醫(yī)學(xué)專題-第五章(2)藥用合成高分子全解

第三節(jié)環(huán)氧乙烷類均聚物和共聚物一、聚乙二醇(一)化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)和制備聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)是用環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較低的一類(yīlèi)水溶性聚醚，結(jié)構(gòu)與反應(yīng)通式如下：第一頁，共六十二頁。1編輯課件環(huán)氧乙烷的聚合(jùhé)是離子型聚合反應(yīng)，聚合中使用的引發(fā)劑可以是水、乙二醇、乙醇或低分子量的聚乙二醇，后者適合制備相對(duì)分子質(zhì)量大于1000的聚合物。聚合方法可采用液相或氣相聚合，液相聚合溶劑(róngjì)為脂肪烴和芳烴，催化劑為氫氧化物。習(xí)慣上把相對(duì)(xiāngduì)分子質(zhì)量高于2.5×104的環(huán)氧乙烷均聚物稱作聚氧乙烯(polyoxyethylene，PEO)。聚氧乙烯是用環(huán)氧乙烷開環(huán)聚合制得，采用不同的金屬催化劑體系，可得到相對(duì)分子質(zhì)量2.5×(104-106)的產(chǎn)品，主要用于日用化學(xué)工業(yè)，少量用于食品工業(yè)的助劑。第二頁，共六十二頁。2編輯課件(二)性質(zhì)(xìngzhì)1.性狀和溶解性相對(duì)分子質(zhì)量在200-600的聚乙二醇為無色透明液體；相對(duì)分子質(zhì)量大于1000者在室溫(shìwēn)下呈白色或米色糊狀或固體。所有藥用型號(hào)的聚乙二醇易溶于水和多數(shù)極性溶劑，在脂肪烴、苯以及礦物油等非極性溶劑中不溶。溫度升高時(shí)聚乙二醇在溶劑中的溶解度增加，即使高分子量者亦能與水任意混溶。當(dāng)溫度升高至近沸點(diǎn)時(shí)，聚合物中的高分子量部分則可能(kěnéng)析出導(dǎo)致溶液混濁或形成膠狀沉淀。聚乙二醇水溶液發(fā)生混濁或沉淀的溫度稱為濁點(diǎn)或曇點(diǎn)(cloudpoint)，亦稱沉淀溫度。聚合物的分子量越高，濃度越大，曇點(diǎn)越低，這是大分子結(jié)構(gòu)中醚氧原子與水分子的水合作用被熱能破壞的結(jié)果。水溶液中聚電解質(zhì)濃度的升高也會(huì)導(dǎo)致曇點(diǎn)下降。第三頁，共六十二頁。3編輯課件2.吸濕性較低分子量的聚乙二醇具有很強(qiáng)的吸濕性，隨著分子量增大，吸濕性迅速下降，這是因?yàn)榉肿恿吭龃?、減小了末端羥基(qiǎngjī)對(duì)整個(gè)分子極性的影響。但在高溫條件下長期放置，即使是分子量較高的聚乙二醇，也會(huì)吸收一定量的水分。3.表面活性與黏度

聚乙二醇具有微弱的表面活性。隨著PEG水溶液濃度增加，其表面張力逐漸減小。當(dāng)聚乙二醇分子的端羥基(qiǎngjī)為酯基等其他疏水基團(tuán)取代后，表面活性有很大提高，許多藥用非離子型表面活性劑如吐溫、賣澤、芐澤等都是低分子量聚乙二醇的衍生物。鹽、電解質(zhì)及溫度對(duì)聚乙二醇溶液黏度(niándù)影響不大，僅在高溫和大量鹽存在時(shí)，黏度才會(huì)表現(xiàn)出較明顯的下降。第四頁，共六十二頁。4編輯課件4.化學(xué)反應(yīng)性聚乙二醇分子鏈上兩端(liǎnɡduān)的羥基具有反應(yīng)活性，能發(fā)生所有脂肪族羥基的化學(xué)反應(yīng)，如脂化反應(yīng)、氰乙基化反應(yīng)以及與多官能團(tuán)化合物的交聯(lián)等。通常情況下，聚乙二醇十分穩(wěn)定，但在120℃以上溫度可與空氣中的氧發(fā)生氧化作用，尤其是產(chǎn)品中存在殘留過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)時(shí)，這種氧化降解作用更易發(fā)生。聚乙二醇與許多化合物具有良好的相容性。但由于其分子上大量醚氧原子的存在，聚乙二醇也能與許多物質(zhì)形成不溶性配位化合物，如苯馬比妥、茶堿(chájiǎn)、一些可溶性色素等。一些抗生素、抑菌劑也可因絡(luò)合減活或失效。第五頁，共六十二頁。5編輯課件5.生物相容性聚乙二醇的大鼠口服半數(shù)致死LD50分別為：PEG200為28.9ml/kg；PEG400為30.2ml/kg；PEG4000為59g/kg。PEG皮膚刺激性亦很低，但高濃度時(shí)因其高吸水性對(duì)局部黏膜組織(如直腸)可能產(chǎn)生輕度刺激。本品偶有致敏性，燒傷病人應(yīng)用時(shí)有高滲性、代謝酸中毒及腎衰的報(bào)道，因此凡有腎衰、大面積燒傷和開口(kāikǒu)性外傷病人應(yīng)慎用。產(chǎn)品中殘留的乙二醇、二乙二醇和氧乙烯增加毒性和刺激性。第六頁，共六十二頁。6編輯課件(三)應(yīng)用

