研究動態(tài) – 服用口服避孕藥女性的大型國際主動監(jiān)測研究數(shù)據(jù)解讀

服用口服避孕藥女性的國際主動監(jiān)測研究(INAS-OC)

XXX醫(yī)院XXXL.CN.MKT.WH.12.2015.0616研究概述INAS-OC研究：internationalactivesurveillancestudyofwomentakingoralcontraceptive，口服避孕藥國際主動監(jiān)測研究DingerJ,BardenheuerK,HeinemannK.Cardiovascularandgeneralsafetyofa24-dayregimenofdrospirenone-containingcombinedoralcontraceptives:finalresultsfromtheInternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives.Contraception.2014Apr;89(4):253-63INAS-OC研究數(shù)據(jù)來源作者資金來源FDA和EMA要求的上市后安全性研究(PASS)BMCMedResMethodol2009;9:77Contraception.2014Apr;89(4):253-63DingerJ,BardenheuerK,HeinemannKBerlinCenterforEpidemiologyandHealthResearch,GermanyunconditionalgrantfromBayer利益沖突由獨立安全監(jiān)測機構(gòu)監(jiān)管(包括方案、數(shù)據(jù)分析等)，拜耳不能接觸原始數(shù)據(jù)，不能參與設計研究和分析數(shù)據(jù)背景介紹DingerJ,BardenheuerK,HeinemannK.Cardiovascularandgeneralsafetyofa24-dayregimenofdrospirenone-containingcombinedoralcontraceptives:finalresultsfromtheInternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives.Contraception.2014Apr;89(4):253-632005年研究現(xiàn)狀關于DRSP24d相關的嚴重臨床結(jié)局罕見沒有關于DRSP24d和含DRSP的其它給藥方式的COC的流行病學數(shù)據(jù)將21天給藥的COC延長至24天給藥是否會對與使用COC相關的心血管風險造成影響？提出問題？推斷減少所謂激素間歇期引起的更少的激素波動會導致VTE的發(fā)生減少但同時孕激素和雌激素累計劑量的加大會導致更大的風險需求設計一個大型的研究來研究DRSP24d相關的VTE心血管風險研究挑戰(zhàn)在這種研究中固有的背景人群風險以及潛在的增加心血管和其它安全性結(jié)局的風險的差異常常是挑戰(zhàn)應用可靠的流行病學研究設計的主動性安全監(jiān)測已被證明是解決這一問題的有效方法研究目的DingerJ,BardenheuerK,HeinemannK.Cardiovascularandgeneralsafetyofa24-dayregimenofdrospirenone-containingcombinedoralcontraceptives:finalresultsfromtheInternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives.Contraception.2014Apr;89(4):253-63研究目的主要目的：旨在比較短期和長期使用含屈螺酮和炔雌醇的24天給藥的口服避孕藥(DRSP24d)與其它口服避孕藥的風險次要目的：評估在現(xiàn)實情況下含有屈螺酮和炔雌醇的24天給藥的口服避孕藥(DRSP24d)的避孕有效性、SAEs、癌癥、抑郁出生缺陷等發(fā)生率研究終點主要研究終點：靜脈血栓栓塞(VTE)的發(fā)生風險對于VTE的確診，在柏林的流行病與健康研究中心，經(jīng)過3名不同的醫(yī)學專家(心臟病學、內(nèi)科學和影像學)進行盲裁決來確診。