ANCA相關(guān)小血管炎課件2

（優(yōu)選）ANCA相關(guān)小血管炎課件當(dāng)前第1頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)系統(tǒng)性血管炎命名分類（ChapelHill，1994）大血管（主動(dòng)脈及其一級(jí)分支）巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎大動(dòng)脈炎中血管（內(nèi)臟器官的一級(jí)動(dòng)脈及其主要分支）結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎Kawasaki病小血管（小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管）韋格納肉芽腫?。╓egener’sgranulomatosis,WG）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）過(guò)敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎當(dāng)前第2頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)由于臨床表現(xiàn)、治療方案和預(yù)后相似，都有ANCA參與疾病的發(fā)生

目前將WG，MPA和CSS統(tǒng)稱為

ANCA相關(guān)性小血管炎當(dāng)前第3頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)中老年為主非特異性表現(xiàn)發(fā)燒、乏力、體重下降、全身肌肉酸痛多臟器受累臨床上懷疑惡性腫瘤、消耗性疾病者當(dāng)前第4頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)Wegener’s肉芽腫上下呼吸道的壞死性肉芽腫性炎癥局灶性階段性壞死性腎小球腎炎當(dāng)前第5頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)上呼吸道病變70%以上患者上呼吸道最先受累鼻旁竇：面頰深部疼痛、鼻中隔或軟腭穿孔，甚至“鞍鼻”畸形鼻和口腔粘膜的潰瘍：膿性和血性涕咽部潰瘍咽鼓管的阻塞能引發(fā)中耳炎，導(dǎo)致聽(tīng)力喪失，而后者常是患者的第一主訴部分患者可因聲門下狹窄出現(xiàn)聲音嘶啞及呼吸喘鳴當(dāng)前第6頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)當(dāng)前第7頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)下呼吸道癥狀：約50%的患者在起病時(shí)即有肺部表現(xiàn)，80％以上的患者將在整個(gè)病程中出現(xiàn)肺部病變胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見(jiàn)的癥狀大量肺泡性出血較少見(jiàn)，但一旦出現(xiàn)，則可發(fā)生呼吸困難和呼吸衰竭當(dāng)前第8頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)肺部病變肺實(shí)質(zhì)病變：多發(fā)結(jié)節(jié)或單發(fā)結(jié)節(jié)，可以伴空洞形成（30-50%），可呈游走性。局限性或彌漫性浸潤(rùn)影、磨玻璃樣改變。胸腔積液（20%）纖維化肺泡出血：少量或致命性彌漫性肺泡出血。當(dāng)前第9頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)當(dāng)前第10頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)肺泡出血與肺出血-腎炎綜合征也稱Goodpasturessyndrome臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)與肺泡出血類似，無(wú)法區(qū)分。發(fā)病原理不同：抗腎小球基膜抗體治療方法不同：免疫抑制，血漿置換當(dāng)前第11頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)腎臟損害：大部分病例有腎臟病變，出現(xiàn)蛋白尿，紅、白細(xì)胞及管型尿，嚴(yán)重者伴有高血壓和腎病綜合征，最終可導(dǎo)致腎功能衰竭，是WG的重要死因之一無(wú)腎臟受累者稱為局限型WG，應(yīng)警惕部分患者在起病時(shí)無(wú)腎臟病變，但隨病情進(jìn)展可逐漸發(fā)展至腎小球腎炎當(dāng)前第12頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)眼受累：達(dá)50%以上，其中約15%的患者為首發(fā)癥狀。WG可累及眼的任何結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為眼球突出、視神經(jīng)及眼肌損傷、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、視力障礙等皮膚黏膜：多數(shù)患者有皮膚黏膜損傷，表現(xiàn)為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點(diǎn)(斑)、丘疹、皮下結(jié)節(jié)、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛等。其中皮膚紫癜最為常見(jiàn)當(dāng)前第13頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)神經(jīng)系統(tǒng)：約1/3的患者在病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變。以外周神經(jīng)病變最常見(jiàn)，多發(fā)性單神經(jīng)炎是主要的病變類型，臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性的末梢神經(jīng)病變關(guān)節(jié)病變：約30%的患者發(fā)病時(shí)有關(guān)節(jié)病變。全部病程中可有約70%的患者關(guān)節(jié)受累。多數(shù)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛以及肌痛其他：也可累及心臟而出現(xiàn)心包炎、心肌炎。胃腸道受累時(shí)可出現(xiàn)腹痛、腹瀉及出血當(dāng)前第14頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前第15頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)ANCA的定義和靶抗原C-ANCAP-ANCA間接免疫熒光法(IIF)中性粒細(xì)胞呈胞質(zhì)彌漫性分布的均勻的顆粒樣染色，稱之為胞質(zhì)型ANCA（C-ANCA）中性粒細(xì)胞呈環(huán)繞細(xì)胞核周圍的胞質(zhì)亮染，，稱之為核周型ANCA（P-ANCA）靶抗原抗原特異性酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)蛋白酶3protinase3，PR3髓過(guò)氧化物酶myeloperoxidase，MPO當(dāng)前第16頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)活動(dòng)性ANCA相關(guān)性血管炎患者中ANCA的陽(yáng)性率(%)

