法辛得9.3分，度洛西汀得10分，米氮平得7.8分，阿表5五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的安全性評(píng)分安全性(25分)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)文拉法辛度洛米氮平阿戈美西汀拉汀酮不良反應(yīng)分分級(jí)癥狀輕微，無(wú)需治療或CTC1級(jí)癥狀較輕，需要干預(yù)或CTC2級(jí)癥狀明顯，需要干預(yù)或CTC3級(jí)癥狀嚴(yán)重，危及生命或CTC4-5級(jí)，發(fā)生率＜0.1%癥狀嚴(yán)重，危及生命或CTC4-5級(jí)，發(fā)生率0.1%~1%癥狀嚴(yán)重，危及生命或CTC4-5級(jí)，發(fā)生率＞1%~10%癥狀嚴(yán)重，危及生命或CTC4-5級(jí)，發(fā)生率＞10%76543212.533.544QT間期延長(zhǎng)相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者慎用或禁用風(fēng)險(xiǎn)(增加)10.510.510兒童可用31.51.5001老人可用1孕婦可用1030503003特殊人群(可多選)哺乳期婦女可用肝功能異?？捎?0.50.50000.3腎功能異?？捎煤嫌?jì)得分0.50.58383523021藥物相互作輕中度：一般無(wú)需調(diào)整用藥劑量3用所致不良重度：需要調(diào)整劑量2反應(yīng)禁忌：禁止在同一時(shí)段使用111111介導(dǎo)的藥物1-1-0.5-1-0.51-0.51-0.5相互作用(增合計(jì)得分1-1-1-1-0.51-1-1-15332.533其他(可多選)不良反應(yīng)均為可逆性無(wú)致畸、致癌無(wú)特別用藥警示11100000000.5000000.50安全性評(píng)分259.310.07.889.14經(jīng)濟(jì)性評(píng)分所評(píng)價(jià)藥品日均治療費(fèi)用(百分位)：因各待評(píng)價(jià)藥品治療劑量不同，故以WHO的ATC/DDD體系對(duì)應(yīng)藥品日均劑量及說(shuō)明書(shū)日均治療劑量為參考，標(biāo)定約同等藥效的藥物治療量分別為：文拉法辛100mg，度洛西汀60mg，mgmgmg格以美時(shí)玉價(jià)格參評(píng)，其他待評(píng)藥品價(jià)格以原研藥評(píng)價(jià)，根據(jù)廣東省GPO網(wǎng)價(jià)格計(jì)入，取值保留小數(shù)點(diǎn)后兩位，文拉法辛為9.84元/日，度洛西汀為15.89元/日，米氮平為9.94元/日，阿戈美拉汀為16.55元/日，曲唑酮為14.45元/日。價(jià)格由低到高排列，取百分位數(shù)，最低P20%區(qū)間包括文拉法辛，得10分；P20%-40%區(qū)間包括米氮平，得8.5分；P40%-60%區(qū)間包括曲唑酮，得7分；P60%-80%區(qū)間包括度洛西汀，得5.5分；P80%-100%區(qū)間包括阿戈經(jīng)濟(jì)性評(píng)分具體打分情況詳見(jiàn)表6。表6五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的經(jīng)濟(jì)性評(píng)分經(jīng)濟(jì)性(10分)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)文拉法辛度洛西汀米氮平阿戈美拉汀所評(píng)價(jià)藥品日均治療費(fèi)用 (百分位)P20%-40%區(qū)間P40%-60%區(qū)間P60%-80%區(qū)間8.57P80%-100%區(qū)間44經(jīng)濟(jì)性評(píng)分5.58.5475其他屬性評(píng)分5.1國(guó)家醫(yī)保評(píng)分：文拉法辛口服常釋劑型和緩釋劑型、米氮平口服常釋劑型為甲類(lèi)醫(yī)保，無(wú)支付限制條件，得2分；度洛西汀、阿戈美拉汀口服常釋劑型為醫(yī)保乙類(lèi)，5.2基本藥物評(píng)分：文拉法辛和米氮平在《2018國(guó)家基本藥物目錄》，有△要求，得1分；度洛西汀和阿戈美拉汀不在《2018國(guó)家基本藥物目錄》，得0分。5.3貯藏條件評(píng)分：文拉法辛、度洛西汀為陰涼貯藏，得1分，米氮平為30oC以下避光、干燥保存，得0.5分。阿戈美拉汀貯藏條件為密閉保存，得1.5分；5.5全球使用情況評(píng)分：文拉法辛、度洛西汀、米氮平和曲唑酮在美國(guó)、歐洲和日5.6生產(chǎn)企業(yè)狀況評(píng)分：度洛西汀、文拉法辛、阿戈美拉汀的生產(chǎn)企業(yè)為2021年世界銷(xiāo)量前50制藥企業(yè)(美國(guó)制藥經(jīng)理人)，得1分；米氮平的生產(chǎn)企業(yè)為其他，得表7五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的其他屬性評(píng)分其他屬性(10分)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)文拉法辛度洛西汀米氮平阿戈美拉汀國(guó)家醫(yī)保國(guó)家醫(yī)保甲類(lèi)，且沒(méi)有支付限制條件國(guó)家醫(yī)保甲類(lèi)，有支付限制條件國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)/國(guó)家談判藥品，且沒(méi)有支付限制條件國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)/國(guó)家談判藥品，有支付限制條件不在國(guó)家醫(yī)保目錄21.510.5021211基本藥物在《國(guó)家基本藥物目錄》，沒(méi)有△要求在《國(guó)家基本藥物目錄》，有△要求不在《國(guó)家基本藥物目錄》21010100貯藏條件常溫貯藏常溫貯藏，避光或遮光陰涼貯藏陰涼貯藏，避光或遮光冷藏/冷凍貯藏21.510.50110.551.5藥品有效期＞36個(gè)月24~36個(gè)月21011111全球使用情況美國(guó)、歐洲、日本均已上市美國(guó)或歐洲或日本上市美國(guó)、歐洲、日本均未上市10.501110.51生產(chǎn)企業(yè)狀況生產(chǎn)企業(yè)為世界銷(xiāo)量前50制藥企業(yè)(美國(guó)制藥經(jīng)理人)生產(chǎn)企業(yè)在國(guó)家工業(yè)和信息化部醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)榜其他企業(yè)10.5011010其他屬性得分755.554.5五、五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的臨床快速綜合評(píng)價(jià)應(yīng)用解析作為臨床上應(yīng)用廣泛的5種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥物怡諾思、欣百達(dá)、瑞美隆、維度新和美時(shí)玉，目前尚無(wú)臨床快速綜合評(píng)價(jià)的報(bào)道。為此，本共識(shí)依據(jù)《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南》的評(píng)價(jià)體系，結(jié)合這5種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上參考《選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)臨床快速綜合評(píng)價(jià)專(zhuān)家共識(shí)》[19]進(jìn)行細(xì)則修訂，初步建立了一種快速、簡(jiǎn)易、量化、可行的非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的綜合評(píng)價(jià)方法，以期為后續(xù)開(kāi)展該類(lèi)藥物的臨床快速綜合評(píng)價(jià)工作提供參考。本次藥物臨床綜合評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，文拉法辛得72.3分，度洛西汀得60.0分，米氮6.6。具體得分情況詳見(jiàn)表8。根據(jù)《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南》，“用于新品種引進(jìn)時(shí)，70分以上為強(qiáng)推薦”：本次評(píng)價(jià)的5個(gè)藥品中文拉法辛最終總分在70分以上，可以考慮建議推薦該藥品進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄。表8五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥的評(píng)價(jià)得分結(jié)果評(píng)價(jià)維度文拉法辛度洛西汀米氮平阿戈美拉汀藥學(xué)特性21.515.515.5有效性2524.524.52421安全性9.37.889.1經(jīng)濟(jì)性5.58.547其他屬性755.554.572.860.560.356.057.1需注意的是，在臨床實(shí)踐中，五種非SSRI類(lèi)抗抑郁藥(怡諾思、欣百達(dá)、瑞美隆、維度新和美時(shí)玉)的適應(yīng)癥不僅僅限于抑郁癥治療。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該結(jié)合自身的疾病譜系的特點(diǎn)來(lái)考慮藥品的使用。隨著腦腸軸研究不斷增加，以及循證醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，腸道菌群的失調(diào)已被證實(shí)與多種精神疾病有所關(guān)聯(lián)，如抑郁、焦慮和自閉癥等[20-25]。藥物與腸道菌群相互作用的研究結(jié)果也越來(lái)越多[26,27]，將抗抑郁藥物與腸道菌群的相互作用納入藥物有效性和安全性的評(píng)價(jià)指標(biāo)將是藥物臨床快速綜合評(píng)價(jià)發(fā)展趨勢(shì)之一。因此對(duì)于該類(lèi)藥品的綜合評(píng)價(jià)工作還需不斷更新與動(dòng)態(tài)調(diào)整，通過(guò)納入更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以及新的藥政管理方針(如集采中選藥品)等，實(shí)時(shí)反映藥品特性，為個(gè)體化用藥提供科學(xué)依據(jù)，并為非SSRI類(lèi)抗抑郁藥物的臨床綜合評(píng)價(jià)提供更為準(zhǔn)確和可靠的信息，提高臨床藥物快速綜合評(píng)價(jià)結(jié)果的質(zhì)量和可靠性。