液態(tài)聚乙二醇常用做注射劑的復(fù)合溶劑。液態(tài)聚乙二醇與其他乳化劑合用，對(duì)液體藥劑具有助懸、增黏與增溶作用及穩(wěn)定乳劑的作用。相對(duì)分子質(zhì)量在1.0×103-2.0×104之間的聚乙二醇特別適合采用熱熔法制備一些(yīxiē)難溶性藥物的低共熔物以加速藥物的溶解和吸收。固態(tài)及液態(tài)聚乙二醇復(fù)合使用可調(diào)節(jié)栓劑基質(zhì)的硬度與溶化溫度。固態(tài)及液態(tài)聚乙二醇混合使用可以調(diào)節(jié)軟膏及化妝品基質(zhì)的稠度，具有潤濕、軟化(ruǎnhuà)皮膚、潤滑等效果。聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑劑、致孔劑、打光劑、滴丸基質(zhì)以及片劑(piànjì)的固態(tài)黏合劑、潤滑劑等。第七頁，共六十二頁。7編輯課件二、聚乙二醇衍生物以聚氧乙烯為親水部分的非離子型表面活性劑是一類用途廣泛的合成乳化劑，在藥劑學(xué)中發(fā)揮了較重要的作用(zuòyòng)。這類聚合物有：聚氧乙烯脫水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯與聚氧丙烯共聚物等。1.聚氧乙烯脫水山梨醇酯

聚氧乙烯脫水山梨醇酯也叫聚山梨(shānlí)酯，商品名為吐溫(Tween)，是由脫水山梨醇脂肪酸酯與環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成的復(fù)雜的混合物。根據(jù)脂肪酸不同，有吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80和吐溫85等多種型號(hào)。2.聚氧乙烯脂肪酸酯這是由聚乙二醇與長鏈脂肪酸縮合形成的酯類，通式(tōngshì)為RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名為賣澤(Myrij)。根據(jù)聚乙二醇分子量和鏈脂肪酸種類不同有多種產(chǎn)品，如賣澤45、賣澤49、賣澤52等。第八頁，共六十二頁。8編輯課件3.聚氧乙烯(yǐxī)脂肪醇醚聚氧乙烯脂肪醇醚類乳化劑是聚乙二醇與脂肪醇縮合(suōh(huán)é)產(chǎn)物，通式為ROCH2(CH2OCH2)nH。常用的是聚氧乙烯蓖麻油衍生物，商品名CremophorEL；聚氧乙烯氫化蓖麻油，商品名為CremophorRH。CremophorEL是由低分子量聚乙二醇、蓖麻醇酸和甘油(ɡānyóu)形成的一種非離子型表面活性劑。其制備方法一般是先制取脂肪酸甘油酯，然后再與環(huán)氧乙烷混合。環(huán)氧乙烷在堿催化條件下開環(huán)聚合成低分子量聚乙二醇，同時(shí)與脂肪酸酯反應(yīng)。CremophorRH是環(huán)氧乙烷與氫化蓖麻油縮合的產(chǎn)物。其中CremophorRH40是1mol的氫化蓖麻油與40-45mol環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物；CremophorRH60是1mol的氫化蓖麻油與60mol環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。第九頁，共六十二頁。9編輯課件CremophorEL小鼠靜脈注射LD50為2.5g/kg，大鼠口服LD50>6.4g/kg；CremophorRH60小鼠腹腔LD50>12.5g/kg，大鼠口服LD50>1.0g/kg。一般認(rèn)為其無毒，無刺激性，但近10余年(yúnián)發(fā)現(xiàn)靜脈注射本品后，有較嚴(yán)重的致敏性，病人用藥前需進(jìn)行抗過敏處理。聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美國、英國藥典收載，本品在液體藥劑中有廣泛應(yīng)用?？勺鳛?zuòwéi)增溶劑、乳化劑和潤濕劑，適合于口服，本品可外用作液體藥劑的增溶劑和乳化劑，可與多種物質(zhì)配合應(yīng)用。也被用作一些難溶性藥物(如環(huán)孢素、紫杉醇)靜脈注射劑的增溶劑。第十頁，共六十二頁。10編輯課件4.泊洛沙姆(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法

