醫(yī)藥行業(yè)專題研究：GLP~1RA藥物下一站藥王

醫(yī)藥行業(yè)專題研究：GLP~1RA藥物，下一站藥王1.GLP-1綜述1.1概念胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon-likepeptide-1receptor,GLP-1R）是一種腸促胰島素，由胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及加工而成。主要由空腸、回腸和盲腸的L細(xì)胞分泌，和它在腸道，胰腺，肝臟，腦等器官的受體GLP-1R結(jié)合后，導(dǎo)致一系列的signalingcascade，最終導(dǎo)致胰島素的分泌，從而降低血糖。GLP1最主要的靶器官是胰腺，對β細(xì)胞和α細(xì)胞進(jìn)行雙重調(diào)節(jié)：可以通過葡萄糖依賴方式作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的生物合成和分泌。刺激β細(xì)胞的增殖和分化，抑制β細(xì)胞凋亡，從而增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等。GLP-1半衰期特別短。在體內(nèi)易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，失去活性，限制了其在臨床上的使用。1.2GLP-1R激動劑的發(fā)展史自從GLP-１降低血糖的作用被發(fā)現(xiàn)以來，GLP-1成為很多藥企研究的熱門靶點。司美格魯肽是由諾和諾德開發(fā)的新型長效GLP-1RA，目前已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥包括糖尿病和肥胖：2017年12月FDA批準(zhǔn)司美格魯肽用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。2021年6月FDA批準(zhǔn)司美格魯肽用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人。司美格魯肽在GLP-1RA家族中表現(xiàn)優(yōu)異。在3期SUSTAIN系列臨床研究證實了降糖療效及安全性，有效改善糖尿病患者高血糖、低血糖、血糖波動。在中國，司美格魯肽于2021年4月上市，目前獲批的適應(yīng)癥僅為2型糖尿病。為了進(jìn)一步改善患者的用藥便利性和依從性，諾和諾德公司又研發(fā)了首個可口服的司美格魯肽片劑，成為FDA批準(zhǔn)使用的第一個口服GLP-1RA，為全球糖尿病患者帶來福音。近年來隨著GLP-1R、GIPR、GCGR等靶點的雙重激動劑日益體現(xiàn)突出的臨床優(yōu)勢，多靶點GLP-1藥物成為一個新的重點開發(fā)方向，也成為主導(dǎo)者們爭奪市場的新王牌。其中最值得關(guān)注的是禮來開發(fā)的新型每周一次的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑tirzepatide。Tirzepatide是一種單一分子，可激活人體的GIP和GLP-1受體。GIP和GLP-1均為天然的腸促胰島素激素，能夠促進(jìn)胰島素分泌。tirzepatide將2種促胰島素的作用整合至一個單分子中，代表了治療2型糖尿病的一類新型藥物。Tirzepatide三期全球臨床開發(fā)項目SURPASS結(jié)果顯示，與對照相比，tirzepatide提供了卓越且一致的血糖（A1C）降低。此外，在關(guān)鍵次要終點方面，與所有對照相比，tirzepatide治療組表現(xiàn)出顯著更大程度的體重減輕。2022年5月13號，禮來宣布FDA批準(zhǔn)Mounjaro（tirzepatide）注射液用于改善2型糖尿?。═2D）成人患者的血糖控制。該藥是FDA批準(zhǔn)的第一個也是唯一一個GIP/GLP-1受體激動劑，該藥同時代表著近十年來獲批上市的首個新一類降糖藥物。另一個研發(fā)方向是和基礎(chǔ)胰島素制成復(fù)方制劑，因長期使用基礎(chǔ)胰島素，會伴有體重增加，進(jìn)而引起胰島素抵抗及低血糖風(fēng)險等諸多不良作用。1.3GLP-1受體激動劑的強(qiáng)勢崛起胰島素的發(fā)現(xiàn)開啟了人類健康和糖尿病治療的全新時代，糖尿病從一種可致命的疾病到現(xiàn)在成為可控的慢性疾病，胰島素的發(fā)現(xiàn)起到了決定性作用。