提供素材體外診斷原理手冊(cè)

專業(yè)資料 醫(yī)療衛(wèi)生專 參者RocheDiagnosticsAGForrenstrasseCH-6343RotkreuzCOBAS、COBASINTEGRA、ELECSYS和LIFENEEDSANSWERS 的商標(biāo)?2010Roche 。①10105診斷產(chǎn)品 住所 市外高橋保稅區(qū)希雅路330號(hào)7號(hào)廠房第二層I部免費(fèi)服

生產(chǎn)企業(yè)：RocheDiagnostics6離群值的789容許分析重新指定的原異質(zhì)免疫分析的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化的參考標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控樣本的分析標(biāo)準(zhǔn)化值指線性校準(zhǔn)非線性校準(zhǔn)模精確度質(zhì)控品的值指非線性校準(zhǔn)模型的兩測(cè)量的不確定標(biāo)準(zhǔn)化概報(bào)告不確標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基不確定度、生產(chǎn)廠家選定的測(cè)量程序參考標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量不確定度分量的確針對(duì)參考方法的參考樣本和數(shù)據(jù)來針對(duì)參考物的參考標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)廠家的固定測(cè)量方法常規(guī)標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果的可靠性與以下問題緊密相關(guān)：需要的精確度和精密度，以及預(yù)期可以實(shí)現(xiàn)的精確度和精密度。我們理所當(dāng)然希望是一個(gè)簡(jiǎn)單的答案，例如，保證分析結(jié)果隨時(shí)間的變化不會(huì)超過給定百分比。然而，事

Stot=Stot= 舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，如果Srep1，Sday4，Srun實(shí)往往更為復(fù)雜。特別是在生產(chǎn)廠家和用戶手中，許多變量開始產(chǎn)生

Stot=

42= 用，它們會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的可靠性。表1所示為這些變量的概述，一般而言，會(huì)進(jìn)行以下區(qū)分分析前變分析變分析后變?cè)趪?guó)際文獻(xiàn)中，分析前和分析后因素對(duì)結(jié)果的影響通常稱為"額外然而，我們能以何種精確度和精密度進(jìn)量？此問題的答案取決于參數(shù)以及某些情況下特定參數(shù)的測(cè)量范圍內(nèi)的特殊子范圍。一般而言，參數(shù)的生理調(diào)控越嚴(yán)格，即參考范圍越窄，則必須能夠更精確地測(cè)量。嚴(yán)格調(diào)控的參數(shù)的例子有電解質(zhì)（Na+、K+、Cl-）和血液氣體參數(shù)、、數(shù)（例如甘油三酯或尿酸）。對(duì)于某些參數(shù)，根據(jù)不同的臨床要求，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也存在差異，例如，甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)

分析前是一個(gè)概括性術(shù)語，涵蓋了實(shí)際檢測(cè)執(zhí)行之前醫(yī)學(xué)樣本上發(fā)生的一切。其中包括：樣本收集、標(biāo)記、（以及，如適用）和樣本預(yù)處理。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，我們知道分析前誤差（例如樣本混合）通常會(huì)產(chǎn)生比分析誤差更嚴(yán)重和致命的。分析前問題的推薦解決方案涉及技術(shù)和教育兩個(gè)方面。完整的分析前模塊（例如）找到合適的解決方案常常需要所有相關(guān)方（醫(yī)生、護(hù)士、工作人員）的密切合作。應(yīng)在的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）中提供接口和責(zé)任分 結(jié)果的可靠 結(jié)果的可靠 表1：影 結(jié)果的部分重要因素這里的重點(diǎn)仍然在于改善結(jié)果的精密度和精確度。然而，實(shí)現(xiàn)此類改善的努力越來越受到成本限制的制約。須提出一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題：我準(zhǔn)備為一定程度的可靠性提升支付多少？

通過優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)化和校準(zhǔn)方法，可以大幅改善精密度和精確度。過去偶爾推薦的單個(gè)樣本的多次分析，如今已成為罕見的例外情況，而這不僅僅是因?yàn)槌杀?。四重分析可以將結(jié)果的不精密度減半，而通過二重檢測(cè)只作為改善可靠性的方法，多重分析現(xiàn)已被過程步驟的優(yōu)化所取代（例如在解析結(jié)果時(shí)，另一必須考慮的重要綜合領(lǐng)域是：通過參考特定參考區(qū)間測(cè)量單一值，與以監(jiān)測(cè)為目的比較一系列單獨(dú)的值（例如腫瘤標(biāo)志物的測(cè)量值）之間，存在差異。按照約定，參考區(qū)間可通過參考群體來確定，并反映健康或無癥狀群體的生物有效性。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，我們可于參考群體。在比較多個(gè)單獨(dú)的值（例如為了監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物）時(shí)，將。分析

分分過

分析

檢測(cè)結(jié)果的生物變異和分析變異之比會(huì)影響所需檢測(cè)性能和客戶對(duì)檢測(cè)的解析。 壓力、身體或精神作用所致 間變異是不 間的變異，例如、種族 圖 診斷過程 結(jié)果的可靠 結(jié)果的可靠 偏倚和總誤差定義了合適的質(zhì)量規(guī)范?？傮w而言，不同分析物在受試者參考范圍性能規(guī)范的定義（精密度、偏倚、總誤差全

頻 敏感度增 特異性增截止容許分析總之，診斷檢測(cè)的質(zhì)量要求在最近數(shù)十年有所上升，這是技術(shù)能力提升最終目標(biāo)必須是最大程度減少誤分類。誤分類的發(fā)生原因常常是，從有和沒有相關(guān)條件的分組獲得的結(jié)果的頻率分布出現(xiàn)。這種情況源于這些分組之間的生物變異，與之相伴的還有分析的分析變異。對(duì)于給定分類性能自然而然地受到分析精密度性能以及標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量（即精確度）圖2：群體中健康者和患病者的分布直方圖。1因群體中的患病者和健康者部分有所，分析產(chǎn)生了假/假陽(yáng)性結(jié)果。23標(biāo)準(zhǔn)化偏倚分別對(duì)假和假陽(yáng)

頻敏感度增假頻敏感度增

截止截止

假陽(yáng)假陽(yáng)

濃2特異性增濃3特異性增 假陽(yáng) 濃 結(jié)果的可靠 結(jié)果的可靠 設(shè)計(jì)用于檢測(cè)人源樣本的任何醫(yī)療設(shè)備，即試劑、試劑產(chǎn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、工具、儀器、設(shè)備或系統(tǒng)。該歐洲指令已轉(zhuǎn)化為國(guó)家法律和法規(guī)，在所有國(guó)家通用。指令主要面向體外診斷醫(yī)療設(shè)備的生產(chǎn)廠家，定義了生產(chǎn)廠家在體外診斷醫(yī)療設(shè)備生產(chǎn)期間以及推向市場(chǎng)期間要遵循的規(guī)則和要采取的措施。它確保質(zhì)量以及患者和用戶的安全。在投放市場(chǎng)時(shí)必須標(biāo)注標(biāo)志。標(biāo)志被視為生產(chǎn)廠家對(duì)其產(chǎn)品符合相關(guān)。該指令的一般術(shù)語中描述了對(duì)體外診斷醫(yī)療設(shè)備的關(guān)鍵要求，而關(guān)于如何滿足這些要求的詳細(xì)信息則在多個(gè)歐洲標(biāo)準(zhǔn)中提供。一個(gè)與標(biāo)準(zhǔn)化緊密相關(guān)的指定要求是校準(zhǔn)品和質(zhì)控品指定值的計(jì)量溯源。如果可能，校/ENISO17511：在體外診斷醫(yī)療設(shè)備中——生物樣本中量的測(cè)定——校準(zhǔn)