在確診過程中，品牌名、劑量和藥物的成分都是匿名的形式出現(xiàn)次要研究終點：避孕有效性、動脈血栓栓塞(ATE)，深靜脈血栓(DVT)，肺栓塞(PE)，急性心梗(AMI)和腦血管事件(CVA)的發(fā)生風險研究設計DingerJ,BardenheuerK,HeinemannK.Cardiovascularandgeneralsafetyofa24-dayregimenofdrospirenone-containingcombinedoralcontraceptives:finalresultsfromtheInternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives.Contraception.2014Apr;89(4):253-63研究設計大型的、對照性、前瞻性、觀察性、主動監(jiān)測的非干預隊列研究在美國和6個歐洲國家處方口服避孕藥的2285家中心進行美國從2005年8月開始至2009年1月結(jié)束。隨訪至2011年7月在歐洲上市較晚，歐洲是從2008年10月至2010年10月。隨訪至2013年1月主要評估方法所有感興趣的臨床結(jié)局(OoI)的報道都經(jīng)過相關源文件和主治醫(yī)進行確定應用Cox回歸進行統(tǒng)計分析，主要的統(tǒng)計學變量為DRSP24d與非DRSP的COC比較的VTE的風險比(HR)統(tǒng)計分析包括“astreated”(AT)和“intentiontotreat”(ITT)分析安全性分析是在AT人群中因為ITT潛在的弱化了治療之間的差異研究人群及分組DingerJ,BardenheuerK,HeinemannK.Cardiovascularandgeneralsafetyofa24-dayregimenofdrospirenone-containingcombinedoralcontraceptives:finalresultsfromtheInternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives.Contraception.2014Apr;89(4):253-63計劃招募80,000名女性，其中美國50,000名，歐洲(奧地利、克羅地亞、德國、意大利、波蘭和瑞典)30,000名，包括首次服用COC者換藥者(從一種OC換用另一種，但是沒有服用的間歇或者服用間歇小于4周)有COC用藥史，但停用超過4周者樣本量的計算是基于總體使用人群中VTE風險發(fā)生率9.1VTE/10,000WY研究人群分組分為三組：DRSP24d組，DRSP21d組，不含DRSP的口服避孕藥組基線調(diào)研和隨訪DingerJ,BardenheuerK,HeinemannK.Cardiovascularandgeneralsafetyofa24-dayregimenofdrospirenone-containingcombinedoralcontraceptives:finalresultsfromtheInternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives.Contraception.2014Apr;89(4):253-63基線數(shù)據(jù)記錄在調(diào)查問卷上，包括參加者健康狀況和心血管疾病潛在的因素基線調(diào)研隨訪隨訪評估是在進入研究后的72個月內(nèi)，每六個月進行一次自我評估的隨訪文件中包括了不良事件的發(fā)生所有的嚴重不良事件分為已確定的和未確定的如果停藥或者換藥要記錄其原因包含嚴重不良事件信息的問卷會立刻交至柏林的流行病學和健康研究中心的醫(yī)學小組進行審核，小組的所有成員都是流行病學、藥物安全和內(nèi)科學的專家參與者在每次隨訪交還問卷是會得到補償，對于一些不良事件需要聯(lián)系診斷和治療的醫(yī)生進行確認，這些醫(yī)生也會得到相應的補償研究結(jié)果入選人群DingerJ,BardenheuerK,HeinemannK.Cardiovascularandgeneralsafetyofa24-dayregimenofdrospirenone-containingcombinedoralcontraceptives:finalresultsfromtheInternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives.Contraception.2014Apr;89(4):253-63入選91,474例受試者納入85,109例(93%)6365例(7.0%)排除DRSP24d組，n=15,542(18.3%)DRSP21d組，n=9377(11%)non-DRSP組，n=60,190(70.3%)LNG組，n=10,254(12%)亞組納入的85,109例受試者中，23.9%是初次使用者，21.4%是換藥者，54.7%是重新使用者，四組比較沒有差異失訪率只有3.3%(DRSP24d組3.3%，DRSP21d組3.2%，Non-DRSP組3.3%，LNG組3.1%)美國和歐洲的失訪率相似，分別是3.8%和2.6%受試者185109名口服避孕藥使用者（52169名來自美國；32940名來自歐洲）206296