在近100年里，胰島素一直是治療糖尿病的一線藥物。其治療意義在于對生理性胰島素分泌缺陷的補(bǔ)充或替代，在糖尿病治療路徑中始終占有非常重要的地位。2019年，美國糖尿病協(xié)會(AmericanDiabetesAssociation–ADA)和歐洲糖尿病協(xié)會(EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes，EASD)推出了新的醫(yī)治標(biāo)準(zhǔn)指南。指南建議不將胰島素作為2型糖尿病的一線治療，并將GLP-1受體激動劑在大多數(shù)情況下作為糖尿病的首選注射療法。其依據(jù)概括為如下三方面：GLP-1具有與胰島素類似降糖功效，而GLP-1是以血糖依賴的形式降糖的，因此發(fā)生低血糖的風(fēng)險極低。大多數(shù)2型糖尿病患者是肥胖患者，在胰島素注射治療中伴隨的體重進(jìn)一步增加，會加劇患者機(jī)體代謝紊亂以及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，而導(dǎo)致的死亡風(fēng)。而GLP-1不僅沒有胰島素治療伴隨的增加體重的副作用，還有減肥功效。GLP-1具有心血管保護(hù)功能，心血管獲益為長期GLP-1治療提供了卓越的臨床依從性，這是胰島素和其他口服降糖藥所不具備的優(yōu)勢。GLP-1RA獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴降糖機(jī)制使其發(fā)生低血糖的風(fēng)險較低。臨床研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽和司美格魯肽的低血糖風(fēng)險均極低。GLP-1的發(fā)掘開拓了糖尿病治療的新靶點，GLP-1RA可改善糖尿病發(fā)病機(jī)理經(jīng)典“八重奏”——八大病理生理機(jī)制中的六種。GLP-1RA可以帶來心血管、血壓、血脂、體重方面的改善，特別是在多項心血管結(jié)局研究（CardiovascularOutcomesTrials,CVOT）中，利拉魯肽和度拉糖肽表現(xiàn)出的良好心血管獲益。隨著對GLP-1受體激動臨床療效的更深入地了解，國內(nèi)外多個2型糖尿病防治指南與共識不斷強(qiáng)調(diào)并提升其在臨床治療的地位與重要性。1.4GLP-1R研發(fā)難點及策略GLP-1R激動劑需要降低進(jìn)入人體內(nèi)的免疫原性。GLP-1RA根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點，可分為人源性和非人源性兩類：基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的GLP-1RA：包括利拉魯肽、度拉糖肽及貝那魯肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性較高（≥90%），其中貝那魯肽與人GLP-1的同源性為100%?；趀xendin-4結(jié)構(gòu)的GLP-1RA：包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，這些藥物的氨基酸序列與人GLP-1的同源性約為50%。GLP-1R激動劑的最大難點就是過短的半衰期，目前的激動劑從總體結(jié)構(gòu)上看都屬于GLP-1類似物，不同就在于使用了不同的手段提高半衰期。防止DPP-4降解。這是最常用的方法，它的策略是在第二個N端氨基酸位置（Ala8）進(jìn)行修飾，以防止DPP-4降解。這種結(jié)構(gòu)修飾已應(yīng)用于艾塞那肽、利昔那肽、司美格魯肽、杜拉魯肽和阿比魯肽。與白蛋白結(jié)合。Albilutide（葛蘭素史克）是由兩個GLP-1分子與人類白蛋白融合而成，增加了GLP-1的水解穩(wěn)定性，并減慢了腎臟清除，半衰期延長到120h。白蛋白以pH依賴的方式與新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合，從而避免被降解。藥物被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞后，由于內(nèi)吞體中為弱酸性，白蛋白與FcRn結(jié)合，GLP-1跟隨白蛋白從溶酶體中分離出來，并返回質(zhì)膜，再次進(jìn)入全身循環(huán)。脂肪酸?；?。通過將特定氨基酸殘基進(jìn)行脂肪酸?；?