這些標(biāo)準(zhǔn)是自愿遵循的，生產(chǎn)廠家也可以通過其他方式展示可溯性，但醫(yī) 尋求測(cè)量方法認(rèn)證的常規(guī)醫(yī) 準(zhǔn)服務(wù)的范圍相關(guān)的ISO9001和ISO9002標(biāo)準(zhǔn)的所有要求。ISO15189，醫(yī) ——對(duì)質(zhì)量和能力的特殊要求。該國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)基 ""規(guī)定，檢測(cè)應(yīng)使用法評(píng)估其所有自有校準(zhǔn)品的測(cè)量不確定度以及檢測(cè)方法的校準(zhǔn)。應(yīng)考慮給定條件的所有重要不確定度分量，并且O使用的設(shè)備、環(huán)境條件、樣本狀態(tài)和操作員的更換。這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中沒有12管理背 管理背景 ——測(cè)量不確定度的計(jì)算和表示CLSIC51- ISO（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織）是機(jī)構(gòu)（ISO成員機(jī)構(gòu)）的國(guó)際性。銷。期間在文件的內(nèi)容和概念方面遇到了一定的阻力。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的爭(zhēng)議是文件十分復(fù)雜，對(duì)于實(shí)際問題的幫助不大。此技術(shù)決權(quán)的成員所接受

在校準(zhǔn)時(shí)，特定的測(cè)量信號(hào)與中的分析物濃度有關(guān)。然而，分析儀時(shí)常記錄完整的反應(yīng)活動(dòng)，這些數(shù)據(jù)隨后必須轉(zhuǎn)換為凈信號(hào)。在?分析儀上，此信號(hào)轉(zhuǎn)換是以最佳方式自動(dòng)執(zhí)行的（圖在臨床化學(xué)光度分析儀上將反應(yīng)活動(dòng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為凈信號(hào)，是特定分析儀應(yīng)用檢測(cè)的一部分（圖。光擴(kuò)磁性微臨床和標(biāo)準(zhǔn)（CLSI，原NCCLS）是一個(gè)"跨學(xué)科、非贏利標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)和教育組織，旨在促進(jìn)醫(yī)療領(lǐng)域的自愿一致化標(biāo)準(zhǔn)和""目標(biāo)是幫助確定并應(yīng)用臨床中測(cè)量不確定度的估計(jì)值。"該指南提供了非常詳細(xì)的信息，并舉出了大量例子。對(duì)于非專業(yè)而言，從自己的特殊情況出發(fā)，提取出需要知道的關(guān)于不確定度估計(jì)的最重要。

ee

–e電電圖3：電化學(xué)發(fā)光免疫分析的原理（TPA：三丙胺）用于獲得有用的特定凈信號(hào)的重要方法有：）終點(diǎn)"（圖和）比率測(cè)定（圖）法。在使用"空白處理"的"終點(diǎn)"分析中，從反應(yīng)活動(dòng)后續(xù)步驟的第二個(gè)吸光度值中減去反應(yīng)活動(dòng)初始步驟中獲得的基準(zhǔn)吸光度信號(hào)（空白）。基準(zhǔn)信號(hào)可以從有（樣本空白）或沒有（試劑空白）樣本添加的試劑讀數(shù)中獲得?？梢栽诜磻?yīng)完成之前第二個(gè)吸光度值，以便縮短測(cè)量時(shí)間。14管理背 測(cè) 反應(yīng)單色光反應(yīng)單色光檢測(cè)放大A

在比率測(cè)定方法中，反應(yīng)速度或速率可以傳達(dá)特性信息。有時(shí)還與動(dòng)力輸運(yùn)動(dòng)（速率）測(cè)--圖4：臨床化學(xué)分析儀光譜光度測(cè)量的原

載脂蛋白A-

00

時(shí)

圖6：基于運(yùn)動(dòng)或速率分析的凈信號(hào)偏差0

時(shí)

圖5：基于不同濃度終點(diǎn)分析的凈信號(hào)偏16測(cè) 測(cè)量00

校準(zhǔn)模

濃

1

校準(zhǔn)的目的是確保在特定分析儀上使用特定方法/試劑，以便精確測(cè)定特定樣本中的未知分析物濃度。測(cè)定過程包含兩個(gè)步驟。首先，生成描述信號(hào)-濃度關(guān)系的合適校準(zhǔn)曲線。此校準(zhǔn)曲線用于將未知樣本的測(cè)量值轉(zhuǎn)校準(zhǔn)的質(zhì)量受分析精密度、校準(zhǔn)模型、選擇的擬合方法以及同樣重要的校準(zhǔn)設(shè)計(jì)的影響。必須注意的是，診斷為了獲得最精確、最精密的0

測(cè)量數(shù)據(jù)和校準(zhǔn)模

濃

0

校準(zhǔn)模型和樣本讀

1校準(zhǔn)品測(cè)量2校準(zhǔn)曲線的擬合3樣本測(cè)量

濃

18校 校準(zhǔn)校準(zhǔn)設(shè)線性樣條曲

CA15-3數(shù)據(jù)的校準(zhǔn)模型

單一校準(zhǔn)品過原點(diǎn)線性校準(zhǔn)（有時(shí)也稱為"因數(shù)校準(zhǔn) L過原點(diǎn)線性校0 濃度

校準(zhǔn)模型的相對(duì)偏差 5

0

斜率 75100125150175200225濃0

120160200240280320濃度

圖9：傳統(tǒng)單一參數(shù)過原點(diǎn)線性校準(zhǔn)模型圖8：校準(zhǔn)系統(tǒng)的選擇原理（=校準(zhǔn)模型+擬合算法）。1兩個(gè)備選校準(zhǔn)模型：非性模型和簡(jiǎn)單的線性樣條曲線模型。2參考和兩個(gè)選定校準(zhǔn)模型之間的偏差20校 校準(zhǔn)

隨著異質(zhì)免疫分析的引進(jìn)，臨床相關(guān)測(cè)量范圍的某些部分開始明顯超出線性信號(hào)響應(yīng)區(qū)。為了應(yīng)對(duì)這種情況，已引進(jìn)非線性函數(shù)，以便對(duì)非線線性校線性校斜率信p140

濃信p21 75100125150175信p21濃圖10：傳統(tǒng)雙參數(shù)線性校準(zhǔn)模型 濃圖11：Rodbard函數(shù)。圖中指示了上

和下降（競(jìng)爭(zhēng)性測(cè)定）2的校準(zhǔn)曲線的1數(shù)參數(shù)p1下漸近線）、p）p3曲率和p（上漸近線）的作用。圖中未明確顯示的參數(shù)p描述的是曲率，p3的值>成122校 校準(zhǔn)

參數(shù)p2和p3為不同值的Rodbard曲線形

K

s=fp(c)=

1exp(AB

如今在非線性校準(zhǔn)模型中得到了最廣泛的應(yīng)用。其參數(shù)p=(S1KA有一個(gè)簡(jiǎn)單而直接的含義，S1fp(c0)，表示濃度c=0時(shí)信號(hào)軸的截距，S1+K定義了大濃度c的上漸近線。參數(shù)(A,B)決定了此非線性曲線的0

濃

參數(shù)p2和p3為不同值的Rodbard曲線形

c0

圖12：上升1和下降2校準(zhǔn)曲線（具有不同的Rodbard參數(shù)p2和p3組合模型可能有的曲線形狀選

24校 校準(zhǔn)校準(zhǔn)設(shè)計(jì)校準(zhǔn)曲線設(shè)計(jì)

信信

樣條曲線概念介紹了局部而不是全局函數(shù)模型。最簡(jiǎn)單的變式是樣條插值，其中使用直線連接數(shù)據(jù)點(diǎn)。此類樣條曲線有時(shí)也被稱為線性或一階樣條曲線。測(cè)量的校準(zhǔn)品信號(hào)被認(rèn)為無錯(cuò)誤，因此，擬合校準(zhǔn)曲線可以準(zhǔn)確地通過校準(zhǔn)品點(diǎn)。不同于全局函數(shù)模型，校準(zhǔn)品設(shè)定點(diǎn)之間的曲線有幾分隨意，并且可以保持諸如單調(diào)性等全局屬性?？梢酝ㄟ^選擇擬合多項(xiàng)式模型的階數(shù)調(diào)節(jié)結(jié)果曲線的平滑度。標(biāo)準(zhǔn)的樣條曲線模型是三次0偏差偏差50

校準(zhǔn)設(shè)計(jì)的比1 校準(zhǔn)設(shè)計(jì)的比1樣本結(jié)樣本結(jié)果的相對(duì)偏2 濃

測(cè)量[測(cè)量[絕對(duì)值X0

濃度

2圖13：1從不同校準(zhǔn)品設(shè)計(jì)獲得的兩個(gè)校準(zhǔn)曲線（綠色、紅色2計(jì)結(jié)果的測(cè)量濃度之

作為校準(zhǔn)

