常見(jiàn)護(hù)肝藥物的分類(lèi)及作用機(jī)制講義

常見(jiàn)護(hù)肝藥物的分類(lèi)及作用機(jī)制背景近年來(lái)護(hù)肝藥物在臨床上使用非常廣泛，恰當(dāng)?shù)厥褂米o(hù)肝藥物，不僅可以迅速改善病人的臨床癥狀和預(yù)后，而且還可以為進(jìn)一步的病因治療奠定基礎(chǔ)。目前護(hù)肝藥物種類(lèi)繁多，作用各有特點(diǎn)，大至可以分為基礎(chǔ)代謝類(lèi)藥物、肝細(xì)胞膜保護(hù)劑、解毒護(hù)肝藥、降酶藥、退黃藥、非特異性抗炎藥、中藥制劑等。護(hù)肝藥分類(lèi)1.基礎(chǔ)代謝類(lèi)藥物2.肝細(xì)胞膜保護(hù)劑3.解毒保肝藥物4.抗炎護(hù)肝藥物5.利膽護(hù)肝藥物6.生物制劑7.降酶藥物8.中藥制劑基礎(chǔ)代謝類(lèi)藥物主要包括維生素及輔酶類(lèi)。主要是各種水溶性維生素，如維生素C、復(fù)合維生素B（含維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酰胺、泛酸鈣）、維生素E。維生素C具有可逆的還原性，在體內(nèi)形成單獨(dú)的還原系統(tǒng)，起到遞氫作用，參與氧化還原反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞的脂肪變性、促進(jìn)肝細(xì)胞再生及肝糖原合成。復(fù)合維生素B是糖代謝、組織呼吸，脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)代謝所需輔酶的重要組成成分。維生素E有促進(jìn)肝細(xì)胞再生作用。肝細(xì)胞膜保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）。磷脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，肝細(xì)胞在受到致病因子攻擊時(shí)，膜的穩(wěn)定性受到破壞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞破裂壞死。多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致，它們主要進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，補(bǔ)充外源性磷脂成分，增加細(xì)胞膜的流動(dòng)性，對(duì)肝細(xì)胞的再生和重構(gòu)具有非常重要的作用。肝細(xì)胞膜保護(hù)劑口服膠囊（228mg/粒）：開(kāi)始時(shí)3次/日，兩粒/次，每日服用量最大不能超過(guò)6粒膠囊。一段時(shí)間后，劑量可減至每日三次，每次一粒維持劑量。針劑：每安瓿5ml含必需磷脂(天然膽堿磷酸二甘油酯，含多量不飽合脂肪酸，主要為亞油酸70%，亞麻酸和油酸)250mg，苯甲醇（用作保護(hù)劑）45mg。成人和青少年一般每日緩慢靜注1～2安瓿，嚴(yán)重病例每日注射2～4安瓿，用葡萄糖溶液作稀釋劑（1：1）。因?yàn)楹斜郊状?，故新生兒和妊娠?個(gè)月孕婦禁用，大劑量口服可導(dǎo)致腹瀉，極少數(shù)有過(guò)敏反應(yīng)。解毒保肝藥物葡萄糖醛酸內(nèi)酯（肝泰樂(lè)）、谷胱甘肽（古拉定、阿拓莫蘭）、硫普羅寧（凱西萊）等。此類(lèi)護(hù)肝藥物可以為肝臟提供巰基或葡萄糖醛酸，增強(qiáng)肝臟的氧化、還原、水解、合成等一系列化學(xué)反應(yīng)，將有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)變成易溶于水的化合物，并通過(guò)尿和膽汁排泄出體外，從而減輕有害因素對(duì)肝臟的持續(xù)損害。肝泰樂(lè)進(jìn)入體內(nèi)在酶的催化下變成葡萄糖醛酸，與肝內(nèi)或腸內(nèi)含有羥基、羧基和氨基的有毒物質(zhì)及藥物結(jié)合而排出，又能降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加?？诜好看?.1～0.2g，3次/日。解毒保肝藥物還原型谷光苷肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，結(jié)構(gòu)中含有活性的-HS基團(tuán)，在體內(nèi)γ-谷氨酰循環(huán)中提供谷氨?；跃S持細(xì)胞的正常代謝和膜的完整性，肝細(xì)胞受損時(shí)為谷光苷肽過(guò)氧化酶提供還原劑，從而抑制或減少自由基的產(chǎn)生，保護(hù)肝細(xì)胞免受損害。