泊洛沙姆(Poloxamer)是兩端為聚氧乙烯(PEO)、中間為聚氧丙烯(PPO)的三嵌段共聚物，即PEO-PPO-PEO。泊洛沙姆也是一種非離子型表面活性劑，商品(shāngpǐn)名為普流羅尼(Pluronic)，結(jié)構(gòu)如下：根據(jù)聚合(jùhé)過程中環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列品種。其命名規(guī)則是在Poloxamer后附以三位數(shù)字，前二位數(shù)代表聚氧丙烯嵌段的分子量，后一位數(shù)為聚氧乙烯嵌段在共聚物中所占的比例。第十一頁，共六十二頁。11編輯課件泊洛沙姆是由環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷經(jīng)開環(huán)聚合反應(yīng)制備的。先以1mol丙二醇與(b-1)mol的環(huán)氧丙烷聚合形成含b個(gè)鏈節(jié)的PPO鏈，再與2amol的環(huán)氧乙烷在PPO鏈兩側(cè)加成聚合，即得本品。常用的催化劑是氫氧化鈉(qīnɡyǎnɡhuànà)或氫氧化鉀，在聚合完成后，用酸中和聚合體系中的堿，再從產(chǎn)品中去除。基本反應(yīng)如下：第十二頁，共六十二頁。12編輯課件(2)性質(zhì)(xìngzhì)