圖14：由樣條曲線模型生成的不同批次CRP試劑校準(zhǔn)曲線的形狀26校 校準(zhǔn)校準(zhǔn)大部分?jǐn)M合方法均基于這樣一個(gè)理念，即通過選擇合適的未知函數(shù)參數(shù)值，使模型函數(shù)的殘差平方和最小化。在缺少額外信息的情況下，此方法以相同方式處理所有校準(zhǔn)品。在將校準(zhǔn)模型與一組校準(zhǔn)品擬合時(shí)，可能必須非常貼近地?cái)M合選定的校準(zhǔn)品。對(duì)于許多免疫分析的最低濃度范圍尤其如此，因?yàn)樗鼈兺ǔ＿€包含醫(yī)療決定點(diǎn)。解決此問題的方法之一所示。

權(quán)重允許擬合過程中單個(gè)校準(zhǔn)品的濃度存在一定靈活性。在診斷校非線性校準(zhǔn)模型的兩系統(tǒng)允許非線性校準(zhǔn)模型的兩點(diǎn)調(diào)整。其中，最初只執(zhí)行多點(diǎn)校準(zhǔn)。關(guān)于校準(zhǔn)曲線的必要信息通過條形碼轉(zhuǎn)移到分析儀，并與兩個(gè)本地校準(zhǔn)品的測(cè)量值相結(jié)合。因此，所有系統(tǒng)校準(zhǔn)實(shí)際上在生產(chǎn)廠家原始校準(zhǔn)的基

礎(chǔ)上進(jìn)行了重新校準(zhǔn)。相應(yīng)地，生產(chǎn)廠家的校準(zhǔn)曲線必須對(duì)市場(chǎng)上的1有系統(tǒng)有效，并且本地重新校準(zhǔn)必須能夠充分考慮分析儀和試劑的特測(cè)量條件。重新校準(zhǔn)可以通過更新校準(zhǔn)曲線或調(diào)整測(cè)量信00

濃度

校準(zhǔn)設(shè)計(jì)也是兩點(diǎn)校準(zhǔn)執(zhí)行中的重要問題。診斷使用先進(jìn)的模擬技術(shù)，可以在多點(diǎn)校準(zhǔn)期間為找到最佳組合（即最終生產(chǎn)的校準(zhǔn)品組）使 0

濃度

圖15：HCG免疫分析的下限（總測(cè)量范圍的0.1%），在沒有1和有權(quán)重2的情28校 校準(zhǔn)1為了執(zhí)行醫(yī)療診斷，通常必須知道患者樣本中主要分析物的濃度。此信息通過診斷分析得出。診斷分析是復(fù)雜的測(cè)量體系，可以在不同的測(cè)量（試劑批次、樣本溶液等）而異，同時(shí)還受局部因素的影響，例如操作員和/分析成分的特定組合生成每個(gè)結(jié)果。分析成分通常由生產(chǎn)廠家提供，而特定的組合，例如分析儀類型、校準(zhǔn)品和試劑批次，則根據(jù)國(guó)際公認(rèn)的參考系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。實(shí)際上，此標(biāo)準(zhǔn)化過程通過為一系列構(gòu)成客戶系統(tǒng)的已定義組件建立真正的校準(zhǔn)關(guān)系來實(shí)現(xiàn)。這確保了生產(chǎn)的分析系統(tǒng)可以產(chǎn)生與選擇的參考系統(tǒng)相同的結(jié)果與此相反，分析校準(zhǔn)考慮局部測(cè)量條件，從而校準(zhǔn)當(dāng)前使用的試劑、校

標(biāo)準(zhǔn)化是對(duì)不同方法之間精確度轉(zhuǎn)移的協(xié)調(diào)過程。關(guān)鍵要素是在選（即標(biāo)準(zhǔn)化）測(cè)量系統(tǒng)組成部分（例如分析儀、校準(zhǔn)品批次、試劑批次和國(guó)際國(guó)際單位的定一級(jí)參考測(cè)量方 工工作校準(zhǔn)二級(jí)校準(zhǔn)標(biāo)二級(jí)校準(zhǔn)深入研究該重要之前，以及為了將當(dāng)前內(nèi)容與之前關(guān)于校準(zhǔn)的內(nèi)容校準(zhǔn)考慮局部測(cè)量條件，以便校準(zhǔn)實(shí)際的試劑、校準(zhǔn)品和分析儀狀態(tài)。需要校準(zhǔn)的典型情況包括更換了試劑批次、使用了不同的分析儀系統(tǒng)或者僅僅只是所涉及的化學(xué)成分老化（例如，在保存期限的末期和在機(jī)穩(wěn)）。簡(jiǎn)而言之，校準(zhǔn)的目的是評(píng)估實(shí)際的信號(hào)-濃度關(guān)系，即

圖18：追溯鏈總

常規(guī)樣產(chǎn)品校準(zhǔn)生產(chǎn)廠家的常規(guī)樣產(chǎn)品校準(zhǔn)生產(chǎn)廠家的固定測(cè)量方生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方結(jié)

不確定32標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) SSCCSSCSSC結(jié)圖）。

在本節(jié)中，從更數(shù)學(xué)化的視角，聚焦于從追溯鏈的一個(gè)階段推進(jìn)到后續(xù)階段的方法和設(shè)計(jì)。我們還將解決實(shí)踐相關(guān)問題，例如標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)主要有兩類標(biāo)準(zhǔn)化方案這種情況下，將使用更具計(jì)量特性的方法（以下稱為生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方法）為計(jì)量特性較低方法（以下稱為生產(chǎn)廠家的固定測(cè)量方法）的校準(zhǔn)品指定一個(gè)值。使用生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方法生成校準(zhǔn)，轉(zhuǎn)而將其用于生產(chǎn)廠家的固定測(cè)量方法的校準(zhǔn)品。在多個(gè)分多個(gè)批次重復(fù)此過程，以便最大程度減少值分配過程中隨機(jī)誤差的影響。以下文td，。還應(yīng)注意，在這種方法中，生產(chǎn)廠家選定測(cè)量方法的不確定度決在該方法中，進(jìn)行方法比較分析時(shí)，將使用生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方法獲得的患者樣本結(jié)果與生產(chǎn)廠家的固定測(cè)量方法的相應(yīng)結(jié)果進(jìn)行比較。隨后，使用比較結(jié)果重新調(diào)整生產(chǎn)廠家固定測(cè)量方法中使用的校準(zhǔn)品指定值。此方法的關(guān)鍵點(diǎn)在于，在同一測(cè)量系統(tǒng)中，無需測(cè)量生產(chǎn)廠家選定測(cè)量方法和固定測(cè)量方法的校準(zhǔn)品。此外，還應(yīng)注意兩種方法都會(huì)影響測(cè)量的不確定度。這相對(duì)于重復(fù)的校準(zhǔn)品測(cè)量方法似乎是個(gè)缺點(diǎn)，但是34標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化通過多次測(cè)定進(jìn)行值分 信 信 信濃濃濃

1信標(biāo)系統(tǒng)信方法比較：Ctarget對(duì)比濃指定濃圖20：使用基于生產(chǎn)廠家選定測(cè)量方法的校準(zhǔn)，為生產(chǎn)廠家的固定測(cè)量方法指校準(zhǔn)品

信標(biāo)系統(tǒng)信方法比較：Ctarget對(duì)比圖20：通過二分樣本比較進(jìn)行校準(zhǔn)值指定時(shí)涉及1使用基于初步校準(zhǔn)品指定值進(jìn)行校準(zhǔn)的生產(chǎn)廠家固定測(cè)量方法測(cè)量一系列參考本。2使用來自生產(chǎn)廠家選定測(cè)量方法和生產(chǎn)廠家固定測(cè)量方法的濃度結(jié)果進(jìn)行方法比較分析。3（通過應(yīng)用2中方法比較的結(jié)果獲得）校準(zhǔn)生產(chǎn)廠家固定測(cè)量方法。4使用調(diào)整后的校準(zhǔn)品值重復(fù)步驟2和1，則已成功完成標(biāo)準(zhǔn)化。36標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基從統(tǒng)計(jì)學(xué)上來看，可以將標(biāo)準(zhǔn)化過程模式化為隨機(jī)效應(yīng)模型。涉及的因素可描述為正態(tài)分布的隨量，具有零平均值和未知方差。這些方差為確立合適的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)提供關(guān)鍵信息。單向分類模型全面考慮了標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)的所有統(tǒng)計(jì)元素，并且可視為在合理的、統(tǒng)計(jì)學(xué)上可靠的基礎(chǔ)上進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的典型。 Yij= 的框架內(nèi)此設(shè)計(jì)的屬性及其結(jié)果，例如指定校準(zhǔn)品值和因素驗(yàn)室隨機(jī)因子ij表示重復(fù)隨機(jī)因子。作為指定校準(zhǔn)品值的總平均可以通?=Y–=1·1

