化學(xué)治療藥物

化學(xué)治療藥物第一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第九章化學(xué)治療藥

ChemotherapeuticAgents

第二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五化學(xué)治療藥的分類

喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物抗病毒藥第三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥QuinoloneAntimicrobialAgents第四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展、分類

喹諾酮類藥物的開發(fā)始于抗瘧藥物氯喹的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸具有抗菌作用，由此找到萘啶酸和吡咯酸，二者抗菌譜窄、口服吸收差、半衰期短、蛋白結(jié)合率低，進(jìn)行改造得到吡哌酸。第五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展、分類第一代以萘啶酸、吡哌酸、西諾沙星為代表，20世紀(jì)60～70年代進(jìn)入臨床，主要對(duì)革蘭氏陰性桿菌有較強(qiáng)的作用，抗銅綠假單胞菌作用不強(qiáng)，臨床主要用于治療泌尿道感染，因不良反應(yīng)嚴(yán)重已經(jīng)停用。第六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展、分類第二代喹諾酮類抗菌藥物包括諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和蘆氟沙星。不僅對(duì)革蘭氏陰性桿菌有效，而且對(duì)革蘭氏陽性球菌也有抗菌活性，體內(nèi)分布廣泛，在大多數(shù)組織內(nèi)有良好的滲透性，除在腦組織和腦脊髓液外，在各種組織和體液中均具有良好的分布，因此應(yīng)用范圍隨之?dāng)U大，適用于呼吸道、泌尿道、膽道、皮膚軟組織以及外科、婦科、耳鼻喉科、眼科和口腔科等感染。第七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展、分類第八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展、分類第三代喹諾酮類抗菌藥包括那氟沙星、司帕沙星、托氟沙星、格帕沙星、加替沙星、帕珠沙星、伊洛沙星和阿拉曲沙星，保持了第二代藥物的抗菌譜廣、活性強(qiáng)、組織滲透性好的優(yōu)點(diǎn)外，還進(jìn)一步擴(kuò)大了抗菌譜和抗菌活性，包括細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體（結(jié)核分支桿菌、衣原體和支原體等），并且對(duì)革蘭氏陽性厭氧菌的作用優(yōu)于環(huán)丙沙星。第九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展、分類第四代喹諾酮類抗菌藥包括曲伐沙星、莫喜沙星、克林沙星和吉米沙星，為超廣譜抗菌藥，第十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五喹諾酮類藥物通常的毒性

①喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3,4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成整合物，引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用。②光毒性。③藥物相互反應(yīng)(與P450)。④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性增加毒性(與CABA受體結(jié)合)、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。第十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五當(dāng)前喹諾酮類抗菌藥物的研究致力于：

1）增強(qiáng)抗鏈球菌等革蘭氏陽性菌活性；

2）改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高生物利用度；

3）降低光敏度和提高安全性；

4）探索改善和解決耐藥性問題。第十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五二、作用機(jī)理

喹諾酮類抗菌藥通過抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（DNA回旋酶）和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，使細(xì)菌處于一種超螺旋狀態(tài)，防止細(xì)菌的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)重組，使細(xì)菌無法傳代而起到抗菌作用。在革蘭氏陰性菌中，主要抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，革蘭氏陽性菌中，主要抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。第十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五三、構(gòu)效關(guān)系1.吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3-位COOH和4-位C=O與DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合的基團(tuán)，為抗菌活性不可缺少的部分。其他取代均使抗菌活性減弱。2.B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧啶環(huán)(X=N,Y=N)等。第十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五3.1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。

