HER陽性早期乳腺癌輔助治療

HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀

寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院甲乳外科張春旭目前一頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識討論原則第一次公布正式發(fā)表2012版更新2016版更新20072009201020122016十年歷程與時俱進精益求精目前二頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點更新的原則參加更新討論人員中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會專家組成員更新依據(jù)基礎：2012年HER2共識循證醫(yī)學證據(jù)與臨床實踐相結合專家組成員討論后更新目前三頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀關鍵研究數(shù)據(jù)更新曲妥珠單抗輔助治療療程探索淋巴結陰性小腫瘤患者方案優(yōu)化中國專家共識推薦目前四頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2檢測

Centromericprobeforchromosome17HER2geneIHC檢測HER2蛋白1FISH檢測HER2基因擴增1HER2陽性的定義：包括IHC(+++)或ISH陽性；IHC(++)，應進一步通過ISH方法進行HER2基因擴增；IHC(+)或IHC(-)，則可判斷為HER2陰性AmplifiedIHC0IHC1+IHC2+IHC3+Non-amplifiedNon-amplifiedAmplified100X630X?2005ElsevierInc.Allrightsreserved.Forpermissiontoreprintand/ordistributetheimage/photograph,pleasevisitthelinkbelow:/AppDispatchServlet?publisherName=ELS&contentID=S0046817704006811&orderBeanReset=true目前五頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點

乳腺癌標本HER2檢測流程IHCISH03+2+1+–+ISH重新檢測–+適合HER2靶向治療適合HER2靶向治療適合HER2靶向治療患者腫瘤標本特別強調組織標本的標準采樣4%中性甲醛溶液固定標準檢查操作程序目前六頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點ISH檢測判讀標準更新對ISH結果不確定的病例，應結合IHC結果，也可以選取不同的組織塊重新檢測HER2狀態(tài)未明確，應慎重決定是否使用抗HER2治療目前七頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2+早期乳腺癌輔助靶向治療現(xiàn)狀化療基礎上加用曲妥珠單抗一年是HER2+早期乳腺癌輔助治療標準HERAN9831&B31聯(lián)合分析BCIRG006ALTTOPHAREHORGBETHFinHER目前八頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HERA研究:Her2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療10年隨訪結果

-最終分析PosterpresentationatSABCS2015

11December2015

(PosterPD5-01)JackischC,PiccartMJ,GelberRD,ProcterM,

GoldhirschA,DeAzambujaE,CastroGJr,UntchM,SmithI,GianniL,BaselgaJ,Al-SakaffN,LauerS,McFaddenE,Leyland-JonesB,BellR,

DowsettM,CameronD目前九頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HERA研究:奠定了一年曲妥珠單抗輔助治療在HER2陽性早期乳腺癌治療中的標準地位HERA研究設計：主要終點：DFS次要終點：OS,TTR,TTDR,心臟安全性GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01.HER2陽性

早期浸潤性乳腺癌

(N=5102)觀察組(n=1698)曲妥珠單抗治療1年(n=1703)曲妥珠單抗治療2年(n=1701)手術+(新)輔助

化療±放療R基于1年隨訪所觀察到曲妥珠單抗的顯著獲益，研究方案進行了修改，準許至2005年5月16日所有符合條件(處于無病生存且LVEF≥55%)并簽署知情同意的患者可交叉接受曲妥珠單抗1-2年治療（n=885）曲妥珠單抗給藥方案:8mg/kg(首劑)→6mg/kg(維持),每3周給藥一次目前十頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HERA中位隨訪10年:曲妥珠單抗輔助治療1年給近70%的HER2陽性乳腺癌患者帶來臨床治愈曲妥珠單抗輔助治療1年,中位隨訪10年顯示10年DFS達69.%，DFS獲益6.8%，顯著降低復發(fā)風險達24%曲妥珠單抗2年組和1年組的臨床療效相似(10年DFS:69.3%vs.68.5%)8JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01.100806040200012345678910曲妥珠單抗1年(n=1702)觀察(n=1697)HR=0.7695%CI:0.68-0.86P<0.0001無病生存率(%)81.3%75.9%71.2%69.3%62.5%64.7%70.0%75.2%時間(年)目前十一頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HERA中位隨訪10年:曲妥珠單抗輔助治療1年給近80%的HER2陽性乳腺癌患者帶來10年以上的長期生存曲妥珠單抗輔助治療1年,中位隨訪10年顯示其10年OS達79.4%，OS獲益5.7%，降低死亡風險26%曲妥珠單抗2年組和1年組的臨床療效相似(10年OS:79.5%vs.79.4%)8JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01.曲妥珠單抗目前十二頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HERA中位隨訪10年小結：化療序貫曲妥珠單抗1年輔助治療HER2陽性早期乳腺癌：帶給70%的患者臨床治愈(10年DFS)帶給80%患者持續(xù)10年的生存獲益目前十三頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點抗HER2治療時間安排－延遲治療