疾病種類C-ANCAP-ANCAMPA<20>

70WG>80<10CSS<1060當(dāng)前第17頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）

C－ANCA：抗蛋白酶－3與Wegener肉芽腫（90％）相關(guān)

P－ANCA：抗髓過(guò)氧化酶（Myeloperoxidase）與腎小球腎炎，Churg-Strass血管炎，顯微鏡下血管炎有關(guān)當(dāng)前第18頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)結(jié)合臨床特征，ANCA陽(yáng)性有助于診斷單純免疫熒光陽(yáng)性意義不大，單MPO陽(yáng)性意義也不大ANCA陰性不能排除ANCA-相關(guān)的血管炎持續(xù)ANCA陽(yáng)性，而臨床病情已緩解無(wú)需繼續(xù)治療ANCA轉(zhuǎn)陰性后對(duì)變成陽(yáng)性，要警惕疾病復(fù)發(fā)ANCA臨床意義當(dāng)前第19頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查輕度到中度的正細(xì)胞正色素貧血；ESR、CRP增加；WBC、Plt輕度增高；嗜酸性粒細(xì)胞可增加。RF低度陽(yáng)性當(dāng)前第20頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)活檢部位及陽(yáng)性率鼻竇與鼻病變組織活檢示壞死性肉芽腫和（或）血管炎。血管炎常呈節(jié)段性壞死性血管炎。腎活檢示局灶性節(jié)段壞死性腎小球腎炎，皮膚活檢示白細(xì)胞破碎性血管炎頭頸部的活檢更易進(jìn)行：經(jīng)副鼻竇活檢診斷者為55%，鼻粘膜為20%，咽活檢為18%當(dāng)前第21頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)MPA（顯微鏡下多血管炎）累及小血管（毛細(xì)血管、小靜脈、小動(dòng)脈）的系統(tǒng)性壞死性血管炎伴有局灶性節(jié)段性壞死性腎小球腎炎（新月體見(jiàn)于幾乎所有的病例，并且常常累及60%的腎小球）肺臟：毛細(xì)血管炎、彌漫性肺泡出血?？梢砸?jiàn)到肺纖維化當(dāng)前第22頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)臨床表現(xiàn)男女之比1.8：1，平均發(fā)病年齡為50歲。首發(fā)癥狀包括：全身癥狀：關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、乏力、體重下降（診斷時(shí)50%以上的患者有）腎臟表現(xiàn)：表現(xiàn)為新月體型腎炎，是MPA的主要特點(diǎn)。大多數(shù)患者在入院時(shí)即有腎臟損害，如不治療腎功能可迅速惡化。部分患者需要透析。當(dāng)前第23頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)肺臟表現(xiàn)肺出血的發(fā)生率為11-28%，是死亡的重要原因?？┭梢詮难z痰到大量咯血?？┭菄?yán)重肺出血的癥狀之一，還可以出現(xiàn)呼吸困難和貧血。部分或全部原因是由于毛細(xì)血管炎。當(dāng)前第24頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)ANCA的檢測(cè)ANCA的陽(yáng)性率約為75-90%，其中60%為p-ANCA，15%為c-ANCA，《20%患者ANCA陰性。anti-MPOp-ANCA與MPA的相關(guān)性不如anti-PR3與WG的相關(guān)性好。當(dāng)前第25頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)輔助檢查常規(guī)檢查：ESR、CRP升高；貧血、WBC↑或PLT↑；累及腎臟時(shí)出現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿和紅細(xì)胞管型，血清肌酐和尿素氮水平升高少部分患者抗核抗體、類風(fēng)濕因子(RF)陽(yáng)性肺功能：可顯示限制性通氣功能障礙，伴或不伴彌散功能障礙，極少數(shù)患者表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙氣管鏡：彌漫性肺泡出血時(shí)支氣管肺泡灌洗液可見(jiàn)洗肉水樣改變，細(xì)胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素顆粒;肺間質(zhì)病變時(shí)支氣管肺泡灌洗液以淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高為主當(dāng)前第26頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)影像學(xué)檢查胸部X線檢查在早期可發(fā)現(xiàn)無(wú)特征性肺部浸潤(rùn)影或小泡狀浸潤(rùn)影、雙側(cè)不規(guī)則的結(jié)節(jié)片狀陰影可見(jiàn)繼發(fā)于肺泡毛細(xì)血管炎和肺出血的彌漫性肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)影中晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化與特發(fā)性肺間質(zhì)疾病相似，表現(xiàn)為小葉間隔增寬、磨玻璃樣變、條索網(wǎng)格影、牽張性支氣管擴(kuò)張，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道約21%MPA患者以肺間質(zhì)疾病為首發(fā)表現(xiàn)當(dāng)前第27頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)病理學(xué)檢查病變累及腎臟、皮膚、肺和胃腸道，病理特征為小血管的節(jié)段性纖維素樣壞死，無(wú)壞死性肉芽腫性炎腎臟病理特征為腎小球毛細(xì)血管叢節(jié)段性纖維素樣壞死、血栓形成和新月體形成。極少有免疫復(fù)合物沉積，這具有重要的診斷意義肺組織活檢示肺毛細(xì)血管炎、纖維化，無(wú)或極少免疫復(fù)合物沉積當(dāng)前第28頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)Churg-Strauss綜合征（CSS）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎血管外肉芽腫嗜酸性粒細(xì)胞增多癥發(fā)生于患有哮喘和過(guò)敏性鼻炎的患者