①溶解性

泊洛沙姆的物理化學(xué)(wùlǐhuàxué)性質(zhì)與結(jié)構(gòu)有關(guān)。分子量較高時(shí)呈白色固態(tài)，較低的呈半固態(tài)或液態(tài)。命名規(guī)則中，最后一位數(shù)是7或者8的泊洛沙姆均呈固態(tài)，5以下的則是半固體或液體。泊洛沙姆的分子量和聚氧乙烯(yǐxī)與聚氧丙烯的含量比對(duì)其性質(zhì)有很大的影響，隨著共聚物中聚氧乙烯(yǐxī)含量的增加，泊洛沙姆的水溶性逐漸增大。②表面活性泊洛沙姆的親水親油平衡值(HLB)從極端疏水性的Poloxamer401(HLB=0.5)到極端親水性的Poloxamerl08(HLB=30.5)。聚氧乙烯嵌段比例越大，HLB值越高。選擇適宜的泊洛沙姆單獨(dú)使用或配合使用，容易取得乳化液體所需要的HLB值。泊洛沙姆的增溶能力較弱。具有較小聚氧乙烯嵌段、分子量較高的泊洛沙姆的潤濕能力較強(qiáng)。第十三頁，共六十二頁。13編輯課件③起曇與凝膠作用丙烯含量較高的泊洛沙姆水溶液加熱時(shí)，由于大分子與水之間的氫鍵被破壞(pòhuài)，形成疏水構(gòu)象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象。泊洛沙姆的曇點(diǎn)隨大分子中親水段含量的增大而增大。溶液濃度越高，曇點(diǎn)越低。除了一些分子量較低的泊洛沙姆品種外，多數(shù)泊洛沙姆存在(cúnzài)較高濃度時(shí)即即形成水凝膠。分子量越大，凝膠越易形成。④生物相容性試驗(yàn)(shìyàn)證明，泊洛沙姆具有很高的安全性，毒性低，無刺激過敏性，生物相容性好且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的劑量就越大。例如，Poloxamer188的大鼠口服LD50為9.4g/kg，大鼠靜脈注射LD50為7.3g/kg。Poloxamerl88在體內(nèi)不被代謝，以原形由腎臟排出。第十四頁，共六十二頁。14編輯課件(3)應(yīng)用泊洛沙姆是目前被批準(zhǔn)用于靜脈乳劑中的極少數(shù)合成乳化劑之一，其中Poloxamerl88具有最佳乳化性能和安全性。中國自行研制的泊洛沙姆已投人生產(chǎn)(shēngchǎn)，但中國藥典規(guī)定只供口服用。高分子量泊洛沙姆是水溶性栓劑、親水性軟膏、凝膠、滴丸劑等的基質(zhì)(jīzhì)材料。近年來，利用高分子泊洛沙姆的溶液一凝膠可逆轉(zhuǎn)變性質(zhì)，人們(rénmen)開發(fā)了水凝膠藥物控釋、緩釋制劑，如埋植劑、長效滴眼液等，如泊洛沙姆已用于毛果蕓香堿眼用制劑、胰島素的口服和皮下注射制劑、青霉素、布洛芬、利多卡因、磺胺嘧啶、甲氨蝶呤等多種藥物的給藥系統(tǒng)的研究。第十五頁，共六十二頁。15編輯課件第四節(jié)聚酯及可生物降解(shēnɡwùjiànɡjiě)類高分子一、聚乳酸類聚合物聚乳酸(polylacticacid，PLA)具有可生物降解性和生物相容性，在人體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物是水和二氧化碳，中間產(chǎn)物乳酸是體內(nèi)糖代謝的產(chǎn)物，不會(huì)在重要器官聚集，因此聚乳酸已經(jīng)成為(chéngwéi)短期醫(yī)用生物材料中最具吸引力的聚合物，經(jīng)美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)聚乳酸用作外科手術(shù)縫合線和骨折內(nèi)固定材料及藥物控釋載體等。第十六頁，共六十二頁。16編輯課件(一)聚乳酸1.聚乳酸的結(jié)構(gòu)與制備(zhìbèi)方法(1)結(jié)構(gòu)聚乳酸是α-羥基丙酸縮合的產(chǎn)物(chǎnwù)，通式為HO[CH(CH3)CO]nOH，分為聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)和聚(D,L-乳酸)(PDLLA)，因?yàn)楹铣删廴樗岬膯误w主要有乳酸(α-羥基丙酸)和它的環(huán)狀二聚體丙交酯，乳酸分子內(nèi)有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，分為L-乳酸、D-乳酸及外消旋D,L-乳酸，故相應(yīng)的丙交酯也有三種異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下：第十七頁，共六十二頁。17編輯課件①丙交酯的開環(huán)聚合

以乳酸為原料，經(jīng)減壓蒸餾制得丙交酯(lactide簡(jiǎn)稱(jiǎnchēng)LA)，再以丙交酯為單體，在引發(fā)劑、高溫、高真空度的條件下反應(yīng)數(shù)小時(shí)制得PLA。②乳酸直接縮聚制備聚乳酸

直接縮聚是乳酸縮合脫水直接合成聚乳酸。在縮聚反應(yīng)過程(guòchéng)中存在如下兩個(gè)平衡反應(yīng)：(2)聚乳酸的合成(héchéng)聚乳酸的合成主要有兩種方法：丙交酯的開環(huán)聚合和乳酸的直接縮聚。第十八頁，共六十二頁。18編輯課件I酯化反應(yīng)的脫水(tuōshuǐ)平衡Ⅱ低聚物的解聚平衡(pínghéng)