HERA研究交叉人群分析：患者分布觀察組1698人無病且存活1354人不適合交叉344人DFS事件275人存活119人交叉至曲妥珠單抗885人DFS事件84人OS事件13人失訪8人留在對照組469人DFS事件99人OS事件35人失訪23人OS事件95人失訪10人失訪69人死亡70人失訪7人GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.目前十四頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點延遲使用曲妥珠單抗是否可以獲益？HERA研究中有885名由觀察組交叉至曲妥珠單抗組自隨機至首次曲妥珠單抗中位時間：22.8個月(4.5-52.7個月)自診斷至首次曲妥珠單抗中位時間：30.9個月（9.1-58.3個月）GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.0.00.51.01.52.0是vs否選擇性交叉1-3vs>4陰性vs>4未評估vs>4淋巴結陽性vs.陰性激素受體狀態(tài)蒽環(huán)類與紫杉類vs.無蒽環(huán)類蒽環(huán)類，無紫杉類vs.無蒽環(huán)類既往化療>60vs<3550-59vs<3535-49vs<35隨機時年齡(歲)885vs813490vs474555vs474178vs474855vs843441vs1011156vs101273vs126546vs126753vs126885vs813123vs18586vs18563vs185188vs270125vs23310vs2371vs45133vs45209vs450.68(0.51-0.90)0.54(0.43-0.69)0.29(0.73-0.39)0.87(0.65-1.16)0.61(0.51-0.74)0.71(0.44-1.15)0.90(0.58-1.39)0.57(0.39-0.84)0/63(0.45-0.88)0.76(0.55-1.05)N=1698事件數(shù)HR(95%CI)風險降低風險升高對于術后初始未接受曲妥珠單抗治療患者，5年內開始使用曲妥珠單抗輔助治療1年仍然能獲益目前十五頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點NSABPB31/NCCTGN9831中位隨訪8.4年更新

比較AC-TH方案與AC-T方案輔助治療HER2陽性早期乳腺癌療效和安全性的III期臨床研究PerezEAetal.JCO2014;32:3744-3752目前十六頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點N9831&NSABPB-31聯(lián)合分析AC→T±H對照

組

(n=2017):ACTNCCTGN9831A組(n=971)NSABPB-311組(n=1046)ACTACT=AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺

60/600mg/m2q3w×4)=T (紫杉醇

80mg/m2/wk×12)=T (紫杉醇

175mg/m2q3w×4or80mg/m2qw×12)=H (曲妥珠單抗

4mg/kg首劑，然后

2mg/kgqw×52)曲妥珠單抗

組

(n=2028):ACTHNCCTGN9831C組(n=973)NSABPB-312組(n=1055)THTHACACPerezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491-4497.目前十七頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點N9831&B-31聯(lián)合分析中位隨訪8.4年：

AC→T+H降低死亡風險37%降低疾病風險40%自隨機分組后時間(年)自隨機分組后時間(年)PerezEAetal.JCO2014;32:3744-3752OSDFSAC→T+H10年DFS率73.7%，絕對獲益11.5%，10年生存率84%，絕對獲益8.8%目前十八頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點紫杉醇同步或序貫曲妥珠單抗方案的比較NCCTGN9831：B組vsC組HER2陽性

EBCN=2614隨機分組AC(q3wx4)AC(q3wx4)AC(q3wx4)紫杉醇

(qwx12)紫杉醇

(qwx12)曲妥珠單抗

(qwx52)紫杉醇

(qwx12)+

曲妥珠單抗

(qwx52)A組B組C組n=819n=981n=814AC=多柔比星/環(huán)磷酰胺

60/600mg/m2q3w×4;紫杉醇

80mg/m2/wk×12)；曲妥珠單抗

4mg/kg首劑，然后2mg/kgqw×52RomondEH,etal.NEnglJMed2005;353:1673-1684.注:序貫組(B)從和NSABPB-31的聯(lián)合分析中排除目前十九頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點序貫vs.同步：紫杉醇同步曲妥珠單抗顯示優(yōu)于序貫組趨勢，盡管P值沒有達到預設顯著性水平PerezEA,etal.JClinOncol.2011;29:4491-4497*預先定義的顯著性P值為P=0.00116蒽環(huán)序貫紫杉同步曲妥珠單抗是優(yōu)選方案目前二十頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點BCIRG006研究中位隨訪10.3年更新