WY進行觀察，148936WY接受口服避孕藥暴露2815名女性（3.3％）失訪所有（子）隊列之間的基線危險因素分布相似。BMI=體重指數(shù)；LNG=左炔諾孕酮；

OC=口服避孕藥；SD=標準偏差；WY=女性-年齡*“非屈螺酮口服避孕藥”隊列中的子隊列1.DingerJ,etal.Contraception2014；89:253–63特點優(yōu)思悅?(n=15,542)優(yōu)思明?(n=9,377)非屈螺酮口服避孕藥(n=60,190)含左炔諾孕酮口服避孕藥*(n=10,254)平均年齡，歲（SD）26.2(7.6)26.1(7.5)26.3(7.7)26.2(8.0)平均體重，kg（SD）66.9(16.0)67.1(16.7)68.2(16.9)67.3(16.1)平均BMI，kg/m2（SD）24.6(5.7)24.4(5.8)25.0(6.0)24.6(5.6)基線風險因素1隊列之間的基線風險因素未觀察到顯著的差異ATE=動脈血栓栓塞癥；BMI=體重指數(shù)；

LNG=左炔諾孕酮；OC=口服避孕藥；VTE=靜脈血栓栓塞癥*“非屈螺酮口服避孕藥”隊列中的子隊列1.DingerJ,etal.Contraception2014；89:253–63風險因素優(yōu)思悅?

n(%)優(yōu)思明?n(%)非屈螺酮口服避孕藥；n(%)含左炔諾孕酮口服避孕藥；*n(%)治療的高血壓320(2.1)210(2.2)1,812(3.0)292(2.9)高膽固醇203(1.3)111(1.2)752(1.3)136(1.3)ATE家族史317(2.0)193(2.1)1,182(2.0)190(1.9)VTE家族史354(2.3)233(2.5)1,494(2.5)258(2.5)BMI25–30kg/m23,226(20.8)1,826(19.5)13,183(21.9)2,189(21.3)BMI30–35kg/m21,335(8.6)767(8.2)5,938(9.9)889(8.7)BMI≥35kg/m2945(6.1)575(6.1)4,375(7.3)601(5.9)吸煙3,051(19.6)2,257(24.1)13,375(22.2)2,585(25.2)VTE的發(fā)病率：總結(jié)1,2共報道了592個VTE病例。其中，有162個被歸類為“已確診VTE”?？傮w而言，162個““已確診VTE”病例中有62例為PE。DVT=深靜脈血栓形成；

PE=肺栓塞；VTE=靜脈血栓栓塞癥1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–63

2.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTaking

OralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013使用優(yōu)思悅?和其他口服避孕藥的確診VTE發(fā)病率相似DRSP24d組19例(7.2VTE/10,000WY);DRSP21d人群16例(9.4VTE/10,000WY)；Non-DRSP人群101例(9.6VTE/10,000WY)；LNG亞組19例(

9.8VTE/10,000WY)確診VTE的發(fā)病率(1)1,2LNG=左炔諾孕酮;OC=口服避孕藥;VTE=靜脈血栓栓塞*從停服口服避孕藥的受試者中發(fā)展的隊列**由于產(chǎn)品的異質(zhì)性，未顯示95%的置信區(qū)間1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–63

2.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013優(yōu)思悅?優(yōu)思明?非屈螺酮口服避孕藥含左炔諾孕酮口服避孕藥非口服激素避孕藥*不使用*發(fā)病率(每

10,000WY)確診的VTE發(fā)生率

(2)1,2使用優(yōu)思悅?和其他口服避孕藥的確診VTE發(fā)病率相似有62例肺栓塞(38%)：(DRSP24d9例；DRSP21d7例；Non-DRSP34例；LNG:7例；NOHC4例；不使用者8例)LNG=左炔諾孕酮;OC=口服避孕藥;VTE=靜脈血栓栓塞*從停服口服避孕藥的受試者中發(fā)展的隊列**由于產(chǎn)品的異質(zhì)性，未顯示95%的置信區(qū)間1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–63

2.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013確診的VTE發(fā)生率(3):調(diào)整后*HRs1Cox回歸分析顯示，優(yōu)思悅?比不含屈螺酮的OCs的VTE風險高兩倍