無(wú)明顯性別差異，發(fā)病年齡為7~74歲，平均發(fā)病年齡為38歲。

當(dāng)前第29頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)肺部病變哮喘是CSS的主要特點(diǎn)，95%-100%的患者出現(xiàn)哮喘，幾乎均發(fā)生于系統(tǒng)性的病變以前。哮喘平均年齡為35歲。肺部浸潤(rùn)：短暫的肺葉或肺段分布斑片狀肺泡浸潤(rùn)為最典型的影象學(xué)表現(xiàn)。彌漫的間質(zhì)浸潤(rùn)影。雙側(cè)結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)影不伴空洞形成。胸水（25-50%）。肺門淋巴結(jié)腫大偶見(jiàn)。

當(dāng)前第30頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)臨床表現(xiàn)

三個(gè)階段，部分重疊前軀期哮喘和過(guò)敏性鼻炎，發(fā)生率70%，重而頑固。哮喘多需糖皮質(zhì)激素治療，甚至口服激素。過(guò)敏性鼻炎，多合并鼻息肉和鼻竇炎嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)期可發(fā)生于各臟器，如Eos支氣管炎，Eos肺炎（Loeffler肺炎）、Eos胃腸炎等等。常伴外周血Eos增多（＞10%或＞1500/mm3）當(dāng)前第31頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)血管炎期全身癥狀較為明顯。發(fā)熱、不適、消瘦、乏力、游走性關(guān)節(jié)痛、血沉快等。此期常見(jiàn)：

神經(jīng)病變，50-70%。以周圍神經(jīng)炎為主（腦梗塞或出血少見(jiàn)，預(yù)后不佳）胃腸道癥狀較第2期重，可表現(xiàn)為急腹癥、出血、膽囊炎和下腹部包塊等皮膚損害：40-70%，有時(shí)為本綜合征的首發(fā)癥狀。主要表現(xiàn)紫癜、瘀斑和皮膚結(jié)節(jié)當(dāng)前第32頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)心臟受累：為主要死亡原因，占死因中的50%。心肌炎、心包炎、可伴高血壓，冠狀動(dòng)脈炎、限制性心肌病和心律失常肺胸膜受累：肺37-70%，胸膜30%。胸CT可見(jiàn)肺部浸潤(rùn)影、小結(jié)節(jié)影，多發(fā)或單發(fā)，空洞少見(jiàn)。因毛細(xì)血管炎出現(xiàn)咯血，發(fā)生率低但常是致命性的。胸水中Eos增多當(dāng)前第33頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)腎臟受累：顯微血尿、蛋白尿多見(jiàn)，對(duì)激素反應(yīng)良好。少部分呈進(jìn)行性腎功能不全，預(yù)后不佳可出現(xiàn)乳突炎、聽(tīng)力喪失等深靜脈血栓形成當(dāng)前第34頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查活動(dòng)期常有貧血和ESR、CRP增高；嗜酸性粒細(xì)胞均增加，IgE水平常常升高。ANCA陽(yáng)性率50-70%，以P-ANCA為多，C-ANCA也可陽(yáng)性當(dāng)前第35頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)美國(guó)1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)哮喘嗜酸性粒細(xì)胞（WBC分類中大于10%）單神經(jīng)病或多發(fā)性單神經(jīng)?。ㄈ缡痔?襪套樣感覺(jué)障礙）游走性的肺部浸潤(rùn)鼻竇異常（急性或慢性鼻竇疼痛、影象學(xué)異常）活檢顯示動(dòng)脈、小動(dòng)脈、小靜脈周圍區(qū)域嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)4/6可診斷(敏感性是85%、特異性是99.7%)當(dāng)前第36頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)ANCA-associatedVasculitis系統(tǒng)/器官臨床共同表現(xiàn)皮膚高出皮膚的紫癜，蕁麻疹腎臟蛋白尿、血尿、腎功能不全、壞死性腎小球腎炎呼吸道呼吸困難，咳嗽，咯血、肺浸潤(rùn)肺間質(zhì)病變，肺出血神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變（單神經(jīng)炎）