參考文獻(xiàn)[1]趙志剛,董占軍,劉建平.中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2020,39(11):1457-1465.[2]衛(wèi)生健康委中醫(yī)藥局.國(guó)家衛(wèi)生健康委國(guó)家中醫(yī)藥局關(guān)于加強(qiáng)公立醫(yī)院運(yùn)營(yíng)管理的指導(dǎo)意見(jiàn)[EB/OL].國(guó)衛(wèi)財(cái)務(wù)發(fā)[2020]27號(hào)./zhengce/zhengceku/2020-12/26/content_5573493.htm.[3]國(guó)家醫(yī)保局.國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2021年)[EB/OL].醫(yī)保發(fā)〔2021〕50號(hào).[4]廣東省藥學(xué)會(huì).關(guān)于發(fā)布《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄(2022年版)》的通知[EB/OL].粵藥會(huì)〔2022〕52號(hào)./notification/2497.html.[5]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì).精神障礙診療規(guī)范(2020年版)[EB/OL].國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2020〕945號(hào)./cms-search/xxgk/getManuscriptXxgk.htm?id=a1c4397dbf504e1393b3d2f6c263d782.[6]海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì).曲唑酮臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2022(7):468-478.anddruginteractions[J].ClinPharmacokinet,2011,50(5):281-294.[8]TimmerCJ,SitsenJM,DelbressineLP.Clinicalpharmacokineticsofmirtazapine[J].ClinPharmacokinet,2000,38(6):461-474.[9]WangXL,DuAH,ZhangD,etal.Inter-andIntra-individualVariabilityinDrugRes(Stuttg),2015,65(10):552-554.andhemodynamiceffectsoftrazodoneafterintravenousandoraladministration1450-1456.[11]KennedySH,LamRW,McIntyreRS,etal.CanadianNetworkforMoodandAnxietyTreatments(CANMAT)2016ClinicalGuidelinesfortheManagementofAdultswithMajorDepressiveDisorderSectionPharmacologicalTreatmentsJ].CanadianJournalofPsychiatry,2016,61(9):540-560.NationalInstituteforHealthandCareExcellenceNICENICEguideline[NG222]Depressioninadults:treatmentandmanagement.2022:London..uk/guidance/ng222.NormanTROlverJSAgomelatinefordepressionexpandingthehorizons?[J]ExpertOpiniononPharmacotherapy,2019,20(6):647-656.[14]CiprianiA,FurukawaTA,SalantiG,etal.ComparativeEfficacyandptabilityofAntidepressantDrugsfortheAcuteTreatmentofAdultsWithMajorDepressiveDisorder:ASystematicReviewandNetworkMeta-Analysis[J].Focus(AmericanPsychiatricAssociation),2018,16(4):420-429.withantidepressanttreatmentsinpatientswithmajordepressivedisorder:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry,2021,109:110266.[16]ZhangL,ChappellJ,GonzalesCR,etal.QTeffectsofduloxetineatsupratherape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