這個無效假設是不成立的。

歐洲和美國兩組數(shù)據(jù)的風險比HRs是相似的。*校正了年齡、BMI、使用持續(xù)時間和VTE家族史這些因素

**主要終點1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–63VTE的發(fā)病率：新使用者的效果1VTE的發(fā)病率從最初6個月的約18/10000WY下降至使用第一年后的約5/10000WY。對于三個不同時間段，服用優(yōu)思悅?與服用非屈螺酮口服避孕藥的調(diào)整HRs相似（圖）。HR=風險比；OC=口服避孕藥；VTE=靜脈血栓栓塞癥；WY=女性-年齡1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–6330VTE/10,000WY6?12月>12月≤6月20100HRadj0.79HRadj

0.78HRadj0.83優(yōu)思悅?非屈螺酮口服避孕藥ATE發(fā)生率

1,2使用優(yōu)思悅?和優(yōu)思明?的ATE發(fā)生率與其他組相比較低，但是95%CI有重疊共發(fā)現(xiàn)46例動脈血栓栓塞：16例心肌梗死(MI)，21例缺血性中風，6例短暫性腦缺血發(fā)作，3例外周動脈血栓完全形成DRSP24d組4例(1.5ATE/10,000WY)，DRSP21d組3例(1.8ATE/10,000WY），Non-DRSP組30例(2.8ATE/10,000WY)，LNG亞組7例(3.6ATE/10,000WY)，NOHC亞組2例(2.5ATE/10,000WY)，未用藥組7例(1.4ATE/10,000WY)

*從停服口服避孕藥的受試者中發(fā)展的隊列

**由于產(chǎn)品的異質(zhì)性，未顯示95%的置信區(qū)間1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–632.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013SAE總報告數(shù)為5,964例1,2優(yōu)思悅VS非屈螺酮口服避孕藥HR粗略比值：0.9（95%CE0.8-1.0）根據(jù)年齡、BMI和地區(qū)調(diào)正后的結(jié)果類似SAE總體發(fā)病率(1)1,2BMI=體重指數(shù);HR=風險比;LNG=左炔諾孕酮;OC=口服避孕藥;SAE=嚴重不良事件;WY=女性-年齡*從停服口服避孕藥的受試者中開發(fā)的隊列1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–63

2.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013優(yōu)思悅?優(yōu)思明?非屈螺酮口服避孕藥含左炔諾孕酮口服避孕藥非口服激素避孕藥*不使用*發(fā)病率(每10,000WY)嚴重不良事件的總體發(fā)生率（2）1,2據(jù)報道，停用所有激素避孕藥的受試者共發(fā)生2065例嚴重不良事件（419.2/10000WY）未使用VS優(yōu)思悅?隊列的比值比：1.84多數(shù)情況下可能是由于懷孕、分娩或產(chǎn)褥期（如先兆子癇、前置胎盤）所致服用口服避孕藥的女性與停用所有激素避孕藥的非妊娠女性的SAE發(fā)生率相近。懷孕女性的SAE發(fā)生率為1275/10000WY。OC=口服避孕藥；SAE=嚴重不良事件；WY=女性-年齡1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–63

2.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013四組受試者(包括LNG亞組)

不良事件發(fā)生風險相似共有5,964例嚴重不良事件報告四組人群(包括LNG亞組)的不良事件發(fā)生率相似：DRSP24d

組248.4SAEs/10,000WY；DRSP21d組255.2SAEs/10,000WY；Non-DRSP262.3SAEs/10,000WY；

LNG271.0SAEs/10,000WY.良性腫瘤眼睛耳朵血液系統(tǒng)皮膚內(nèi)分泌骨骼肌系統(tǒng)癌癥感染性疾病呼吸系統(tǒng)CNS外傷CVS泌尿生殖系統(tǒng)消化系統(tǒng)圖：按照不同器官系統(tǒng)劃分SAEsDingerJ,BardenheuerK,HeinemannK.Cardiovascularandgeneralsafetyofa24-dayregimenofdrospirenone-containingcombinedoralcontraceptives:finalresultsfromtheInternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives.Contraception.2014Apr;89(4):253-63事件/10,000WY良性腫瘤先天畸形1無論是計劃內(nèi)或計劃外，對研究期間懷孕的女性均詢問其妊娠的結(jié)局。對所報道的先天性畸形進行了驗證。14125名懷孕女性中有7734名進行了結(jié)果記錄（55％）。其余的女性在懷孕后停止參加該項研究。據(jù)報道，總體而言，所有隊列中共有99例先天性畸形。