當(dāng)前第37頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)特征WGMPAChurg-straussSynANCA陽(yáng)性率80~90%70%50%ANCA抗原PR3>>MPOMPO〉PR3MPO〉PR3肉芽腫病變有無(wú)有ENT+++—++眼部受累眼眶假性腫瘤鞏膜炎、色素膜炎少見(jiàn)少見(jiàn)肺部受累結(jié)節(jié)、浸潤(rùn)空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血腎臟結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎心臟受累少見(jiàn)少見(jiàn)心衰周圍神經(jīng)病變10%58%78%嗜酸性細(xì)胞↑輕度無(wú)顯著ANCA相關(guān)性血管炎臨床特征當(dāng)前第38頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)WGCSSMPA特征上呼吸道(鼻竇炎、鼻損害、中耳炎、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、聲門下水腫、潰瘍口腔炎、草莓樣牙齦腫脹)下呼吸道腎臟病變哮喘嗜酸性粒細(xì)胞增多血管炎（嗜酸性粒細(xì)胞心肌炎、腸炎）腎小球腎炎肺出血（彌漫性肺泡損害和肺纖維化）腎臟表現(xiàn)70-80%累及，以腎損害為首發(fā)表現(xiàn)者較少。臨床腎損害較重，部分RPGN、ARF血尿、蛋白尿多不嚴(yán)重，部分自限，少數(shù)ARF100%累及腎小球蛋白尿、血尿多見(jiàn)主要為RPGN、ARF實(shí)驗(yàn)室80%c－ANCA(+)多為p－ANCA(+)EOS占WBC>10％IgE增高與疾病活動(dòng)相平行60%p－ANCA(+)15%c－ANCA(+)當(dāng)前第39頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)ANCA相關(guān)性血管炎的治療目前AAV的臨床治療方案雖缺少公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療策略上分為誘導(dǎo)緩解和鞏固維持治療以及復(fù)發(fā)的治療，多主張根據(jù)患者的具體病情采用個(gè)體化的治療策略，以進(jìn)一步提高AAV患者的預(yù)后治療包括三個(gè)階段：誘導(dǎo)緩解階段、維持治療階段復(fù)發(fā)時(shí)治療。當(dāng)前第40頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)誘導(dǎo)緩解期的治療

※

可用強(qiáng)的松1mg/kg/d，12周內(nèi)逐漸降低到10～20mg/d維持2年以上※

當(dāng)強(qiáng)的松治療10-14天時(shí),口服CTX2mg/kg/d共12周※美國(guó)FDA已批準(zhǔn)利妥昔單抗與GC（類固醇）聯(lián)合用于WG及MPA患者的治療※麥考酚酸嗎乙酯（MMF）是次黃嘌呤核苷酸脫氫酶選擇性抑制劑，作為較新型的免疫抑制劑，近年來(lái)也應(yīng)用于治療AAV當(dāng)前第41頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)楸憩F(xiàn)

采用MP+CTX“雙沖擊治療”

MP(甲基強(qiáng)的松龍)1g/次，連用三天，一周后重復(fù)CTX1g/次，每月一次，累計(jì)6-8g間歇期用強(qiáng)的松30-50mg/d血漿置換療法:每次置換血漿2～4L，每天1次，連續(xù)數(shù)日后依情況改為隔日或數(shù)日1次。當(dāng)前第42頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期二\22點(diǎn)血漿置換與激素沖擊比較（MEPEX研究）血漿置換相對(duì)于靜脈注射甲基潑尼松龍對(duì)于嚴(yán)重病例的治療作用機(jī)理最近已在MEPEX研究中確定，這項(xiàng)研究對(duì)象是151名患有腎臟血管炎（大部分是MPA），而且血清肌酐大于500μmol/L的患者。除常規(guī)口服潑尼松龍和環(huán)磷酰胺的治療以外，患者或接受血漿置換60mL/kg×7次，或