1位N上可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似，其中2，4-二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽性菌作用較強(qiáng)。第十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五4.2位上引入取代基后，其活性減弱或消失，這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體的結(jié)合時(shí)，對(duì)1位和3位取代基立體構(gòu)象的要求所致。第十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五5.5位有氨基或甲基，使其抗革蘭氏陰性菌活性增加6.6位不同的取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細(xì)菌DNA回螺旋酶的親和力增加2~17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。第十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五7.7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌DNA回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。第十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，但光毒性也增加，若為甲基、甲氧基和乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。第二十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五吡哌酸Pipemidicacid8-乙基-5-氧-5,8-二氫-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid臨床用于治療敏感革蘭氏陰性菌和葡萄球菌所致的尿道、腸道及耳道感染。第二十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五吡哌酸的合成第二十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五諾氟沙星Norfloxacin1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid第二十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

諾氟沙星為20世紀(jì)70年代末開發(fā)的，鑒于氟甲喹具有較弱的抗菌作用，尤其對(duì)革蘭氏陰性菌，在其6-為含有氟原子，以其為先導(dǎo)化合物，分子中引入哌嗪基團(tuán)，使得此類化合物具有良好的組織滲透性，具有抗菌譜廣的優(yōu)點(diǎn)。第二十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五環(huán)丙沙星Ciprofloxacin

化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）。別名：環(huán)丙氟哌酸。第二十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五Ciprofloxacin的合成

第二十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)抗結(jié)核藥物分類合成抗結(jié)核藥抗結(jié)核抗生素第二十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、合成抗結(jié)核藥物

異煙肼(Isoniazid)化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)第二十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五異煙肼的發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的對(duì)氨基水楊酸。1952年發(fā)現(xiàn)的氨硫脲，具肝毒性。將氮原子由苯環(huán)外移至苯環(huán)上，得到異煙醛縮氨硫脲，出乎意料地發(fā)現(xiàn)中間體—異煙肼具有良好的結(jié)核桿菌抑制和殺滅作用，并對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯示良好抗菌作用，成為首選藥之一。第二十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五異煙肼衍生物異煙肼的N－2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N－1取代衍生物則無抗結(jié)核活性。所有的Isoniazid衍生物其抗結(jié)核活性低于異煙肼。異煙腙(Ftivazide)

葡煙腙(Glyconiazide)第三十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五丙酮酸異煙腙鈣(PyruvicAcidcalciumFtivazide)第三十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五異煙肼的理化性質(zhì)異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時(shí)，生成兩分子螯合物。第三十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽Ⅰ，異煙酰胺Ⅱ及二異煙酰雙肼Ⅲ等第三十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五異煙肼分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)?。與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀第三十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五異煙肼的代謝第三十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五異煙肼的合成

第三十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五二、抗結(jié)核抗生素

抗結(jié)核抗生素主要有氨基糖苷類：鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；大環(huán)內(nèi)酰胺類：利福平(Rifamycin)及半合成的利福噴丁(Rifapentine)等；其他類抗生素：環(huán)絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。第三十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五1.大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素

大環(huán)內(nèi)酰胺類為由鏈絲菌(Streptomycesmediterranei)發(fā)酵產(chǎn)生的一類抗生素，其中研究較多的為RifamycinB，O，S，SV和X。化學(xué)結(jié)構(gòu)為27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)內(nèi)含一個(gè)萘核構(gòu)成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)。它們均為堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定。第三十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第三十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五Rifamycins進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造

RifamycinsSV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampicin)，其抗結(jié)核活性比利福昔明高32倍，但其耐藥性出現(xiàn)較快。利福定為利福平哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的衍生物，其的抗菌譜與利福平相似，對(duì)結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌有良好的抗菌活性。當(dāng)其用量?jī)H為利福平的1/3時(shí)，可獲得近似于或高于利福平的療效，而且與利福平相比口服吸收好，毒性低。利福噴丁為利福平哌嗪環(huán)上的甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，抗菌譜與利福平相似，但其抗結(jié)核桿菌作用比利福平強(qiáng)2-10倍。第四十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五（1）作用機(jī)制及耐藥機(jī)制