生產(chǎn)廠家選定的測(cè)量程序——參考標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化的目的是確保在診斷的分析儀系統(tǒng)上測(cè)量患者時(shí)，產(chǎn)生因此，當(dāng)參考方法處于最高計(jì)量水平時(shí)，常常在參考標(biāo)準(zhǔn)化過程中使用患者樣本。將使用單一供體或混合樣本，具體取決于方法。在至少一個(gè)（。試校試校準(zhǔn)分析IJi,j靶 靶Var(?)=Var(Y–)=1· 1· 圖22：影響患者樣本回收率的三個(gè)分量38標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) （D法，選擇合適的正式參考物（例如。如果沒有提供，則可以使用如果沒有提供正式的參考方法（生產(chǎn)廠家選定測(cè)量方法），則使用參考方法在有證參考或使用手動(dòng)方法在內(nèi)部測(cè)量樣本。在以上情況中可以使用混合樣本，但有幾種例外情況。這些樣本隨后作為參考標(biāo)準(zhǔn)（對(duì)應(yīng)于工作校準(zhǔn)品）次的校準(zhǔn)值的指定（對(duì)應(yīng)于工作校準(zhǔn)品分析儀平臺(tái)測(cè)量這些校樣本，并使用具有初步校準(zhǔn)品設(shè)定點(diǎn)的普通一級(jí)校準(zhǔn)品批次執(zhí)行校準(zhǔn)。隨后，通過方法比較或基于來自參考物的所有測(cè)

一級(jí)校準(zhǔn)品批次的基質(zhì)對(duì)應(yīng)于商品校準(zhǔn)品批次（常規(guī)校準(zhǔn)品）的基質(zhì)，只不過它的溫度為（參見關(guān)于一級(jí)）。為避免使用處理的樣本進(jìn)行參考標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)的穩(wěn)定性問題，單一供體樣本僅使用一次?；旌蠘颖局械膮⒖挤椒ㄖ档挠行谧疃?對(duì)于大部分分析物，用于確立可溯性的方法可以總結(jié)如下：使用參考方法測(cè)量樣本。或者，也可以使用具有參考值的參考物。一級(jí)校準(zhǔn)品。通?；诿傅拇呋钚詼y(cè)量酶的活性，方法是根據(jù)給定的測(cè)量程序，測(cè)布的正式參考，執(zhí)行使用原始配方的手動(dòng)參考方法測(cè)量。對(duì)于所有其他方法，在診斷的中，通常將系統(tǒng)試劑用作手動(dòng)測(cè)量的參考物。在 分析儀上直接測(cè)量參考物。如果并非所有類型的分析儀都能像從樣本中一樣識(shí)別此材料中的分析物濃度（互換性），則將一個(gè)系統(tǒng)用作主系統(tǒng)。其他所有分析儀類型均可通過使用單一供 樣本的法比較來進(jìn)行調(diào)整

追溯參考方基參考方

參考方參考方樣本

無基質(zhì)修圖23：不同的標(biāo)準(zhǔn)化方法40標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化這樣可以保證使用這些系統(tǒng)確定的患者值的可溯性。如可能，將每個(gè)分（sS儀器以相同的方式進(jìn)行單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)化。對(duì)于每個(gè)分析儀系列，指定期間使用測(cè)定的參考方法值（例如ID-MS）需從公認(rèn)參考測(cè) ，例如

材 方 責(zé)一級(jí)校準(zhǔn)（例如參考系統(tǒng)（kg一級(jí)校準(zhǔn)（例如參考系統(tǒng)（kg為國(guó)際單位制中的國(guó)際參二級(jí)參考測(cè)量方法（二級(jí)參考物二級(jí)參考物（

生產(chǎn)廠家工作校準(zhǔn)（一級(jí)校準(zhǔn)品

YTICS生產(chǎn)廠家的商品校準(zhǔn)品（用于銷售的校準(zhǔn)生產(chǎn)廠家的商品校準(zhǔn)品（用于銷售的校準(zhǔn)

參

客客最最終用戶的常規(guī)測(cè)量 結(jié)客客常規(guī)樣結(jié)常規(guī)樣結(jié)

uc

值指定 校準(zhǔn)

混合樣本 分析圖24：臨 中的參考方法/材料、商品校準(zhǔn)品和準(zhǔn)確度控制之間的追溯鏈圖25：參考標(biāo)準(zhǔn)化程序?qū)Ρ葏⒖挤椒?2標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) 個(gè)單一供體。分析物濃度或樣本活動(dòng)盡可能分布于整個(gè)相關(guān)測(cè)量范圍?；旌蠘颖局袥]有添加處理過的材料或用生理鹽水稀釋。這樣可確保用于參考標(biāo)準(zhǔn)化的樣本與天然的患者樣本的性能并無不同。此外，通過使用天然的材料，我們能夠補(bǔ)將–80室和診斷分析儀上同時(shí)進(jìn)量。用于在分析儀系統(tǒng)上進(jìn)量的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)相當(dāng)于用于確定商品校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的靶值指定的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)。一級(jí)校準(zhǔn)品批次被用作具有初級(jí)設(shè)定點(diǎn)的校準(zhǔn)品。將待標(biāo)準(zhǔn)化的分析儀上的所有公認(rèn)測(cè)量系列的平均值與每個(gè)樣本的參考方法值進(jìn)行比較。一級(jí)批次值的標(biāo)準(zhǔn)化通常通過方法比較來執(zhí)行（例如線性回歸）。如果截距可忽略不計(jì)，則僅使用斜率進(jìn)行調(diào)整（圖、。使用稍微不同的尿酸尿酸[μmol/L]，比色

如果在廣泛的生理學(xué)范圍內(nèi)沒有可用的分析物，則使用混合樣本參考值的平均差值進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于某些參數(shù)，例如高密度脂蛋白，可以由參考針對(duì)參考物的參考標(biāo)準(zhǔn)如果對(duì)照參考物執(zhí)行參考標(biāo)準(zhǔn)化，則將該參考物用作校準(zhǔn)品，以便指定線性分析時(shí)的一級(jí)校準(zhǔn)品批次。如果是非線性檢測(cè)，則使用參考物作為樣本，以避免一級(jí)校準(zhǔn)品批次和通常為低濃度的參考物的校準(zhǔn)曲線之間如果所有分析儀類型的材料互換性相似，則以相同的方式調(diào)整所有系統(tǒng)如果材料的反應(yīng)不同于樣本，則執(zhí)行調(diào)整后主系統(tǒng)和其他分析儀類型之間的方法比較。通常測(cè)量來自常規(guī)的新鮮樣本（單一供體）。在相同類型的三個(gè)分析儀上測(cè)量個(gè)獨(dú)立批次中的不同樣本，每個(gè)如可能，分析物濃度應(yīng)廣泛分布于整個(gè)相關(guān)測(cè)量范圍（圖、00

y=5.4084 圖 尿酸色度檢測(cè)對(duì)比ID-MS的參考標(biāo)準(zhǔn)化44標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) 材 方 責(zé) 材 方 責(zé)一級(jí)校準(zhǔn)（例如參考測(cè)一級(jí)校準(zhǔn)（例如

參考測(cè)量方法（例如 參 推薦的方法生產(chǎn)廠家的選生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方法生產(chǎn)廠家工作生產(chǎn)廠家工作校準(zhǔn)(例如生產(chǎn)廠家的選定生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方法常規(guī)方法（生產(chǎn)廠家固定測(cè)量方法，例生產(chǎn)廠家工作校準(zhǔn)品（一級(jí)校準(zhǔn)品生產(chǎn)廠家工作校準(zhǔn)生產(chǎn)廠家工作校準(zhǔn)客常規(guī)樣客常規(guī)樣最終用戶的常規(guī)測(cè)量方生產(chǎn)廠家的商品校準(zhǔn)品（用于銷售的校準(zhǔn)結(jié)