，促進(jìn)分子自締合，從而延長藥物從注射部位的擴(kuò)散時間，此外，脂肪酸部分可以人血清白蛋白（HSA）發(fā)生可逆的非共價結(jié)合，減緩腎臟清除。該策略已應(yīng)用于利拉魯肽和司美格魯肽，半衰期分別達(dá)到12h和160h。聚乙二醇化。聚乙二醇（PEG）是一種水溶性惰性聚合物，可降低藥物的腎臟清除率，延長半衰期，此外，還能增強(qiáng)水溶性，防止蛋白質(zhì)水解。PEG和藥物分子之間的連接可以是穩(wěn)定的，也可以是可降解的，后者通常用于前藥。最重要的是，它不影響結(jié)合蛋白的折疊穩(wěn)定性。豪森醫(yī)藥的洛塞那肽（PEGLoxenatide）用的就是這種策略。與Fc融合。前面已經(jīng)講到GLP-1與白蛋白融合，能夠逃避溶酶體降解。類似的方法，將GLP-1與IgG融合能夠達(dá)到同樣的的效果。這一策略已應(yīng)用于杜拉魯肽，即將兩個GLP-1分子融合到IgG4的Fc片段，增加了半衰期，同時由于分子量的增加，減少了腎臟消除。緩釋劑。Bydureon?（阿斯利康）是艾塞那肽的緩釋（ER）制劑，只需要一周一次給藥。通過將艾塞那肽（exendin-4）摻入直徑為0.06mm的可生物降解微球中實現(xiàn)緩釋。口服制劑。GLP-1受體激動劑口服產(chǎn)品的難處在于GLP-1易被胃腸道中的酶降解，目前在研產(chǎn)品的解決方案是采用不同的載體技術(shù)開發(fā)口服有效的GLP-1受體激動劑。諾和諾德將索馬魯肽和SNAC結(jié)合實現(xiàn)了口服給藥，該藥物成為全球第一款口服并獲批上市的GLP-1受體激動劑產(chǎn)品。在Rybelsus?（諾和諾德）中，Semalutide與N-[8-（2-羥基苯甲酰）氨基辛酸鈉（SNAC）形成非共價連接，SNAC保護(hù)多肽免受酶和酸的降解，并加速其在胃中的定點釋放和吸收。1.5GLP-1受體激動劑的不良反應(yīng)及應(yīng)對GLP-1受體激動劑類藥物可能引起的不良反應(yīng)及應(yīng)對方案：胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)比較常見，一般隨著治療時間的延長而逐漸耐受。臨床上使用一般是從小劑量開始，逐漸加大劑量，不耐受者及時停藥并更改成其他治療方案。GLP-1RA不適合伴隨著嚴(yán)重胃腸道疾病的T2DM患者。低血糖風(fēng)險：GLP-1RA單獨(dú)使用的時候很少發(fā)生低血糖風(fēng)險，但是與胰島素、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用時會增加低血糖風(fēng)險。此時可以考慮停用一個二甲雙胍外的藥物，并且減少其劑量。可能的急性胰腺炎風(fēng)險：雖然臨床上尚未報告GLP-1RA相關(guān)的急性胰腺炎的發(fā)生，但出于安全性考慮，不建議有胰腺炎病史的T2DM患者使用GLP-1RA。1.6GLP-1RA其他適應(yīng)癥潛力GLP-1R激動劑正在引領(lǐng)全球降糖藥的時代變革，目前藥企對GLP-１RA的研究非?；馃?。很多科學(xué)研究已經(jīng)證實GLP-1受體還在消化道以外的器官中表達(dá)，隨著GLP-1參與各種疾病的病理機(jī)制逐漸清晰，適應(yīng)癥將逐漸拓展到腎病、心血管疾病、NASH等更廣泛的疾病領(lǐng)域。2.糖尿病綜述2.1糖尿病分類糖尿病是一組因胰島素絕對或相對分泌不足以及靶組織細(xì)胞對胰島素敏感性降低，引起蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。糖尿病最主要的特征是高血糖。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，糖尿病可分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等。1型糖尿病，又稱胰島素依賴型糖尿病，是一種代謝紊亂綜合征，其特征是由于胰島素絕對缺乏引起的高血糖。常常是由于人體胰島B細(xì)胞不能正常分泌胰島素導(dǎo)致的?？赡茉蛞粋€是遺傳，另外一個是自身免疫缺陷。2型糖尿病，也叫成人發(fā)病型糖尿?。╝dult-onsetdiabetes），是一種慢性代謝疾病，占糖尿病患者90%以上，多在35～40歲之后發(fā)病。常常是由于遺傳和生活習(xí)慣導(dǎo)致的。妊娠糖尿病是孕婦在懷孕期間發(fā)生的糖尿病。