利福霉素類抗生素能與分支桿菌的DNA依賴性RNA聚合酶的β-亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，阻斷RNA合成中的鏈起始,導(dǎo)致RNA合成的抑制。細(xì)菌對(duì)此類抗生素可迅速產(chǎn)生耐藥性，RNA多聚酶β-亞單位rpoB基因發(fā)生突變后，利福霉素不能與RNA聚合酶結(jié)合，是產(chǎn)生耐藥性的原因。第四十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五（2）構(gòu)效關(guān)系1.在Rifamycins的5,6,17和19位應(yīng)存在游離羥基。2.這些游離羥基在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用（參見作用機(jī)制部分）。3.Rifamycins的C-17和C-19羥基乙?；餆o活性。4.大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。第四十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五5.將大環(huán)開環(huán)也將失去其抗菌活性。雙鍵被還原或大環(huán)開環(huán)后，利福霉素的構(gòu)象發(fā)生改變，從而影響與DDRP結(jié)合，使其活性降低或失去其抗菌活性。6.在C-8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。這與引入取代基后，通透性改變，易于轉(zhuǎn)運(yùn)透過細(xì)菌細(xì)胞壁有關(guān)。第四十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五利福平Rifampin第四十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五理化性質(zhì)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。Rifampin分子中含1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在pKa-1.7，而哌嗪部分的堿性pKa7.9。Rifampin在堿性條件下易氧化成對(duì)醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的3-甲?；Ｃ顾豐V和氨基哌嗪二個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4-6.5范圍內(nèi)。第四十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五Rifampicin體內(nèi)主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成去乙?；Ｆ剑咕钚詢H為Rifampicin的1／8-1／10。可在尿中發(fā)現(xiàn)去乙?；锱c葡萄糖醛酸的結(jié)合物。Rifampicin的另一個(gè)代謝物為其水解物3-甲酰基利福霉素SV?？咕钚员萊ifampicin低。體內(nèi)代謝第四十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第四十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、發(fā)展概述磺胺類藥物的母體為對(duì)氨基苯磺酰胺，最早是合成偶氮染料的中間體，1908年已經(jīng)被合成，但當(dāng)時(shí)無人注意到它的醫(yī)療價(jià)值。直到1932年，Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的百浪多息（Prontosil)，可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染，并次年報(bào)告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣。為克服其水溶性小，毒性大的缺點(diǎn)，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得了較好治療效果。第四十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五SulfanilamideProntosilProntosilSoluble第四十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五磺胺醋酰Sulfacetamide磺胺嘧啶Sulfacetamide磺胺噻唑Sulfathiazole

磺胺甲氧嗪Sulfamethoxypyridazine

長(zhǎng)效第五十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五新諾明Sulfamethoxazole

磺胺乙基胞嘧啶Sulfacitine

，原藥代謝增效劑TrimethoprimSulfisoxazole第五十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五二、作用機(jī)理第五十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五三、構(gòu)效關(guān)系

1.對(duì)氨基苯磺酰胺基是必需的結(jié)構(gòu)，氨基與磺酰氨基在苯核上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無抗菌活性。2.苯環(huán)被其他換代替時(shí)或在苯核上引入其它基團(tuán)時(shí)，都將使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.將-SO2NH2基團(tuán)以SO2C6H4(p-NH2)、SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R等基團(tuán)替代時(shí)，雖可保留抗菌活性，但多數(shù)情況下抑菌作用降低。第五十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五4.磺酰氨基N-單取代化合物多可使抗菌作用增強(qiáng)，特別是以雜環(huán)取代時(shí)其抗菌作用明顯增加。5.磺酰氨基對(duì)位的N4-氨基可以被其它基團(tuán)取代或置換，但該取代以在體內(nèi)可以被轉(zhuǎn)化為氨基，保持N4-氨基的存在是產(chǎn)生抑菌作用的關(guān)鍵。如RCONH-、RN=N-、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-、RN＝N－和－NHOH等。第五十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五磺胺嘧啶Sulfadiazine