生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方法客最終用戶的常規(guī)測(cè)客最終用戶的常規(guī)測(cè)量方生產(chǎn)廠家的商品校準(zhǔn)品（用于銷售的線性校 結(jié)結(jié)非線性校樣非線性校

值指定 校準(zhǔn)值指定 校準(zhǔn)

圖28：通過主系統(tǒng)對(duì)比參考標(biāo)準(zhǔn)化程序和參考圖27：參考標(biāo)準(zhǔn)化程序?qū)Ρ葏⒖?6標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) 由于一級(jí)校準(zhǔn)品批次具有與常規(guī)校準(zhǔn)品相同的基質(zhì)，通過將其作為樣本進(jìn)量獲得的常規(guī)校準(zhǔn)品值，與在使用一級(jí)校準(zhǔn)品批次進(jìn)行方法比較時(shí)調(diào)整常規(guī)校準(zhǔn)品獲得的值，預(yù)期應(yīng)相同。已在外部客戶中針對(duì) 血漿血漿銅藍(lán)蛋白[g/L]，cobasc

對(duì)每個(gè)指定值使用了相同類型的代表分析儀系列的三個(gè)分析儀（例如羅氏/日立系系列的/日MODULAR YCSP）。如果已同一列的析類之間在異，必對(duì)分析類型獨(dú)執(zhí)指?jìng)€(gè)分析提供少個(gè)效批。此，以個(gè)單果得商品校。 分析

y=0.00561.0377xn=225

校準(zhǔn)，新樣本離群值檢

布失111 11 1110 血漿銅藍(lán)蛋白

所有發(fā)布批次的平均值所有發(fā)布批次的平均值圖30：設(shè)定點(diǎn)指定和離群值處理的設(shè) 血漿銅藍(lán) 度檢測(cè)的參考標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)比/日立 YTICS<P>上執(zhí)行 血漿銅藍(lán)蛋白檢測(cè)。冷 新 48標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) 為了進(jìn)行指定，如可能，應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間使用一批試劑。與在常規(guī)執(zhí)行的患者指定相比，應(yīng)用和分析儀配置是相同的。精確地定義了批次的獨(dú)立性。對(duì)于每個(gè)批次，分析儀必須加載要指定的新近復(fù)溶或開放的一級(jí)校準(zhǔn)品批次和樣本。隨后，必須執(zhí)行完整的全面校準(zhǔn)。在復(fù)溶后，所有模式立即執(zhí)量。這樣可以最大程度減少任何系統(tǒng)偏倚的影響，并確保指定值的精確度。

必須在嚴(yán)格控制的條件下執(zhí)行所有指定。在客戶提供的條件下使用分析儀、軟件和應(yīng)用。以與患者樣本指定相同的方式使用校準(zhǔn)檢查。此外，使用不同的質(zhì)控品和質(zhì)控程序確認(rèn)單一結(jié)果。如果使用的一級(jí)校準(zhǔn)品處于測(cè)量范圍以內(nèi)，則為了檢測(cè)不成功校準(zhǔn)，將等分樣本作為樣本進(jìn)（m和h測(cè)量周期很長(zhǎng)，則使用漂移控制。如果指定值的回收率超出了定義的范圍，則必須重復(fù)檢測(cè)一批。在執(zhí)量的同時(shí)，在執(zhí)行所有這些銷售批批前/最早銷售批圖31：常規(guī)校準(zhǔn)設(shè)定點(diǎn)/值指定

時(shí) 在指定完成后，評(píng)價(jià)所有質(zhì)控品批次的所有檢測(cè)結(jié)果的平均回收率值。靶值的回收率不得超過為了進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在每次常規(guī)值指定時(shí)，測(cè)量商品校準(zhǔn)品或質(zhì)控品批次的最后指定批次以及具有剩余保存期限的最早批次。將新產(chǎn)生的校準(zhǔn)品或（。離群值的識(shí)別離群值是標(biāo)準(zhǔn)化過程中質(zhì)量和過程控制的重要部分。它提供關(guān)于系統(tǒng)函數(shù)的背景知識(shí)，并且一旦恰當(dāng)?shù)靥蕹穗x群值，將允許參數(shù)估計(jì)量這意味著測(cè)量不再是孤立的，而是在因子水平方面存在相關(guān)性。因此，不是對(duì)一組獨(dú)立并均勻分布的隨量的離群值執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)識(shí)別，而必須50標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行多批單一測(cè)量。單向分類模型描述了這種情況。在這些數(shù) 有數(shù)據(jù) 觀測(cè)值。 離群值，是研究涉及的所 中。離群值方法應(yīng)能檢測(cè)兩類離群值并提供標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)一定義，即可應(yīng)用于眾多標(biāo)準(zhǔn)化程序

關(guān)鍵理念是獲得批次（殘差）效應(yīng)和/或 效應(yīng)的獨(dú)立離群值范圍這些范圍應(yīng)呈正態(tài)分布（首先由于建模方法，其次根據(jù)定義），以便我們可以將臨界分位點(diǎn)定義為離群值區(qū)間。任何超出臨界分位點(diǎn)的殘差或效應(yīng)隨即被識(shí)別為離群值。為了能夠向眾多標(biāo)準(zhǔn)化程序應(yīng)用離群值范圍，必須執(zhí)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，以便估計(jì)間和內(nèi)部測(cè)量系統(tǒng)方差。診斷分析的標(biāo)準(zhǔn)化過程中使用的識(shí)別方法可以檢測(cè)隨機(jī)效應(yīng)模型框架內(nèi)的離群值。它充分考慮結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的情況，并提供固定的離群使用內(nèi)部指定值的方差和客戶測(cè)定的方差驗(yàn)證數(shù)值表中發(fā)布的質(zhì)控品靶值范圍。 料可以在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使用。一級(jí)校準(zhǔn)品批次通常可在約2–4年內(nèi)使用。分析

6 對(duì)趨勢(shì)分析實(shí)驗(yàn)使用了不同的標(biāo)記。一個(gè)樣本是校準(zhǔn)品生產(chǎn)批次，其生產(chǎn)獨(dú)立于實(shí)際的一級(jí)校準(zhǔn)品批次。如果有合適的穩(wěn)定材料可用，則第二個(gè)樣本使 圖32：在一系列標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)中可能產(chǎn)生的兩類離群值：分析儀1，以高于其他儀器計(jì)量水平 量；分析儀3，產(chǎn)生了一個(gè)顯著偏離此儀器上所有其他測(cè)量值的值

如果超過了既定范圍，并且無其他已知原因，則必須對(duì)此分析重復(fù)參標(biāo)準(zhǔn)化過程為了評(píng)價(jià)常規(guī)指定值并分析常規(guī)指定值的趨勢(shì)，部署了新的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。將多次使用的不同分析儀、變異系數(shù)或樣本回收率的平均值。這些系統(tǒng)52標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化重新指定的原有時(shí)可能必須重新指定設(shè)定點(diǎn)和靶值。進(jìn)行此類變更的原因不盡相同。如果對(duì)國(guó)際公認(rèn)的參考方法或參考物進(jìn)行了變更，則必須改變一級(jí)校準(zhǔn)品批次的可溯性（例如℃酶學(xué)方法）。診斷執(zhí)行了細(xì)致的另一個(gè)原因是一級(jí)校準(zhǔn)品批次的不穩(wěn)定性。在過去，根本原因是采用了需檢查趨勢(shì)分析系統(tǒng)和一級(jí)校準(zhǔn)品批次的變更程序是否可以進(jìn)行任何常規(guī)改進(jìn)。最后一個(gè)主要原因是單一樣本的不穩(wěn)定性（商品校準(zhǔn)品或質(zhì)控品），或者諸如值指定期間所用試劑批次的試劑問題等。為避免這些問題，需對(duì)為了執(zhí)行醫(yī)療診斷，通常必須知道患者樣本中主要分析物的濃度。此信息通過診斷分析得出。診斷分析是復(fù)雜的測(cè)量體系，可以在不同的測(cè)量（試劑批次、樣本溶液等）而異，同時(shí)還受局部因素的影響，例如操作員和