由于胎兒對葡萄糖的需求量增加，腎小管對糖的再吸收率不能相應(yīng)增加，導(dǎo)致部分孕婦排糖量增加；另外，妊娠中晚期，孕婦體內(nèi)拮抗胰島素的物質(zhì)增多，使得孕婦機(jī)體對胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致胰島素分泌不足。2.2糖尿病的診斷糖尿病是一種全身性慢性病變，目前確定一個人是否患有糖尿病，是依據(jù)靜脈血漿葡萄糖或糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）測定結(jié)果診斷，具體糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：典型的糖尿病癥狀：煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體重下降等。隨機(jī)血糖≧11.1mmol/L，或空腹血糖≧7.0mmol/L，或HbA1c≧6.5%、糖化血紅蛋白（HbA1c）是糖尿病診斷和治療的重要生物標(biāo)記物，HbA1c在臨床上已作為評估長期血糖控制狀況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是臨床決定是否需要調(diào)整治療的重要依據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)的HbA1c檢測方法的正常參考值為4%～6%，在治療之時建議每3個月檢測1次，一旦達(dá)到治療目標(biāo)可每6個月檢查1次。糖尿病治療最重要的臨床終點，也是糖化血紅蛋白含量低于7%的人數(shù)比例。然而，這個指標(biāo)并不代表血糖恢復(fù)正常。2.3糖尿病的危害糖尿病的危害主要包括以下幾個方面：引起高血糖危象：包括糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲綜合征；引起糖尿病視網(wǎng)膜病變：影響視力，最終可導(dǎo)致失明；引起糖尿病腎?。旱鞍啄?，腎功能衰竭；引起心血管危害：冠心病、腦卒中；引起周圍神經(jīng)病變：出現(xiàn)肢體麻木、疼痛；引起糖尿病足：出現(xiàn)足部感染、潰瘍和深層組織破壞。糖尿病的死亡主要是由其并發(fā)癥引起的，其中心血管疾病是T2DM患者最主要的死亡原因。2.4糖尿病的治療國內(nèi)外糖尿病的管理指南經(jīng)過了幾十年的變遷，從指南的變遷來看，糖尿病的管理理念也發(fā)生了轉(zhuǎn)變。從上個世紀(jì)八九十年代，從單純的降糖或者強(qiáng)化降糖這種理念，過渡到關(guān)注心腎結(jié)局、關(guān)注心血管并發(fā)癥、關(guān)注患者的致死率和致殘率作為我們的終極管理目標(biāo)。目前臨床上主要使用的2型糖尿病治療藥物大致分為如下10類：雙胍類：二甲雙胍是2型糖尿病的基礎(chǔ)用藥和首選藥物，其作用機(jī)理是抑制肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收?；请孱愃幬铮簩儆谝葝u素促泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加胰島素合成，從而降低血糖。代表藥物：格列美脲、格列齊特、格列吡嗪等。噻唑烷二酮類藥物：主要通過增加肌肉、肝臟、脂肪等一些作用靶點對胰島素作用的敏感性而降低血糖。代表藥物：吡格列酮、羅格列酮。格列奈類藥物：非磺脲類胰島素促泌劑，主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖。代表藥物：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。ɑ-糖苷酶抑制劑類藥物：通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖。代表藥物：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。GLP-1受體激動劑類藥物：GLP-1RA的降糖作用是通過多器官、多靶點作用機(jī)制實現(xiàn)的。其主要降糖機(jī)制包括：改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素的生物合成，同時抑制胰高糖素分泌；抑制肝糖輸出，抑制肝內(nèi)脂質(zhì)合成，減少肝脂肪變性，增加肝臟胰島素敏感性；延緩胃排空，減少食物攝入等。代表藥物：艾塞那肽、利拉魯肽、司美格魯肽等。