化學(xué)名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(2-pyrimidinyl)benzenesulfonamide)。本品為治療腦炎和預(yù)防流腦的首選藥物，與硝酸銀作用生成磺胺嘧啶銀，具有抗菌和收斂作用，臨床用于治療燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。第五十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole

化學(xué)名：4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)。用于尿路感染、外傷及軟組織感染和呼吸道感染等。第五十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五磺胺甲噁唑的合成第五十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五甲氧芐啶Trimethoprim

化學(xué)名：5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。別名：甲氧芐氨嘧啶

第五十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五美替普林Metioprim

溴莫普林Brodimoprim

四氧普林Tetroxoprim

第五十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五甲氧芐啶的作用機(jī)制

可逆抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物的DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制。與磺胺類藥物合用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)，同時(shí)使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少。與磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，治療尿路感染、呼吸道感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等，對(duì)傷寒和副傷寒療效與氨芐西林相當(dāng)，亦可與長(zhǎng)效磺胺類藥物合用，治療耐藥惡性瘧疾。第六十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五Trimethoprim的合成

第六十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第四節(jié)抗真菌藥物分類多烯類：兩性霉素、制菌霉素抗生素類抗真菌藥物非多烯類：灰黃霉素、西卡寧、卡泊芬凈、米卡芬凈唑類：咪康唑、伊曲康唑合成抗真菌藥物非唑類：萘替芬、特比萘芬、布替萘芬第六十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、抗生素抗真菌藥

兩性霉素B

AmphotericinB

第六十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

兩性霉素結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，

此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。

主要用于隱球菌、球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、芽生菌、孢子絲菌、念珠菌、毛霉菌、曲霉菌等引起的內(nèi)臟或全身感染，是唯一可供靜注使用的多烯類抗真菌藥。第六十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五二、唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑兩類結(jié)構(gòu)，咪唑類抗真菌藥物的代表藥物噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奧昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(Sulconazole)。三氮唑的代表藥物特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itracinazole)。第六十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五克霉唑

咪康唑Econazole

Tioconazole第六十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第六十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第六十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細(xì)胞色素P-450，使真菌失去正常的甾醇，導(dǎo)致14-甲基化甾醇的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，膜滲透細(xì)胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡。鑒于人體內(nèi)普遍存在P-450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。唑類藥物的作用機(jī)制第六十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第七十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系1.分子必須含有1個(gè)或2個(gè)氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)，其中1個(gè)唑環(huán)上無任何取代基，唑環(huán)上N原子直接或經(jīng)亞甲基與分子中心碳連接，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時(shí)，活性喪失。比較咪唑和三氮唑類化合物可以發(fā)現(xiàn)三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。第七十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五2.n=1時(shí)形成的三氮唑類型，較n=0時(shí)活性好；3.分子中具有1個(gè)2-位或4-位鹵代苯基，或2,4-二鹵代苯基，鹵代苯基直接與中心碳原子相連，鹵原子可以是氯或氟。4.R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大，其中活性最好的有兩大類:R1、R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，代表性的藥物有酮康唑、伊曲康唑。第七十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五；R1為醇羥基，代表性藥物為Fluconazole，該類藥物體外無活性，但體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。5.氮唑類抗真菌藥對(duì)立體化學(xué)要求十分嚴(yán)格，在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇類化合物中，(1R,2R)立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。第七十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五硝酸益康唑Econazolenitrate第七十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五益康唑的研究意義1969年克霉唑和益康唑臨床應(yīng)用，為抗真菌藥物研究的開創(chuàng)性成就不但找到了抗真菌藥物的新結(jié)構(gòu)類型，而且在使用上也可以用口服的途徑治療外表及體內(nèi)深度的真菌感染。臨床應(yīng)用消旋體第七十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五益康唑的合成第七十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五氟康唑Fluconazole