出生1.28％（95％CI1.04-1.56）大多數(shù)事件影響循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)服用優(yōu)思悅?（1.34％）、優(yōu)思明?（1.54％）、非屈螺酮口服避孕藥（1.28％）和含左炔諾孕酮的口服避孕藥（1.28％）的發(fā)病率相似。CI=置信區(qū)間；OC=口服避孕藥1.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013現(xiàn)實情況下YAZ的有效性(1):

INAS-OC隊列和區(qū)域的避孕失敗率1.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013不論在歐洲還是美國，優(yōu)思悅?和優(yōu)思明?相對于其他OCs都顯示了較低的避孕失敗率1.000Durationofuse(months)Proportionofnon-pregnantOCusers122436480.980.960.940.920.900.881.000Durationofuse(months)Proportionofnon-pregnantOCusers122436480.980.960.940.920.900.88YasminNon-DRSPOCsYAZUnitedStatesEurope非妊娠口服避孕藥使用者的比例非妊娠口服避孕藥使用者的比例美國歐洲現(xiàn)實情況下YAZ的有效性(2):

INAS-OC避孕有效性的發(fā)現(xiàn)(USA)評估了52,169名美國受試者中2,028名非意愿妊娠女性的避孕失敗情況1優(yōu)思悅?顯示了最高的避孕有效性1總體的避孕失敗率為2.4例/100WY(95%CI2.3-2.5)CI=置信區(qū)間；OC=口服避孕藥；WY=女性-年齡*生命表估算1.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013

口服避孕藥1年的避孕失敗率*4年的避孕失敗率*優(yōu)思悅?

1.96.6優(yōu)思明?2.68.2非屈螺酮口服避孕藥4.411.1現(xiàn)實情況下YAZ的有效性(3):

INAS-OC避孕有效性的發(fā)現(xiàn)(歐洲)評估了32,940名歐洲受試者中333名非意愿妊娠女性的避孕失敗情況1優(yōu)思悅?也顯示了最高的避孕有效性1總體的避孕失敗率為0.6例/100WY(95%CI0.5-0.6)

口服避孕藥1年的避孕失敗率*4年的避孕失敗率*優(yōu)思悅?0.280.95優(yōu)思明?0.551.60非屈螺酮口服避孕藥0.952.93CI=置信區(qū)間；

OC=口服避孕藥；WY=女性-年齡*生命表估算1.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013避孕效果：年齡和體重指數(shù)（美國）1*與年齡<35歲的女性相比，年齡≥35歲的女性避孕失敗率更低；與BMI<35kg/m2的女性相比，BMI≥35kg/m2的女性避孕失敗率較高。年齡≥35歲VS<35歲：HR0.2（0.2-0.3）體重指數(shù)≥35kg/m2VS<35kg/m2：HR1.5（1.3-1.8）BMI=體重指數(shù)；HR=風險比*DatanotreportedforEurope1.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013避孕效果：青少年（美國）1,2與21/7方案相比，青少年（<18歲）中24+4方案的口服避孕藥有表現(xiàn)出良好的比爾指數(shù)*。青少年中優(yōu)思悅?VS非屈螺酮含口服避孕藥的調(diào)整后HR：0.5（95％CI0.4-0.7）**CI=置信區(qū)間；HR=風險比；OC=口服避孕藥；*臨時數(shù)據(jù)；**最終數(shù)據(jù)1.DingerJ.JFamPlannReprodHealthCare2011;37(2):1182.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013每100WY的懷孕人數(shù)24+4方案21/7方案討論