二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑類藥物：通過抑制DPP-4的活性，減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，從而達(dá)到降低血糖的作用。代表藥物：西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制類藥物：通過選擇性抑制腎近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)SGLT-2，阻止葡萄糖重吸收并通過排出過量的葡萄糖以達(dá)到降低血糖的目的。代表藥物：恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈、艾托格列凈。胰島素類藥物：通過注射直接發(fā)揮降低血糖作用。根據(jù)作用特點的差異，胰島素又可分為超短效胰島素類似物、常規(guī)（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物、預(yù)混胰島素、預(yù)混胰島素類似物以及雙胰島素類似物。代表藥物：門冬胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、精蛋白重組人胰島素等。葡萄糖激酶激活劑（GKA）藥物：通過修復(fù)β細(xì)胞葡萄糖敏感性，重塑血糖穩(wěn)態(tài)。代表藥物：華堂寧（多格列艾汀片，dorzagliatin）。糖尿病作為一種慢性終身性疾病，治療過程漫長且對疾病管理要求高，不同的靶點降糖藥作用機(jī)制不同，很多時候需要考慮聯(lián)合用藥。二甲雙胍是2型糖尿病患者的基礎(chǔ)用藥。如無禁忌且能耐受藥物者，二甲雙胍應(yīng)貫穿藥物治療的全程。生活方式干預(yù)和二甲雙胍是二型糖尿病患者的一線治療。臨床指南中廣泛推薦在新藥開發(fā)的早期考慮試驗藥物與二甲雙胍聯(lián)合用藥的可行性，開展與二甲雙胍聯(lián)合用藥對藥代動力學(xué)影響研究。GLP-1RA制劑在最初2009年上市的時候處于三線治療的地位，隨著GLP-1RA制劑在臨床中積累的證據(jù)越來越多，特別是最近幾年GLP-1RA周制劑積累了一些降糖之外的心血管獲益的證據(jù)，使GLP-1RA制劑的臨床地位越來越高。2020年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）指南中，GLP-1RA成為二線降糖用藥之一或合并ASCVD/高危因素和慢性腎?。–KD）患者的二線首選之一。2022年ADA指南中依舊保持了二甲雙胍一線用藥的地位，然而與以往不同，二甲雙胍已經(jīng)不是唯一的一線用藥，指南推薦GLP-1RA、SGLT-2i可用于部分二型糖尿病患者的起始治療，尤其是在合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或高危因素的糖尿病患者，并且可根據(jù)降糖需求選擇是否聯(lián)用二甲雙胍。2023版ADA（美國糖尿病協(xié)會）糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)指出：對于2型糖尿病患者，可選擇時，GLP-1受體激動劑優(yōu)于胰島素。如果使用胰島素，建議與GLP-1受體激動劑聯(lián)用，以提高有效性和持久性，以及減重和低血糖益處。同時ADA指南指出GLP-1RA類藥物從單藥治療用藥僅次于二甲雙胍，聯(lián)合治療用藥，特別是對合并ASCVD和ASCVD高危因素/CKD/HF人群，推薦起始就用GLP-1或SGLT-2i藥物治療。3.肥胖綜述3.1肥胖的治療超重和肥胖的定義是可損害健康的異?；蜻^量脂肪累積。身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標(biāo)準(zhǔn)，通常用于對成人進(jìn)行超重和肥胖分類。其定義為按公斤計算的體重除以按米計算的身高的平方（kg/m2）。美國內(nèi)分泌協(xié)會（ACE）曾呼吁將“肥胖”改為“脂肪組織過多引起的慢性疾?。╝diposity-basedchronicdisease,ABCD）”來幫助醫(yī)生及患者將關(guān)注點由體重超標(biāo)轉(zhuǎn)移到肥胖相關(guān)并發(fā)癥上，將肥胖作為一種慢性病進(jìn)行管理。肥胖的臨床干預(yù)主要有生活方式干預(yù)、減肥藥物、減重手術(shù)等三種手段。飲食和運(yùn)動為主的生活方式干預(yù)是控制體重的基石，但在實踐中單純依靠生活方式干預(yù)來減肥和長期維持體重，其效果并不理想。