α-(2,4-二氟苯基)-a-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇(α-(2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol)。第七十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五氟康唑的作用氟康唑與蛋白結(jié)合率低，生物利用度高，可穿透中樞，對(duì)真菌細(xì)胞色素P-450具有高度選擇性，可以使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇，使14-甲基甾醇蓄積，起道抑制真菌的作用。主要用于白色念球菌、黃曲菌、類曲菌、皮炎芽菌、粗球孢子菌等引起的真菌感染性疾病治療?？诜樟己?，不受食物、抗酸藥或H2受體阻滯藥的影響。第七十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五Fluconazole的合成第七十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第五節(jié)抗病毒藥物AntiviralAgents抗病毒藥物分類：三環(huán)胺類（金剛烷胺）核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋）其它類（膦甲酸鈉）第八十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五一、金剛烷胺類

Amantadine為一種對(duì)稱的三環(huán)狀胺，它可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入，主治流行感冒，是高危人群首選藥。

第八十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五二、核苷類

利巴韋林Ribavirin

化學(xué)名為1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺（1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide）。又稱為三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）第八十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

利巴韋林（Ribavirin）于1972年由美國(guó)加州核酸研究所首先報(bào)道。該研究所J.T.Witkowski等人發(fā)現(xiàn)核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素（Pyrazomycin）、間型霉素（Formycin）和焦土霉素（Showdomycin）除了有抗菌活性外，在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄第八十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據(jù)這些結(jié)構(gòu)合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物。后來經(jīng)體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其中Ribavirin對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物第八十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

Ribavirin進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m-RNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。X-射線晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。第八十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五Ribavirin的構(gòu)效關(guān)系

第八十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五Ribavirin的合成

第八十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五齊多夫定Zidovudine

3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶（3′-Azido-3′-deoxythymidine）又名疊氮胸苷（Azidethymidine）縮寫AZT，商品名：克度；立妥威（Retrovir）第八十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

齊多夫定（Zidovudine）

1964年首次合成。曾是一個(gè)抗癌劑，后來被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。1984年發(fā)現(xiàn)其對(duì)人免疫缺陷病毒（HumanImmuno-DeficiencyVirus，HIV）有抑制作用。1987年被批準(zhǔn)作為第一抗艾滋病毒藥物上市。第八十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

獲得性免疫缺陷綜合癥，又稱艾滋?。ˋIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。當(dāng)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會(huì)利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過整合酶的作用裝配到宿主基因中去。HIV病毒基因通過gag，pol，env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。AIDS及HIV第九十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

這種gag和pol的產(chǎn)物在一種被病毒自身編碼片段（P17，P24，P7和P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。在病毒的復(fù)制過程中，逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶是關(guān)鍵的三個(gè)酶，任何一個(gè)酶的失活都將會(huì)阻礙病毒的復(fù)制。目前的所有抗HIV藥物都是與作用于這三個(gè)酶中某一個(gè)酶有關(guān)。第九十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五第九十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors，NRTIs）是合成HIV的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）結(jié)合，抑制RT的作用。阻礙前病毒的合成。第九十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

Zidovudine在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作用。AZTTP是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3′-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3′末端時(shí)，不能再進(jìn)行5′-3′磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。AZTTP對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。第九十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期五

Zidovudine在使用過程中，會(huì)產(chǎn)生耐藥性，分子生物學(xué)研究表明其耐藥性與HIV-1合成逆轉(zhuǎn)錄酶的pol基因區(qū)發(fā)生多點(diǎn)突變有關(guān)。Larder等從接受Zidovudine治療后的病人血樣中分離的HIV-1中測(cè)得的氨基酸序列第67位的Asp變?yōu)樘於０罚ˋsn），第70位的Lys變?yōu)榫彼幔ˋrg），第215位的Thr變?yōu)楸奖彼幔≒he）或酪氨酸（Tyr），第219位Lys變?yōu)楣劝滨０罚℅ln）。這4個(gè)氨基酸都位于PT的氨基末端，具有識(shí)別核苷酸和多聚酶的功能。第九十五頁，共一百零九頁，編輯