比較AC-TH、TCH方案與AC-T方案輔助治療HER2陽性早期乳腺癌療效和安全性的III期臨床研究SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04目前二十一頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點BCIRG006研究設計6xT+CAC→TAC→THTCH1年的曲妥珠單抗4xAC4xT1年的曲妥珠單抗4xAC4xTHER2陽性

淋巴結陽性或

高風險淋巴結陰性

EBCN=3222按淋巴結及激素受體狀態(tài)分層研究劑量AC:多柔比星60mg/m2+環(huán)磷酰胺600mg/m2q3wx4

T:多西他賽100mg/m2q3wx4(75mg/m2q3wx6，當聯(lián)合卡鉑)

C:卡鉑AUC6q3wx6H:曲妥珠單抗的用法為化療期間每周(4mg/kg首劑，之后2mg/kgqw),隨后6mg/kgq3w，作為單藥治療至滿12個月的治療療程SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-1283.R目前二十二頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點AC-TH或TCH為超過70%患者帶來10年無病生存Patients

Events

HR(95%C.I.)

P10733281(reference)10742690.72(0.61-0.85)<0.000110752790.77(0.65-0.90)

0.001173.0%67.9%74.6%SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04目前二十三頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點BCIRG006中位隨訪10.3年更新AC-TH和TCH組維持了相對于不含曲妥珠單抗的對照組AC-T的長期顯著性獲益整體人群或高危人群TCH組和AC-TH組DFS無顯著差異TCH組慢性心衰和LVEF下降?10%事件相對較少SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04AC-TH和TCH都是HER2陽性早期乳腺癌輔助化療的優(yōu)選方案，對于有心臟基礎疾病的患者可選擇TCH方案目前二十四頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀關鍵研究數(shù)據(jù)更新曲妥珠單抗輔助治療療程探索淋巴結陰性小腫瘤患者方案優(yōu)化中國專家共識推薦目前二十五頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點2年HERA≤3個月FinHERSOLDShort-HER6個月PHAREHellenicPersephone標準療程1年HERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006縮短療程能否同樣有效？延長療程能否增加獲益？26目前二十六頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點PHARE：6個月vs1年曲妥珠單抗輔助治療III期隨機對照研究術后接受曲妥珠單抗治療6個月中止曲妥珠單抗(即6個月)(n=1690)R曲妥珠單抗，最多12個月(n=1690)PivotX,etal.2012ESMOAbstractLBA5.LancetOncol.2013Jul;14(8):741-8.-隨機分層因素：激素受體狀態(tài)和治療模式（序貫化療或與化療同時進行）-研究劑量，q3w，曲妥珠單抗8mg/kg負荷→6mg/kg維持主要研究終點：無病生存期；次要研究終點：心臟毒性、總生存期、無轉移生存期預設的非劣效性界值為1.15組織學確診為浸潤性HER2過表達的早期乳腺癌患者已接受≥4周期化療N=3400目前二十七頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點PHARE：未證明6個月曲妥珠單抗輔助治療DFS非劣于1年0.001.00012240.75480.5036600.2597.093.890.787.81690H12mH6m16901.28(1.05-1.56)0.2995.591.287.884.9NHR95%CIP值時間(月)DFSPivotX,etal.2012ESMOAbstractLBA5.PivotX,etal.2012ESMOAbstractLBA5.預設的非劣效性界值為1.15，因此當置信區(qū)間不包含1.15且其上限小于1.15時,即可認為6個月治療不遜于標準的12個月治療。目前二十八頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點Hellenic研究：劑量密集FEC→DH方案中使用曲妥珠單抗6個月或12個月的療效與安全性對比研究目的：在腋窩淋巴結陽性或高風險的淋巴結陰性HER2+早期乳腺癌患者中，F(xiàn)EC→DH方案中使用曲妥珠單抗6個月或12個月的療效與安全性對比。研究設計：多中心，隨機，III期臨床研究5-FU：700mg/m2E：75mg/m2C：700mg/m2G-CSF：q2wx4周期組織學確認HER2+(IHC3+，F(xiàn)ISH+）浸潤性乳腺癌既往手術切除病灶（陰性切緣）≥1個腋窩淋巴結累及或腫瘤＞2cm的淋巴結陰性乳腺癌ECOGPS：0-2隨機研究主要終點：3年無疾病生存（DFS）非劣效界值1.56研究次要終點：總生存期（OS），毒性、安全性D：75mg/m2H：4mg/kgG-CSF：q2wx4周期5-FU：700mg/m2E：75mg/m2C：700mg/m2G-CSF：q2wx4周期D：75mg/m2H：4mg/kgG-CSF：q2wx4周期H：6mg/kgq3w至12個月H：6mg/kgq3w至6個月A組（n=239）：12個月B組（n=239）：6個月MavroudisD,etal.ASCO2014.Abs1049目前二十九頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點和PHARE研究一樣Hellenic沒有證明6個月輔助曲妥珠單抗非劣于12個月12個月6個月