上述兩個(gè)平衡反應(yīng)的作用相反，因此欲提高PLA的相對(duì)分子(fēnzǐ)質(zhì)量和產(chǎn)率，必須促進(jìn)平衡I的正向聚合，控制平衡Ⅱ的正向反應(yīng)。第十九頁，共六十二頁。19編輯課件2.PLA的性質(zhì)PLA是淺黃色透明固體，所有3種聚乳酸均溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃等有機(jī)溶劑，在水、乙醚、乙酸乙酯及烷烴類溶劑中不溶。通常應(yīng)用較多的是聚D,L-乳酸(rǔsuān)，其次是聚L-乳酸(rǔsuān)。聚乳酸的降解屬水解反應(yīng)，降解速度(sùdù)與其分子量和結(jié)晶度有關(guān)。分子量越高，結(jié)晶度越大，降解越慢，PLLA和PDLA的降解速率低于PDLLA。聚乳酸降解首先發(fā)生在聚合物無定形區(qū)，降解后形成的較小分子鏈可能重排而結(jié)晶，故結(jié)晶度在降解開始階段(jiēduàn)有時(shí)會(huì)升高。在約21天后，結(jié)晶區(qū)大分子開始降解，機(jī)械強(qiáng)度下降。50天后，結(jié)晶區(qū)完全消失。第二十頁，共六十二頁。20編輯課件(二)聚乳酸共聚物1.乳酸(rǔsuān)與羥基乙酸共聚物(PLA/PGA)PLA作為生物降解材料，在臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，隨著聚乳酸應(yīng)用領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，單獨(dú)的聚乳酸均聚物已不能滿足要求。如在藥物控制釋放體系中，對(duì)不同的藥物要求其載體材料具有不同的釋放速度，僅靠PLA的分子量及分子量分布調(diào)節(jié)(tiáojié)降解速度具有很大的局限性。另外，為了進(jìn)一步改進(jìn)沖擊強(qiáng)度、滲透性和親水性，人們又開始合成聚乳酸的各類共聚物，改進(jìn)聚乳酸的性能。調(diào)節(jié)PLA的降解性能和機(jī)械強(qiáng)度的普遍方法是丙交酯與其他單體(dāntǐ)如羥基乙酸、己內(nèi)酯等共聚。其中，乳酸和羥基乙酸共聚物得到了較多的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)如下：第二十一頁，共六十二頁。21編輯課件PLA/PGA的降解亦屬水解反應(yīng)，水解速度在很大程度上取決于共聚(gòngjù)單體的配比。無論二者配比如何，共聚物的結(jié)晶度均低于各均聚物。在等摩爾配比時(shí)，共聚物的結(jié)晶度最低，降解速度也最大。體外水解研究表明，當(dāng)共聚比例一定時(shí)，聚合物的水解速度隨分子量的增加(zēngjiā)而減小，相應(yīng)的釋藥速度也下降。在等摩爾配比共聚的材料中，相對(duì)分子質(zhì)量為4.5×105的共聚物在80天內(nèi)釋藥量僅約為相對(duì)分子質(zhì)量為1.5×105共聚物的一半。第二十二頁，共六十二頁。22編輯課件2.聚乳酸與聚乙二醇嵌段共聚物PLA微球雖然具有較好的藥物控制釋放性能，但疏水性的表面易被蛋白質(zhì)吸附和被體內(nèi)網(wǎng)狀系統(tǒng)捕捉，因此，粒子表面親水性修飾尤其重要。可生物降解的、在體內(nèi)長時(shí)間循環(huán)的載藥粒子的表面改性方法主要有兩種，一種是用親水性聚合物或表面活性劑涂層(túcénɡ)，另一種方法就是用親水性聚合物進(jìn)行接枝或嵌段共聚。對(duì)聚乙二醇(PEG)/聚乳酸嵌段共聚物(PEG/PLA)近年來進(jìn)行了大量的研究，尤其是作為疏水性藥物的納米載體，呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用(yìngyòng)前景。第二十三頁，共六十二頁。23編輯課件(1)PEG/PLA嵌段共聚物結(jié)構(gòu)與制備(zhìbèi)方法具有不同PLA含量的PLA/PEG二嵌段已經(jīng)被合成出來并用于藥物納米膠束或納米粒的制備。制備方法是采用亞錫類化合物作催化劑，通過聚乙二醇單甲醚(mPEG)與丙交酯開環(huán)聚合制備，反應(yīng)如下：(2)PEG/PLA嵌段共聚物的性質(zhì)