減重手術(shù)非常有效且較少反彈，但患者和臨床的負(fù)擔(dān)也最大，因此僅適用于部分重度肥胖患者。隨著減肥藥物的效果提升以及安全性得到驗證，肥胖患者對于藥物治療的接受程度也開始提高。奧利司他（Orlistat），是目前唯一經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在國內(nèi)銷售和使用的減肥藥，但是其藥物副作用大、停藥后的反彈明顯。在國內(nèi)市場減肥藥還是一片藍(lán)海市場，醫(yī)藥企業(yè)正在積極布局研發(fā)。3.2GLP-1RA具備良好的減肥效果早期已有部分減肥藥物獲批并在實際臨床使用，但真正引領(lǐng)減肥市場的是以利拉魯肽和司美格魯肽為代表的GLP-1RA藥物，GLP-1RA改寫了整個減肥藥市場的競爭格局。GLP-1受體激動劑類藥物可以通過多重作用發(fā)揮體重調(diào)節(jié)作用：中山大學(xué)附屬醫(yī)院翁建平教授團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖模型中，GLP-受體激動劑的減重作用在初期（前2周）與攝食減少有關(guān)，之后食欲恢復(fù)正常而體重繼續(xù)減輕。經(jīng)過深入的機(jī)制研究，其研究證實，GLP-1受體激動劑可直接作用于脂肪組織、促進(jìn)脂肪動員和白色脂肪棕色化，從而加快脂肪的“燃燒”利用，達(dá)到持續(xù)減重的效果。盡管目前索馬魯肽、司美格魯肽、替西帕肽等多款降糖藥都有減重功效，但降糖藥不等于減肥藥，并非所有的GLP-1降糖藥都有減重功能，例如禮來的降糖藥度拉糖肽，降糖效果和司美格魯肽很接近，但基本不減重。2014年12月，利拉魯肽注射液成為第一個獲批減肥適應(yīng)證的GLP-1類降糖藥，被引入美國市場。2021年，F(xiàn)DA同樣批準(zhǔn)了司美格魯肽（Wegovy）的肥胖適應(yīng)證。國內(nèi)仿制藥中，華東醫(yī)藥進(jìn)展最快，其利拉魯肽注射液（肥胖或超重適應(yīng)證）的上市許可申請已獲得受理，有望于2023年中獲批上市。4.中國的GLP-1研發(fā)格局及市場潛力4.1已經(jīng)上市的產(chǎn)品從2005年首個GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）艾塞那肽獲得FDA批準(zhǔn)到口服司美格魯肽上市，GLP-1受體激動劑已經(jīng)經(jīng)過了數(shù)次迭代。如今全球已有超過10款上市。GLP-1RA已成為全球最暢銷降糖藥，市場份額僅次于胰島素，正在加速實現(xiàn)胰島素市場替代。而在中國，由于GLP-1RA短期內(nèi)受市場認(rèn)知度不足和費(fèi)用較高影響，占比還較低，潛力更大。隨著GLP-1類藥物在指南中的地位不斷提高以及醫(yī)保支付力度加強(qiáng)，已有6款GLP-1RA被納入醫(yī)保目錄，中國GLP-1藥物市場份額將會快速提升。4.2中國GLP-1受體激動劑類藥物研發(fā)格局短期來看，國內(nèi)GLP-1受體激動劑類藥物的市場空間有限。但作為降糖藥物的重要研發(fā)方向，搶占市場先機(jī)很重要。目前，國內(nèi)已有多家在申請利拉魯肽上市,杭州九源基因司美格魯肽的研發(fā)已經(jīng)到臨床III期。4.3市場潛力預(yù)測糖尿病已經(jīng)成為威脅全球健康的主要慢性疾病?！?021IDF全球糖尿病地圖》顯示，2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)到5.37億，約十分之一的成年人受到影響。相比2019年，糖尿病患者增加了7400萬，增幅達(dá)16%，凸顯出全球糖尿病患病率的驚人增長。2021年我國糖尿病患者人數(shù)我國糖尿病患者人數(shù)1億4000萬，位居世界第一。過去的10年間，我國糖尿病患者人數(shù)由9000萬增加至1億4000萬，增幅達(dá)56%。由于2型糖尿病人的依從性差和人口老齡化趨勢，近年來患病人數(shù)和發(fā)病率持續(xù)上升，龐大的患者人群使得2型糖尿病的新藥研發(fā)成為近年來國內(nèi)外藥企關(guān)注的熱點。根據(jù)《2021IDF全球糖尿病地圖》數(shù)據(jù)，2021年糖尿病造成的全球衛(wèi)生支出估計為9660億美元，相比過去15年增長了約316%。中國的糖尿病人最多，美國的健康支出最多。由下圖可以看出，中國糖尿病相關(guān)的健康支出在2021年時超過600億美金。