對(duì)于任何給定的醫(yī)療樣本，使用分析成分的特定組合生成每個(gè)結(jié)果。分析成分通常由生產(chǎn)廠家提供，而特定的組合，例如分析儀類型、校準(zhǔn)品和試劑批次，則根據(jù)國(guó)際公認(rèn)的參考系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。實(shí)際上，此標(biāo)準(zhǔn)化過程通過為一系列構(gòu)成客戶系統(tǒng)的已定義組件建立真正的校準(zhǔn)關(guān)系來與此相反，分析校準(zhǔn)考慮局部測(cè)量條件，從而校準(zhǔn)當(dāng)前使用的試劑、校標(biāo)準(zhǔn)化的目標(biāo)是確保使用的檢測(cè)系統(tǒng)可以正確地恢復(fù) 樣本中的分物濃度。免疫檢測(cè)系統(tǒng)通常被定義為試劑、校準(zhǔn)品和分析系統(tǒng)的組合。診斷確保在標(biāo)準(zhǔn)化的范圍內(nèi)，客戶可以獲得并交換在本地校準(zhǔn)其檢測(cè)系統(tǒng)所需的所有信息標(biāo)準(zhǔn)化的第二個(gè)重要目標(biāo)是基于指定的保存期限，匹配試劑/校準(zhǔn)品批次和分析系統(tǒng)的所有可能組合。所有將來的試劑和校準(zhǔn)品批次均以此種方式實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，以便將與樣本的回收率相關(guān)的批間方差降至最低水平。54標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化的參考標(biāo)準(zhǔn)參考標(biāo)準(zhǔn)化的目標(biāo)是，將通過國(guó)際公認(rèn)的參考系統(tǒng)描述的樣本回收"主系統(tǒng)"""替代性要求，則最好包含覆蓋整個(gè)測(cè)量范圍的天然樣本。如果不可行，也可以包含根據(jù)最高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)并加入了分析物的去除各種成分的。成功執(zhí)行參考標(biāo)準(zhǔn)化之后的目標(biāo)是，在每個(gè)儀器平臺(tái)上使用每個(gè)校準(zhǔn)品批次將每個(gè)試劑批次標(biāo)準(zhǔn)化，以此展示參考系統(tǒng)的回收率水平。精確度""一支持計(jì)量溯源至國(guó)際單位的參考系統(tǒng)通常采用物理-化學(xué)方法。此類方法不受樣本狀態(tài)的影響，因此能夠以精確并且可重現(xiàn)的方式確定分析物濃度。這樣的例子包括對(duì)諸如雌二醇、睪酮或酮等分析物使用同位素稀釋氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法3A–

ID-GCMS方法使用通過分析物稱 的校準(zhǔn)品（值指定I）進(jìn)行校 參考方法的執(zhí)行可能是一項(xiàng)非常具有性的任務(wù)，具體取決于選擇的測(cè)量原理。結(jié)果的質(zhì)量完全取決于執(zhí)行工作的技巧。為此，選擇了經(jīng)證明具有專業(yè)知識(shí)的持證參考。在圖33A中，使用不同的顏色標(biāo)注了整個(gè)值指定過程中的責(zé)任分配。綠色表示不屬于的責(zé)任，藍(lán)色表示內(nèi)部過程，而黃色表示客戶的責(zé)任。體樣本作為"二級(jí)校準(zhǔn)品" 量。使用定義的算法計(jì)算校準(zhǔn)曲線Cal（3se在下一步驟中，可以測(cè)定工作校準(zhǔn)品的濃度。該工作校準(zhǔn)品表示分布于檢測(cè)的整個(gè)測(cè)量范圍的一系列天然樣本。理想情況下，這些工作校""see、?l3）參數(shù)）的基礎(chǔ)。在圖3表示。56標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化校準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)化使用來 的固定測(cè)量方法。以這種方式獲得的商品參考系統(tǒng)，例如千克為國(guó)際單位（國(guó)準(zhǔn)品濃度值分多個(gè)批次測(cè)定。參考系統(tǒng)，例如千克為國(guó)際單位（國(guó)通過測(cè)定處于追溯鏈中不同層次（3中以五角星表示）的樣本的睪酮濃度，可以檢查標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果。不同層次之間樣本的結(jié)果比較是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化過程的有效質(zhì)量控制，還可以記錄校準(zhǔn)品的可替代性3A中以雙箭頭表示

I一級(jí)校準(zhǔn)一級(jí)校準(zhǔn)品，例純分析二級(jí)二級(jí)校準(zhǔn)品，例天然校準(zhǔn)品樣本CalCal商品商品校準(zhǔn)品，例

一級(jí)參考測(cè)量方法（例二級(jí)參考測(cè)量方法（生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方生產(chǎn)廠家的固定測(cè)量方

天 樣本中的酮濃QC QC 常規(guī)樣Cal常規(guī)樣

最終用戶的常規(guī)測(cè)量方法，例如客戶使

QCQC天 樣本中的酮濃58標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) CalCal 參考系統(tǒng)，例如千克為國(guó)際單位（國(guó)際單位制BCal用于使用校準(zhǔn)品樣本校準(zhǔn)固定測(cè)量方法的校準(zhǔn)曲D校準(zhǔn)品樣 校準(zhǔn)品樣 校準(zhǔn)曲

測(cè)量信號(hào)[測(cè)量信號(hào)[計(jì)數(shù)MP批次，cobase

校準(zhǔn)曲

測(cè)量信號(hào)[測(cè)量信號(hào)[計(jì)數(shù)P批次，cobase0 睪酮[ng/mL]，校準(zhǔn)品樣本，值指定

睪酮[ng/mL]，校準(zhǔn)品樣本，值指定QCQC CQCEy=1.016xy=1.016xr=y=1.014x0.002r=0.9992睪酮[ng/mL]，固定測(cè)量方 0 睪酮[ng/mL]，ID-GCMS，值指定

睪酮[ng/mL]，選定測(cè)量方法，值指定60標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) CalCal 用于使用CalSet校準(zhǔn)固定測(cè)量方法的校準(zhǔn)曲FQC 常規(guī)測(cè)量方法與ID-GCMS的比H校準(zhǔn)曲

y=1.030x0.013ry=1.030x0.013r=0.9984測(cè)量信號(hào)[計(jì)數(shù)P批次，cobase 00

睪酮[ng/mL]，CalSet，值指定

50 睪酮[ng/mL]，ID-GCMS，值指定QC常規(guī)測(cè)量方法與選定測(cè)QC常規(guī)測(cè)量方法與選定測(cè)量方法的比Gy=1.010x0.002r=0.9997睪酮[ng/mL]，常規(guī)測(cè)量方法（P50 睪酮[ng/mL]，選定測(cè)量方法，值指定62標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) -或法定參考物執(zhí)行參考標(biāo)準(zhǔn)化（以下稱為"參考物"）進(jìn)行說明）的參考物溶解于指定數(shù)量且不含分析物的中。此液將用于通過添加已去除各種成分的來一組參考校準(zhǔn)品。參考校準(zhǔn)l準(zhǔn)選定測(cè)量方法（在諸如?等平臺(tái)上使用批次）。使用此校準(zhǔn)曲線可以測(cè)定工作校準(zhǔn)品和一系列樣本中的催乳激素濃度。以這種方式獲得的工作校準(zhǔn)品催乳激素濃度值代表了參考標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)束，按照"睪酮"一例中的描述，可通過測(cè)定追溯鏈中不同樣本的催乳激素濃度（在圖33A中以五角星表示）來檢查標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果。使用參考物執(zhí)行的參考標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量受其他因素的影。其中包括參考物的質(zhì)量、純度和穩(wěn)定性，以及參考校準(zhǔn)品的 、已去除各種成分的

參考物： I如催乳激素WHO如催乳激素WHO3rdIRP84/500的參考校準(zhǔn)Cal商品商品校準(zhǔn)品例如Cal常規(guī)常規(guī)樣

方法，例如Elecsys?Elecsys?2010標(biāo)準(zhǔn)化方法，例如Elecsys?