PEG/PLA嵌段共聚物，易溶于鹵化烷烴如氯仿和二氯甲烷等；溶于四氫呋喃、乙酸乙酯和丙酮，不溶于醇類溶劑(róngjì)如甲醇和乙醇等，在水中則形成膠束。

PEG/PLA嵌段共聚物膠束水分散(fēnsàn)液冷凍干燥后的固體能夠重新分散(fēnsàn)在水中形成膠束，膠束尺寸及粒徑分布與凍干前的相近。因此，適于制備凍干注射粉針劑。第二十四頁，共六十二頁。24編輯課件3.聚乳酸及其共聚物在藥物控釋系統(tǒng)(xìtǒng)的應(yīng)用聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，它經(jīng)美國(měiɡuó)FDA批準(zhǔn)用于醫(yī)用手術(shù)縫合線以及注射用微囊、微球、埋植劑等制劑的材料。乳酸/羥基乙酸共聚物也主要用作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。第二十五頁，共六十二頁。25編輯課件二、其他可生物降解聚合物目前，可被應(yīng)用于藥物控釋、人工器官(qìguān)、組織工程等多個(gè)領(lǐng)域中的人工合成生物可降解高分子材料包括聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚酰胺和含磷聚合物等。1.聚酯類迄今研究最多、應(yīng)用最廣的可生物降解的聚酯類合成(héchéng)高分子材料除聚乳酸外，有聚乙醇酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)和聚羥基脂肪酸酯。

(1)聚乙醇酸(PGA)聚乙醇酸是乙醇酸縮合或乙交酯開環(huán)聚合(jùhé)的產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)為。由乙醇酸脫水縮聚及一氧化碳/甲醛共聚只能制備較低分子量的PGA，高分子量PGA的制備通常經(jīng)由乙醇酸低聚體合成乙交酯，再開環(huán)聚合這一工藝過程。第二十六頁，共六十二頁。26編輯課件PGA是高結(jié)晶性的聚合物，幾乎在所有的有機(jī)溶劑中都不溶，在苯酚/二氯苯酚的混合溶液(10:7)或三氯乙酸中溶解。PGA的降解速度比PLA、PCL快，在組織內(nèi)14天后強(qiáng)度下降50%以上，28天后下降90%-95%。PGA在體內(nèi)完全降解而不需要任何酶的參與，降解產(chǎn)物通過尿液和呼吸排除(páichú)。通常采用乙醇酸/乳酸共聚減緩降解速率。PGA主要用作可吸收手術(shù)縫線，在農(nóng)業(yè)肥料、藥物控制釋放中的應(yīng)用報(bào)道(bàodào)也逐年增加。第二十七頁，共六十二頁。27編輯課件(2)聚己內(nèi)酯(PCL)PCL是應(yīng)用較廣泛的一種脂肪族聚酯，也是結(jié)晶性聚合物，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔點(diǎn)約為60℃，當(dāng)溫度高于250℃時(shí)分解成單體。為克服PCL熔點(diǎn)較低的缺點(diǎn)，常采用共聚(gòngjù)方法改進(jìn)，如與乙二醇、乙醇胺、二異氰酸酯等共聚(gòngjù)。PCL的制備反應(yīng)如下：PCL被作為藥物控制釋放的載體材料，可形成藥膜或載藥微球?？膳c淀粉等其他高分子材料共混應(yīng)用。人們還制備了多種聚己內(nèi)酯的兩親性嵌段共聚物，用來作為藥物載體，如PCL與泊洛沙姆的嵌段共聚物(PCL-Pluronic-PCL)、PCL與PEG嵌段共聚物等。這些兩親性的嵌段共聚物在水中都能夠組裝成膠束，是疏水性(shuǐxìng)藥物的優(yōu)良載體，對(duì)藥物有較好的控制釋放性能。第二十八頁，共六十二頁。28編輯課件(3)聚3-羥基丁酯(PHB)