中國的糖尿病相關(guān)的醫(yī)療支出GLP-1的市場份額還非常小，隨著胰島素集采沖擊，疊加GLP-1市場的高速增長，GLP-1受體激動劑將成為未來幾年國內(nèi)降糖藥市場的主要推動力。根據(jù)諾和諾德公司披露的數(shù)據(jù)，近年來，全球GLP-1RA市場的復(fù)合增長率高達(dá)35.7%，遠(yuǎn)高于糖尿病用藥整體市場以及注射用降糖藥細(xì)分市場的增長率。2023年2月1日，諾和諾德發(fā)布2022年財報，中國市場銷售額162億元人民幣，其中GLP-1銷售額37億元人民幣，同比增長88%，胰島素銷售額103億元人民幣，同比下滑22%，主要是胰島素集采后價格大幅下降。歐美發(fā)達(dá)國家，GLP-1市場已經(jīng)占到降糖藥的30%左右，而中國GLP-1市場起步較晚且價格敏感性高，從2018年利拉魯肽進(jìn)入醫(yī)保后，中國GLP-1市場迎來了爆炸式增長，然而市場也僅占到降糖藥的6%，還有很大的增長空間。糖尿病市場的增長尚未看到盡頭，GLP-1受體激動劑的潛力還包括更加誘人的減肥市場。超重和肥胖的許多原因是可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)的。然而，目前還沒有哪個國家能夠扭轉(zhuǎn)這一流行病的蔓延趨勢。肥胖會誘發(fā)如糖尿病、高血壓和缺血性心臟病等多種疾病，人們對減肥藥有著強(qiáng)烈的需求。一場關(guān)于肥胖藥物的戰(zhàn)爭，正在全球醫(yī)藥行業(yè)打響。減肥藥物有望復(fù)刻上世紀(jì)80年代的降壓藥，成為醫(yī)藥領(lǐng)域下一個值得期待的增長點。4.4GLP-1RA是禮來和諾和諾德市值飆升的最大助力資本市場已經(jīng)押注降糖藥和減肥藥的廣闊市場。糖尿病領(lǐng)域的“雙寡頭”諾和諾德和禮來的市值均超過3000億美元。在跨國藥企中，市值超3000億美元的醫(yī)藥企業(yè)只有強(qiáng)生和禮來、諾和諾德三家公司。強(qiáng)生除了制藥業(yè)務(wù)還有醫(yī)療器械和消費(fèi)品業(yè)務(wù)，如果只看制藥業(yè)務(wù)就能看出禮來和諾和諾德強(qiáng)大之處。禮來與諾和諾德與其他同體量的公司相比，在售產(chǎn)品種類少，在研的管線簡單。無論從營收規(guī)模還是增速來看，都輪不到禮來、諾和諾德這樣的公司站在強(qiáng)生之后。但投資人看上這兩家藥企就在于他們在糖尿病和肥胖治療領(lǐng)域的閃亮表現(xiàn)。。5.重點公司分析5.1信達(dá)生物GLP-1類產(chǎn)品幾乎是降糖藥領(lǐng)域天花板的存在，差不多“卷”到頭了，未來繼續(xù)往前發(fā)展的主流方向，大家公認(rèn)只能是雙靶點甚至是三靶點藥物了。IBI362是信達(dá)生物制藥與禮來制藥（EliLilly）共同推進(jìn)的一款與哺乳動物OXM類似的長效合成肽（OXM3），是非常具有競爭力的GLP-1R和GCGR雙重激動劑分子。除了GLP-1R激動劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，IBI362還可能通過GCGR的激活為超重/肥胖人群帶來包括脂肪性肝病和脂代謝等在內(nèi)的整體代謝情況改善。IBI362作為中國第一個進(jìn)入臨床的GLP-1R/GCGR雙重激動劑周制劑，在中國超重或肥胖受試者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究的高劑量隊列結(jié)果顯示，給藥12周后，9mg隊列中接受治療的受試者平均體重較基線下降11.7%。值得一提的是，這是全球首個減重幅度在給藥12周即超過11.5%的減肥單藥，已經(jīng)開始顯露出Best-in-class的潛質(zhì)。國內(nèi)減重市場作為新興市場有重大潛力，目前雖然GLP-1靶點同質(zhì)化競爭較多，但是臨床進(jìn)度領(lǐng)先，擁有新作用機(jī)制的雙重靶點，會為相應(yīng)公司帶來差異化競爭優(yōu)勢。5.2華東制藥華東醫(yī)藥重金押注內(nèi)分泌治療領(lǐng)域，在糖尿病領(lǐng)域形成了創(chuàng)新靶點和差異化仿制藥產(chǎn)品的全方位布局。華東醫(yī)藥利拉魯肽糖尿病跟減肥適應(yīng)癥兩款產(chǎn)品已經(jīng)提交上市申請，有望于2023年獲批上市，成為首家獲批糖尿病、肥胖雙適應(yīng)癥的企業(yè)。這是首款報產(chǎn)的國產(chǎn)利拉魯肽生物類似藥，與原研藥諾和力的生產(chǎn)工藝不相同。