p=0.137HR=1.57;95%CI,0.86to2.10OS12個月6個月

p=0.436DFSMavroudisA,etal.AnnOncol.2015May1.目前三十頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HERA：2年較1年曲妥珠單抗治療無病生存率相似2年曲妥珠單抗治療組1年曲妥珠單抗治療組8年DFS風險中人數(shù)1年曲妥珠單抗組2年曲妥珠單抗組患者比例（%）（年）GoldhirschA,etal.TheLancet.2013;382(9897):1021-1028.為期1年的曲妥珠單抗仍是目前HER2（+）乳腺癌患者輔助治療標準方案目前三十一頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀關鍵研究數(shù)據(jù)更新曲妥珠單抗輔助治療療程探索淋巴結陰性小腫瘤患者方案優(yōu)化中國專家共識推薦目前三十二頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點關鍵HER2陽性輔助研究很少包含T1abN0M0NEnglJMed2005;353:1659-1672;NEnglJMed2005;353:1673-1684;NEnglJMed2011;365:1273-83研究患者群N-患者比例HERAHER2+N+;HER2+N->pT1b32.5%（I期只含?1cm）N9831/NSABPB31HER2+N+HER2+N-≥pT1cER+HER2+N-≥pT1bER-5.7%（I期只含ER-，?1cm）BCIRG006HER2+N+;HER2+N-&危險因素腫瘤>2cmER和/或PR陰性核分級2-3級年齡<35歲28.6%（很少比例≤1cm）缺乏曲妥珠單抗治療T1a,bN0腫瘤的前瞻性研究目前三十三頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點關于HER2+PT1abN0M0的問題HER2+pT1abN0M0臨床特征和預后？HER2+PT1abN0M0EBC是否能從曲妥珠單抗為基礎的輔助化療中獲益？適合HER2陽性小腫瘤患者的低毒方案？目前三十四頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2陽性小腫瘤復發(fā)風險研究

(MDAnderson2009年公布數(shù)據(jù))JClinOncol2009;27:5700-5706.M.D.Anderson癌癥中心乳腺癌管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫1990-2002.5間新診斷淋巴結陰性浸潤性乳腺癌(原位癌除外)腫瘤大小≤1cmN=1,390合格患者N=965排除(n=425)男性(n=1)缺乏受體信息(n=237)接受輔助化療(n=138)非T1a-b(n=2)目前三十五頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2陽性小腫瘤復發(fā)風險高于HER2陰性患者無復發(fā)生存HER2陰性HER2陽性無遠處復發(fā)生存HER2陰性HER2陽性在危人數(shù)8679886798事件數(shù)512122125年生存率(%)93.777.197.286.495%CI91.8-95.267-84.595.8-98.277.3-92.1p值<0.0001<0.0001JClinOncol2009;27:5700-5706.HER2陰性HER2陽性1.00.80.60.40.2012243648601.00.80.60.40.201224364860無復發(fā)生存無遠處復發(fā)生存時間(月)時間(月)HER2陰性HER2陽性RFSDDFS目前三十六頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2陽性小腫瘤具有較高復發(fā)風險