PHB是一種硬而脆的生物降解聚合物，結(jié)構(gòu)(jiégòu)如下：目前，PHB主要采用微生物發(fā)酵法制備，化學(xué)合成方法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化較困難。人們(rénmen)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100種以上的細(xì)菌能夠生產(chǎn)PHB。PHB具有高度結(jié)晶性，熱塑性，熔點(diǎn)約180℃，降解機(jī)理為酶解。降解產(chǎn)物3-羥基丁酸為人體內(nèi)源性成分，與人體有良好相容性。3-羥基丁酸酯/羥基戊酸酯共聚物近于無定形，適于制備整體溶蝕的骨架(gǔjià)片劑。第二十九頁，共六十二頁。29編輯課件2.聚酸酐(suāngān)類聚酸酐(簡(jiǎn)稱聚酐)是一類新的可生物降解的高分子材料，具有優(yōu)良的生物相容性和表面溶蝕性，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(lǐnɡyù)正得到愈來愈廣泛的應(yīng)用。聚酸酐的基本結(jié)構(gòu)如下：由于聚酐表面酸酐鍵的高度水不穩(wěn)定性和疏水性阻止(zǔzhǐ)了水分子進(jìn)入聚合物內(nèi)部，聚酐主要進(jìn)行表面侵蝕，降解速率受其組成控制，單體越疏水，酸酐鍵越穩(wěn)定不易水解，如脂肪族聚酐數(shù)天內(nèi)即可降解，芳香族則需要若干年。第三十頁，共六十二頁。30編輯課件聚酐降解產(chǎn)物無毒、不致突變(tūbiàn)。大鼠皮植入無炎癥。目前已有人用其制備阿司匹林、肌紅蛋白、胰島素植入片。聚酐作為一類新型藥物控釋材料，現(xiàn)已廣泛用于化療劑、抗生素藥物、多肽和蛋白制劑(如胰島素、生長因子)、多糖(如肝素)等藥物的控釋研究。局部(júbù)植入給藥是聚酸酐控釋制劑應(yīng)用的主要形式。目前，負(fù)載(fùzài)藥物的聚酸酐納米粒成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，有人用熱熔法和溶劑揮發(fā)法制備了聚酸酐-胰島素納米球，用于糖尿病治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，盡管經(jīng)過兩步加工成球過程，但胰島素仍保持活性，并能在3～4天維持正常血糖水平。第三十一頁，共六十二頁。31編輯課件3.聚原酸酯(POE)聚原酸酯是一種人工合成的生物可降解高分子材料，結(jié)構(gòu)(jiégòu)如下：POE為疏水型聚合物，不溶于水，在水溶液中也不發(fā)生(fāshēng)溶脹，可溶于環(huán)己烷、四氫呋喃等有機(jī)溶劑。POE毒性低，但對(duì)人體局部有刺激。POE基藥物緩釋體系，用于長效釋放(shìfàng)苯并噻嗪、胰島素等藥物，提高了藥物活性并減少了藥物的毒副作用。在其他臨床應(yīng)用中，可將其制成膜狀，包載消炎藥物和止血藥物，貼在創(chuàng)口上，促進(jìn)傷口的愈合；制成小片，植入眼腔內(nèi)，可釋放藥物治療眼疾；還可以制成骨釘?shù)榷唐隗w內(nèi)植入物。第三十二頁，共六十二頁。32編輯課件第五節(jié)合成(héchéng)氨基酸聚合物聚氨基酸是一類生物(shēngwù)降解高分子，對(duì)生物(shēngwù)體無毒、無副作用、無免疫源性，具有良好的生物(shēngwù)相容性，并可通過體內(nèi)的水解或酶解反應(yīng)最終降解為小分子的氨基酸，被人體吸收。其所帶官能團(tuán)的側(cè)鏈，能直接鍵合藥物，且可通過改變側(cè)鏈的親疏水性、荷電性和酸堿性來調(diào)節(jié)藥物的擴(kuò)散速度與自身的生物降解性。因此，作為一類較好的藥物控制釋放載體，在藥物控制釋放領(lǐng)域得到了大量的研究。一、聚谷氨酸聚谷氨酸(polyglutamicacid，PGA)是谷氨酸通過肽鍵結(jié)合形成的一種多肽分子，在自然界或人體內(nèi)能生物降解成內(nèi)源性物質(zhì)谷氨酸，在體內(nèi)不產(chǎn)生積蓄(jīxù)和毒副作用。生物相容性優(yōu)良，低免疫原性，無毒副作用，這是其他材料所不可比擬的；水溶性極好，可增加藥物的溶解性；為弱陰離子型聚合大分子，能夠在血液循環(huán)中停留較長時(shí)間，對(duì)靶向給藥具有重要意義。第三十三頁，共六十二頁。33編輯課件聚谷氨酸的分子鏈上具有活性較高的側(cè)鏈羧基(-COOH)，易與一些藥物結(jié)合生成穩(wěn)定的復(fù)合物，成為前體藥物，具有控制(kòngzhì)藥物釋放的作用，在藥物，尤其是抗癌和生物類藥物的控制釋放領(lǐng)域受到人們的關(guān)注。(一)聚谷氨酸的結(jié)構(gòu)(jiégòu)與制備方法聚谷氨酸有γ-PGA與α-PGA，結(jié)構(gòu)如下：第三十四頁，共六十二頁。34編輯課件聚谷氨酸的合成有微生物合成、化學(xué)合成方法(fāngfǎ)和提取法。1.生物合成法生物合成γ-PGA包括(bāokuò)微生物培養(yǎng)和γ-PGA提取兩步驟。(1)γ-PGA的微生物培養(yǎng)