A天 樣本中的催乳激素濃QC 64標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) Cal

用于使用校準(zhǔn)品樣本校準(zhǔn)選定測(cè)量方法的校準(zhǔn)曲

QC

固定測(cè)量方法 參考物的方法比 校準(zhǔn)曲

Elecsys?2010），值指定III0

200040006000800010000

00

y=1.003x0.206r=0.9997催乳激素[μIU/mL]，校準(zhǔn)品樣本，值指定

催乳激素[μIU/mL]，參考校準(zhǔn)品WHO3rdCal 常規(guī)測(cè)量方法與選定測(cè)量方法的比

Cal 用于使用CalSet校準(zhǔn)常規(guī)測(cè)量方法的校準(zhǔn)曲

校準(zhǔn)曲

0 催乳激素[μIU/mL]，校準(zhǔn)品樣本，值指定

0 催乳激素[μIU/mL]，CalSet，值指定66標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化QC

常規(guī)測(cè)量方法與選定測(cè)量方法的比

如果沒有參考方法或參考物，則生產(chǎn)廠家可以選擇另一測(cè)量方法作為參考系統(tǒng)。新一代檢測(cè)的發(fā)展代表了一種特殊情況。其中，可以對(duì)照上一代檢測(cè)執(zhí)行新一代檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化，即使有參考方法或參考物可用。這樣00

y=0.997x0.867r=0.9997

套的商購(gòu)檢測(cè)）。Cal1的步驟（圖35B）中使用了工作校準(zhǔn)品1來校準(zhǔn)測(cè)催乳激素[μIU/mL]，選定測(cè)量方法，值指定

R1和QCR2方法比較檢查了此高度復(fù)雜過程的精確度和可替代性。此類參考標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果受一系列因素的影響。其中包括選定測(cè)量系統(tǒng)的性能（測(cè)量范圍和精密度等），以及所使用批次的當(dāng)前質(zhì)量（穩(wěn)定性和回收率水）。測(cè)量方法之間的關(guān)聯(lián)的另一個(gè)重點(diǎn)是所用抗體的特異性和敏感性。68標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化CalA

用于使用校準(zhǔn)品樣本校準(zhǔn)選定測(cè)量方法2的校準(zhǔn)曲 參考系統(tǒng)，例如生產(chǎn)

校準(zhǔn)品樣 CalCal商品商品校準(zhǔn)品，例

生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方MP批次、cobase601；生產(chǎn)廠家的選定測(cè)量方MP批次、cobase601；

天 樣本中的QCQC天 樣本中的QC天 樣本中的

校準(zhǔn)曲QC

測(cè)量測(cè)量信號(hào)[計(jì)數(shù)]，MP批次cobase0

0100200300400500600700800PlGF[pg/mL]，校準(zhǔn)品樣本，值指定C常規(guī)樣Cal常規(guī)樣

法，例如客戶

QC天 樣本中的

選定測(cè)量方法2與選定測(cè)量方法10

y=0.983x2.267r=0.98790100200300400500600700800PlGF[pg/mL]，選定測(cè)量方法1，值指定70標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) CalCal用于使用校準(zhǔn)品樣本校準(zhǔn)固定測(cè)量方法的校準(zhǔn)曲DQC固定測(cè)量方法與選定測(cè)量方法的比較F

y=1.017xy=1.017x2.789r=0.9997QCQC 固定測(cè)量方法與選定測(cè)量方法的比較E值指定

cobase0

PlGF[pg/mL]，校準(zhǔn)品樣本，值指定

00Gcobase

PlGF[pg/mL]，固定測(cè)量方法，值指定yy=1.005x0.004r=0.9941 PlGF[pg/mL]，選定測(cè)量方法1，值指定

8000 標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化QC 常規(guī)測(cè)量方法與固定測(cè)量方法的比 值指定

精確度質(zhì)控品的值指精確度質(zhì)控品的指定值的發(fā)布包含兩個(gè)方面。一是值的指定（包括試劑必須考慮應(yīng)向客戶提供最佳精確度水平，并且其精確度質(zhì)控品應(yīng)具備盡可能好的"值穩(wěn)定性"。00

y=1.001x0.197r=0.9999 PlGF[pg/mL]，固定測(cè)量方法，值指定

診斷發(fā)展了一套符合這兩個(gè)對(duì)立要求的理論。值分配時(shí)的第一步是在coase""的精確度控制品批次。以后將在每個(gè)儀器平臺(tái)上和當(dāng)前試劑標(biāo)準(zhǔn)化過程中測(cè)量精確度質(zhì)控品。如果測(cè)定濃度系統(tǒng)地偏離指定值，則可能必須重新精確度質(zhì)控品中識(shí)別出此效應(yīng)，則可以通過對(duì)值執(zhí)行特殊的重新指定

修正此基質(zhì)效應(yīng)。只可對(duì)來自診斷的精確度質(zhì)控品執(zhí)精確度質(zhì)控品的控制范圍用于向客戶展示無瑕疵運(yùn)行的免疫檢測(cè)系統(tǒng)在）統(tǒng)的穩(wěn)定性。值指定過程的另一結(jié)果是還必須包含公認(rèn)精確度偏差（定義""的原理）74標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) 由于免疫分析基于環(huán)境中抗體和抗原之間的反應(yīng)（試劑+樣本）（每次測(cè)與任何化學(xué)/免疫反應(yīng)一樣，質(zhì)量作用定律也適用于這種情況。對(duì)于免疫 抗體-抗

--抗體和抗原的結(jié)合強(qiáng)度。結(jié)合強(qiáng)度本身是不同力的組合。這些要是靜電力、氫鍵、范德華力以及疏水力。這些不同的力將最終決定抗體-抗原復(fù)合體的結(jié)合強(qiáng)度以及測(cè)得的分析物含量，它們受基質(zhì)的影響。在這里，"基質(zhì)"可以表示反應(yīng)混合物的成分，包括/血漿和試劑，它在任、離子強(qiáng)度、脂含量、代謝產(chǎn)物（交叉反應(yīng)物）、蛋白質(zhì)含量、清潔劑含量等（圖。除了這些影響，已知還會(huì)發(fā)生系統(tǒng)相關(guān)的基質(zhì)效應(yīng)，例如，信號(hào)生成期間冷卻作用的影響[國(guó)。

二硫化物結(jié)

CH3 R疏水 OOC R靜電k1=締合常k2=離解常

H…NH2 R范德華

氫結(jié)體濃原濃選定的影響因K[Ab–Ag]：體-抗原復(fù)合體濃蛋白質(zhì)濃代謝物（交叉反應(yīng)物 衡常溫脂質(zhì)濃同質(zhì)質(zhì)量作用定例如 K=高，表示牢固結(jié)離子強(qiáng)結(jié)合蛋-抗K=低，表示弱結(jié)清潔釋放-抗圖36：K為高值表示結(jié)合強(qiáng)度大，為低值表示結(jié)合強(qiáng)度小。

76基質(zhì)效 基質(zhì)效 這些基質(zhì)效應(yīng)可能致免疫分析統(tǒng)中個(gè)別樣的反應(yīng)同于大部分的天然 。如果此類樣本是校準(zhǔn)品或質(zhì)控 ，這意味著在值指定過程中，在不同的試劑或分析系統(tǒng)中為校準(zhǔn)品或質(zhì)控品指定了不同的值，而的濃度保持不變。在校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的反應(yīng)中偶爾觀測(cè)到的這些系統(tǒng)性偏差，可通過基質(zhì)質(zhì)量得到解釋，要么是人造基質(zhì)（基于緩沖液），要么是處理過的基質(zhì)。在外部質(zhì)量方案的檢測(cè)樣本中也

在這一節(jié)中，我們回顧了管理背景，并了一些計(jì)算指定校準(zhǔn)品和質(zhì)在測(cè)量不確定度的概念中，可溯性是一個(gè)非常重要的方面?？伤菪员硎緶y(cè)量結(jié)果或標(biāo)準(zhǔn)值的屬性，根據(jù)該屬性，可以通過具有規(guī)定不確定度的完整比較鏈，與規(guī)定的參考標(biāo)準(zhǔn)通常為國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)）建立關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，相關(guān)效應(yīng)隨著校準(zhǔn)鏈向下轉(zhuǎn)移到商品校準(zhǔn)品，從而使不確定度增大。參見。某些情況下，僅提供有較次的參考物，而在其他情況下，生產(chǎn)廠家然而，生產(chǎn)廠家在任何情況下都必須確保其產(chǎn)品具有穩(wěn)定的校準(zhǔn)水平。。78基質(zhì)效 可溯性和不確定 質(zhì)控參天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶方質(zhì)控參天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶方 ）；校準(zhǔn)品 方法方法和材原 可替代 穩(wěn)定參考方參考方參考參考新 （單：2 ：-70商品校準(zhǔn)商品校準(zhǔn) 商品質(zhì)控：2商品質(zhì)控：2-