靜脈注射：將之溶解于注射用水后，加入100ml生理鹽水中靜脈滴注，或加入少于20ml的生理鹽水中緩慢靜脈注射。每天一次，1.2g/次。肝臟疾病一般30天為一療程。該藥即使大劑量、長(zhǎng)期使用亦很少有不良反應(yīng)。罕見(jiàn)突發(fā)性皮疹。本品不得與維生素B12、甲萘醌、泛酸鈣、乳清酸、抗組胺制劑、磺胺藥及四環(huán)素等混合使用。解毒保肝藥物硫普羅寧（凱西萊）結(jié)構(gòu)中的游離巰基具有還原性，有對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化和清除自由基的作用，參與三羧循環(huán)中糖代謝和脂肪酸氧化，促進(jìn)乙醇和乙醛的排泄和降解，抑制甘油三脂在肝臟的蓄積，治療酒精性脂肪肝有明顯效果。口服：一次1～2片（100～200mg），一日3次，療程2～3月。不良反應(yīng)：1)消化系統(tǒng)：食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀偶有發(fā)生，味覺(jué)異常罕見(jiàn)。有上述情況時(shí)減量或暫時(shí)停服可以恢復(fù)。2)過(guò)敏反應(yīng)：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，出現(xiàn)時(shí)應(yīng)停服本品。3)長(zhǎng)期、大量服用罕見(jiàn)蛋白尿或腎病綜合癥，應(yīng)減量或停服。4)其它：罕見(jiàn)胰島素性自體免疫綜合癥，疲勞感和肢體麻木應(yīng)停服。抗炎護(hù)肝藥物復(fù)方甘草酸單銨（強(qiáng)力寧），靜脈滴注：每次40～80ml，加入10%葡萄糖注射液，250～500ml滴注，每日1次。應(yīng)注意：①個(gè)別患者偶爾出現(xiàn)胸悶、口渴、低血鉀或血壓升高，一般停藥后即消失。②長(zhǎng)期應(yīng)用，應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀，血壓等變化。抗炎護(hù)肝藥物復(fù)方甘草酸二銨（甘利欣）：靜脈注射：一次150mg（3支），以10%葡萄糖注射液250ml稀釋后緩慢滴注，一日1次?？诜阂淮?50mg（3粒），一日3次。因有類(lèi)固醇樣作用，可以引起水鈉渚留，所以有嚴(yán)重低鉀血癥、高鈉血癥、高血壓、心衰、腎功能衰竭患者禁用。治療過(guò)程中應(yīng)定期檢測(cè)血壓、血清鉀、鈉濃度，如出現(xiàn)高血壓、血鈉潴留、低血鉀等情況應(yīng)停藥或適當(dāng)減量。孕婦不宜使用?？寡鬃o(hù)肝藥物復(fù)方甘草酸苷（美能）：為復(fù)方制劑，每片含甘草酸苷25mg（臨床上用此標(biāo)明劑量），甘草酸單銨鹽35mg，甘氨酸25mg，蛋氨酸25mg。成人通常2～3片/次，小兒1片/次，3次/日飯后服。注射：每瓶（20ml）含甘草酸苷40mg、甘氨酸400mg、鹽酸半胱氨酸20mg，成人通常1次/日，1次2～3瓶靜脈注射或者靜脈點(diǎn)滴。有類(lèi)固醇作用，引起水鈉貯留和低鉀。利膽護(hù)肝藥物腺甘蛋氨酸（思美泰）、熊去氧膽酸腺甘蛋氨酸作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與體內(nèi)的重要的生化反應(yīng)，通過(guò)使細(xì)胞膜磷脂甲基化功能的增強(qiáng)，活化了細(xì)胞膜磷脂的生物轉(zhuǎn)移反應(yīng)，恢復(fù)了胞質(zhì)膜動(dòng)力學(xué)特征和胞質(zhì)膜的流動(dòng)性，使Na+/K+-ATP酶泵功能的恢復(fù)，對(duì)于肝細(xì)胞攝入和分泌膽鹽起著重要作用。初始治療：每日500～1000mg，肌肉或靜脈注射，共2～4周。維持治療：每日1～2次，每次口服1片。思美泰有引起患者外周血管硬化的副作用，用冷、熱敷等相應(yīng)的處理可以減輕。禁忌癥：對(duì)本藥過(guò)敏者。利膽護(hù)肝藥物熊去氧膽酸是正常膽汁成份的異構(gòu)體，它可以增加膽汁的分泌，抑制肝臟膽固醇的合成，減少脂肪肝的形成，松馳Oddi括約肌，促進(jìn)膽汁排出。成人口服:每日8～10mg/kg，早、晚進(jìn)餐時(shí)分次給予。嚴(yán)重肝功能不全和完全性膽道阻塞時(shí)禁用，孕婦及哺乳期婦女慎用，避孕藥可增加膽汁飽和度,用本品治療時(shí)應(yīng)盡量采取其他節(jié)育措施以免影響療效。生物制劑促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素是從新鮮乳豬肝臟中提取純化制備而成的小分子多肽類(lèi)活性物質(zhì)，具備以下生物效應(yīng)：