(發(fā)表數(shù)據(jù)匯總)研究人群(人數(shù))pT1a,bn(%)HER2+n(%)研究終點結果HER2-HER2+HRHER2+/-MDAnderson癌癥中心pT1a,bpN0M0(965)965(100)98(10)5年RFS94%77%2.68(p=0.002)EIOpT1a,bpN0M0(2130)379(100)150(7)5年DFS92-99%91-92%2.4(p=0.09)英國哥倫比亞癌癥機構pT1-3N0M0(2026)326(16)206(10)10年BCSSpT1-3pT1a-cpT1a,b86%90%94%76%81%93%--格拉斯哥皇家醫(yī)院pT1-2N0M0(362)NA22(6)5年BCSS96%68%5.65(p<0.0001)Finish研究小組pT1N0M0(852)317(37)65(12)9年DDFS89%73%2.56(p=0.04)Dana-Farber癌癥研究所pT1-2N0M0(164)74(45)164(100)5年DFS--91%N.A.Norris綜合癌癥中心pN0M0(242)55(23)46(19)2年RFS94%83%3.1(p<0.05)BCSS,breastcancer-specificsurvival;AnnalsofOncology2011;22:17–23乳腺癌復發(fā)并不單純與腫瘤大小和淋巴結狀態(tài)有關，其本身生物學類型也影響預后目前三十七頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點美國紀念斯隆－凱特琳癌癥中心回顧性研究McAuthurHL,etal.Cancer.2011Dec15;117(24):5461-8.目前三十八頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2+,N-,≤2cm曲妥珠單抗上市前患者組2002.1-2004.5N=106無曲妥珠單抗治療曲妥珠單抗上市后患者組2005.5-2008.12N=155全部經曲妥珠單抗治療T≤1cmN=45T≤1cmN=54McAuthurHL,etal.Cancer.2011Dec15;117(24):5461-8.目前三十九頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點3年發(fā)生事件曲妥珠單抗前患者組曲妥珠單抗后患者組P無局部復發(fā)生存率92%96%0.303無浸潤性疾病生存率78%95%0.0198無遠處轉移生存率97%100%0.2985總生存率98%98%0.7516T≤1cm患者生存McAuthurHL,etal.Cancer.2011Dec15;117(24):5461-8.曲妥珠單抗降低T1abN0患者復發(fā)風險目前四十頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點法國UNICANCER/AERIO多中心回顧分析M.J.Rodrigues，AnnalsofOncology24:916–924,2013276patientspT1abN0HER2+含曲妥珠單抗的輔助治療ATBC+N=129無曲妥珠單抗和化療ATBC-N=123單純曲妥珠單抗治療N=5單純化療N=19分層因素：HR狀態(tài)和淋巴管浸潤狀態(tài)（LVI）目前四十一頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點使用曲妥珠單抗能夠改善小腫瘤人群的DFS40moDFS99%ATBC+versus93%forATBC?cases;P=0.018M.J.Rodrigues，AnnalsofOncology24:916–924,2013目前四十二頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點荷蘭HER2陽性淋巴結陰性小腫瘤隊列研究I期HER2+BCN=3512化療和曲妥珠單抗至少使用其中一種治療N=1567（45%）不化療且不使用曲妥珠單抗N=1936（55%）化療+曲妥珠單抗N=1453（92%）化療N=75（5%）曲妥珠單抗N=48（3%）SABCS2015,S6-06目前四十三頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點曲妥珠單抗聯(lián)合化療延長臨床I期HER2陽性患者OSSABCS2015,S6-06目前四十四頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點SABCS2015,S6-06T1a/T1b/T1cN0患者均能從曲妥珠單抗聯(lián)合化療中得到OS獲益目前四十五頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點StGallenConsensus中對小腫瘤問題的涉及2009年：多次提到腫瘤大小的問題2011年：只是在HER2陽性是否使用Trastuzumab時提及T1anoT1bmaybeT1cN0yes2013年：只對于是否在輔助治療使用Trastuzamab的最小腫瘤大小進行投票Any？17.5％5mm？72.5％10mm？10.0％2015年：是否大多數(shù)HER2+臨床I期的患者需要抗HER2治療？T1a？20.7%T1b？81.4%T1c？100%目前四十六頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點淋巴結陰性小腫瘤患者方案優(yōu)化-小結PT1abN0M0EBC自然進程和預后？HER2陽性小腫瘤的復發(fā)風險高于HER2-小腫瘤HER2+PT1abN0M0EBC是否能從曲妥珠單抗為基礎的輔助化療中獲益？T1bN0患者可推薦曲妥珠單抗輔助治療，T1aN0伴高危因素患者如HR陰性、分級差、Ki67高、淋巴管浸潤也可考慮曲妥珠單抗治療MSKCC單中心回顧性研究法國多中心回顧性研究荷蘭隊列研究適合HER2陽性小腫瘤患者的低毒方案？PHqwx12TcHx4目前四十七頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀關鍵研究數(shù)據(jù)更新曲妥珠單抗輔助治療療程探索淋巴結陰性小腫瘤患者方案優(yōu)化中國專家共識推薦目前四十八頁\總數(shù)五十一頁\編于十三點《HE