國(guó)際推薦參考方法 不適 不適 ：2-8℃，僅進(jìn)行一 對(duì)臨床樣本的改變最 確立凍/融穩(wěn)定性。保存期 小，確立了基本的可 天 可能存在的最小偏差 對(duì)比臨床樣本，確立 了基本的可替代性天 無高濃度的穩(wěn)定天 可能存在的最小偏 確立了30個(gè)月的實(shí)時(shí)穩(wěn) 對(duì)比臨床樣本，確立 統(tǒng)計(jì)方統(tǒng)計(jì)方表2：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化傳遞方80可溯性和不確定 可溯性和不確定 原原 可替代 穩(wěn)定工作校準(zhǔn)品參工作校準(zhǔn)品參考方：->12ng/mL天 ，添加了分析

國(guó)際推薦參考方法 在內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 與臨床樣本一樣，要 確立凍/融穩(wěn)定性。中，天然 對(duì)天然單一供體 常用于校準(zhǔn)曲線 樣本進(jìn)行分割 商品校準(zhǔn) 商品校準(zhǔn)：女 混合樣本，添加了睪酮，凍：2-

CalSet用于當(dāng)前睪酮分析

參考標(biāo)準(zhǔn)化中顯示的可替代性

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性：18個(gè)商品質(zhì)控商品質(zhì)控統(tǒng)計(jì)方：2-統(tǒng)計(jì)方Konnert和Berding，2004

作為冷凍干產(chǎn)物實(shí)現(xiàn) 參考標(biāo)準(zhǔn)化中顯示出 18個(gè)月，2-8℃時(shí)保穩(wěn)定性，分析物的通 最后，我們要介紹材料的可替代性。首，有必要回顧校準(zhǔn)的定義："校準(zhǔn)是一系列操作，用于在指定條件下，確定測(cè)量?jī)x器或測(cè)量系統(tǒng)指示的"。事實(shí)上，在校準(zhǔn)時(shí)，我們使用校準(zhǔn)品得出關(guān)于醫(yī)學(xué)樣本可能在化學(xué)上不同于校準(zhǔn)品的結(jié)論。因此， 須考慮要將材料的可替代性定義為"…材料通過給定的一組測(cè)量程序得到的結(jié)果與測(cè)量值之間的數(shù)值關(guān)系（預(yù)定測(cè)量相同的數(shù)量），與將相同程序應(yīng)用于程序預(yù)期適用的材料類型所得到關(guān)系期之的數(shù)關(guān)的相程…"。此定基標(biāo)準(zhǔn)，反映了使用不同于待測(cè) 的校準(zhǔn)品校準(zhǔn)系統(tǒng)的問題的復(fù)雜性。在化學(xué)方面，材料可替代性所涉及的關(guān)鍵問題是基質(zhì)效應(yīng)?；|(zhì)效應(yīng)與樣本的某種性質(zhì)（非被測(cè)對(duì)象）對(duì)被測(cè)對(duì)象的測(cè)量產(chǎn)生的影響（按照規(guī)定的測(cè)量方法），以及對(duì)被測(cè)對(duì)象的測(cè)得值的影響有關(guān)?；|(zhì)效應(yīng)是異質(zhì)免疫分析技術(shù)中眾周的問，在上中行詳細(xì)述。

了 測(cè)量的不確定82可溯性和不確定 可溯性和不確定

在報(bào)告不確定度時(shí)，通常使用擴(kuò)展不確定度而不是標(biāo)準(zhǔn)不確定度。擴(kuò)u(q)

sd(q) 1n(q√n1

不確定度用大寫字母U表示，并且在設(shè)置時(shí)，應(yīng)使區(qū)間X±U包含不確定u≡計(jì)算組合的測(cè)量不確定兩個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)上獨(dú)立的隨量q1和q2的組合測(cè)量不確定度uc等

定度獲得擴(kuò)展不確U=k 本節(jié)提供關(guān)于評(píng)估常 的測(cè)量不確定度的指導(dǎo)信息。為確保文盡可能簡(jiǎn)明扼要，因此將細(xì)節(jié)和數(shù)學(xué)內(nèi)容限制在了最低水平。請(qǐng)查閱文獻(xiàn)和管理文件了解 息。uc(y)=√u2y=q1+

u2

不確定度、方差和偏在估計(jì)總體不確定度時(shí)，可能必須考慮每個(gè)不確定度來源并分別對(duì) √ u(y) c2·u2√

以便得出該來源的作用大小。影響不確定度的每個(gè)獨(dú)立因素被稱為不確偏倚應(yīng)可忽略，或者應(yīng)盡可能進(jìn)行修正。對(duì)于修正后的偏倚以及未修正的偏倚，與它的測(cè)定相關(guān)的不確定度是總體不確定度的重要部分，同樣應(yīng)予以考慮。y=f(q,q,...,q),c=y,iq1 qi84可溯性和不確定 可溯性和不確定 常 在本例中，我們只著眼于測(cè)量過程，不包括分析前因素和生物必要時(shí)，可以在第二步中加入對(duì)于擴(kuò)展不確定度，我們使U=kuc，其中k=

而對(duì)于組合不確定度 u2(pre u2其中測(cè)量過程的分析因素包u2(a)=u2(mrx)u2(cal) u2(reg_sb) u2(reg_lot)u2(inst)u2(day)u2(run) u2(rep)符號(hào)說U擴(kuò)展不確定組合不確定生物變異校準(zhǔn)總試劑批結(jié)擴(kuò)展因組合標(biāo)準(zhǔn)不確定基重a分分析校準(zhǔn)曲校準(zhǔn)曲值水采采（患者（患者（處理（處理儀標(biāo)準(zhǔn)化過圖38：常規(guī)醫(yī) 標(biāo)準(zhǔn)化過

校準(zhǔn)

測(cè)量不確定度分量的確樣本和數(shù)據(jù)來為了估計(jì)定義的測(cè)量方法的總測(cè)量不確定度，我們需要分析構(gòu)成總不確（I是選擇濃度處于或接近醫(yī)學(xué)決定水平的樣本。來自此樣本的數(shù)據(jù)應(yīng)覆蓋特定時(shí)間段，并且應(yīng)反映所有相關(guān)分量（例如校準(zhǔn)品、儀器、日期、批次和樣本基質(zhì)變式對(duì)于樣本，此類數(shù)據(jù)可能難以收集?；蛘撸部梢允褂脕碜再|(zhì)控品的數(shù)據(jù)和/或長(zhǎng)期質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)。建議在合理的時(shí)間段內(nèi)使用單一質(zhì)控品批次，以確保這些數(shù)據(jù)中考慮了上述所有不確定度分量。然而，如果在86可溯性和不確定 可溯性和不確定 常規(guī)方參考方參考值單（丙氨酸原始配方氨酶，根(2002IFCC5手工測(cè)酸吡哆醛激活試常規(guī)方參考方參考值單（丙氨酸原始配方氨酶，根(2002IFCC5手工測(cè)酸吡哆醛激活試（α-淀粉工測(cè)ID-或任何統(tǒng) uad(cal)=√s2·u2 s)2·u2符號(hào)說

1此不確定度（擴(kuò)展不確定度；k=2）的計(jì)算依據(jù)是《測(cè)量不確定度表示指南（GUM；1993）。在估計(jì)單一標(biāo)準(zhǔn)不確定度時(shí)

4ID-MS同位素稀釋–質(zhì)譜分析5IFCC=國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn) 合表4：cobasc501上 C.f.a.s.校準(zhǔn)值的可溯性和不確定度s=calBcalB88可溯性和不確定 可溯性和不確定 確保分析質(zhì)量的一個(gè)重要方面是地規(guī)劃標(biāo)準(zhǔn)化程序。例如，應(yīng)基于在通過單一檢測(cè)樣本時(shí)，結(jié)果可能包含隨機(jī)誤差和偏倚誤差項(xiàng)。為了理解這些誤差分量的來源，我們知道典型樣本讀數(shù)會(huì)受到樣本和校準(zhǔn)品測(cè)量中的隨機(jī)誤差以及源自校準(zhǔn)品指定值的系統(tǒng)誤差的影響。圖形

在標(biāo)準(zhǔn)化階段，