①能明顯刺激新生肝細(xì)胞的DNA合成，促進(jìn)損傷的肝細(xì)胞線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復(fù)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

②改善肝臟枯否細(xì)胞的吞噬功能，防止來(lái)自腸道的毒素對(duì)肝細(xì)胞的損害，抑制腫瘤壞死因子(TNF)活性和Na+，K+-ATP酶活性抑制因子活性，促進(jìn)肝壞死后的修復(fù)。

③對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有較好的保護(hù)作用。

④對(duì)D-氨基半乳糖誘致的肝衰竭有明顯的提高存活力的作用。靜脈滴注：80～200mg/次，每日一次。降酶藥物五味子（聯(lián)苯雙酯）是合成五味子丙素時(shí)的中間體，對(duì)細(xì)胞色素P450酶活性有明顯誘導(dǎo)作用，對(duì)四氯化碳所致的肝臟微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化有抑制作用，并降低四氯化碳代謝過(guò)程中還原型輔酶Ⅱ及氧的消耗，從而保護(hù)肝細(xì)胞生物膜的結(jié)構(gòu)和功能。滴丸劑的生物利用度為片劑的1.25～2.37倍。口服：滴丸劑，5粒/次，每日3次，必要時(shí)6～10粒/次，每日3次，ALT正常后改為5粒/次，每日3次，連服3月。少數(shù)病人用藥過(guò)程中ALT可回升，加大劑量可使之降低。停藥后部分患者ALT反跳，但繼續(xù)服藥仍有效。因此，治療后肝功能恢復(fù)正常時(shí)應(yīng)逐漸減量停藥，合用肌苷可減少本品的降酶反跳現(xiàn)象。孕婦及哺乳期婦女禁用。中藥制劑水飛薊素（水林佳、利肝隆、保肝寧）、齊墩果酸（肝舒片）、茵梔黃制劑中藥對(duì)肝病的治療有其獨(dú)到之處，其有效提取物在臨床上應(yīng)用非常廣泛。水飛薊素（水林佳、利肝隆、保肝寧）是從菊科植物水飛薊果實(shí)中提取的一種總黃酮，由3種不同的同分異構(gòu)體水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊丁組成，是目前公認(rèn)的具有保肝作用的天然活性成分，其主要的作用機(jī)理是清除氧自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，對(duì)中毒性肝炎，酒精性肝病，代謝性脂肪肝有治療效果。中藥制劑齊墩果酸（肝舒片）：是從青葉膽、女貞子中提