γ-PGA的微生物培養(yǎng)目前主要采用地衣桿菌和枯草芽孢桿菌發(fā)酵方法。地衣桿菌ATCC9945a是能夠生產(chǎn)γ-PGA的細(xì)菌(xìjūn)族的一種，通過地衣桿菌發(fā)酵可生產(chǎn)γ-PGA。不同的碳源、氨源和pH值及是否通氣等因素對(duì)地衣桿菌發(fā)酵生產(chǎn)γ-PGA有明顯的影響。例一：

以適當(dāng)比例的甘油、L-谷氨酸、檸檬酸、NH4C1、K2HPO4、MgSO4·7H2O、FeCl3·6H2O、CaCl2·2H2O、MnSO4·H2O組成的培養(yǎng)基，在37℃、pH=6.5、通入純氧和空氣的混合氣并保持氧壓力在30％飽和度以上的條件下發(fā)酵培養(yǎng)地衣桿菌24h，可得到高產(chǎn)量的γ-PGA發(fā)酵液。第三十五頁，共六十二頁。35編輯課件例二：

有文獻(xiàn)報(bào)道了用枯草芽孢桿菌大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)γ-PGA的方法，以麥芽糖、大豆?jié){、谷氨酸鈉、K2HPO4；、MgSO4·7H2O為培養(yǎng)基，添加3％的NaCl阻止發(fā)泡，加入L-谷氨酸，在適宜的條件下，能得到(dédào)大約35mg/ml的γ-PGA的發(fā)酵液。(2)γ-PGA的提取(tíqǔ)

上述γ-PGA的發(fā)酵液可經(jīng)有機(jī)溶劑沉淀、化學(xué)沉淀或膜分離方法提取γ-PGA。有機(jī)溶劑沉淀和化學(xué)沉淀是指利用離心或凝聚菌體的方法除去發(fā)酵液中的菌體，然后，在上清液中加入體積為上清液的2-5倍低濃度的低級(jí)醇(如甲醇、乙醇)或是丙酮，將γ-PGA沉淀出來。然后用水溶解γ-PGA，透析除去小分子，濾液冷凍干燥得到白色結(jié)晶。第三十六頁，共六十二頁。36編輯課件對(duì)高黏度的發(fā)酵液還可采取膜分離技術(shù)。發(fā)酵液的黏度隨pH值的下降(xiàjiàng)而下降(xiàjiàng)，但在pH值<2時(shí)，微生物會(huì)發(fā)生降解，因此可先把pH值調(diào)為3，降低發(fā)酵液的黏度，離心分離，把菌體從γ-PGA的發(fā)酵液中分離出來。γ-PGA的相對(duì)分子質(zhì)量為1×106-2×106，可用分子截留量在5×104的超濾膜和蠕動(dòng)泵使γ-PGA濃縮，然后再用乙醇處理濃縮液，可大幅度減少乙醇的消耗量。2.化學(xué)合成法國外文獻(xiàn)報(bào)道了采用二聚體方法制備(zhìbèi)γ-PGA。首先制備(zhìbèi)L-Glu，D-Glu及消旋體(D,L-G1u)的甲基酯，然后凝聚成谷氨酸二聚體，再與1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1-羥苯基三吡咯(1-hydroxy-benzotriazole)水合物在N,N-二甲基甲酰胺中發(fā)生凝聚，獲得產(chǎn)率為44％-91％、相對(duì)分子質(zhì)量為5000-20000的聚谷氨酸甲基酯，經(jīng)堿性水解變成γ-PGA。第三十七頁，共六十二頁。37編輯課件3.提取法日本早期生產(chǎn)PGA大多從日本的傳統(tǒng)食品--納豆中提取，方法是用乙醇(yǐchún)將納豆中的PGA分離提取出來。由于納豆中所含的PGA濃度甚微，提取工藝十分復(fù)雜，生產(chǎn)成本很高，也難以大規(guī)模生產(chǎn)。(二)應(yīng)用(yìngyòng)1.作為藥物的載體

(1)作為抗癌藥物順鉑(CDDP)的載體順鉑(順二氯二氨鉑)是重金屬配位化合物，微溶于水，且在水中不穩(wěn)定，療效低，細(xì)胞毒性大。采用PGA(相對(duì)分子質(zhì)量為4×106)作為藥物載體，使PGA分子中側(cè)鏈羧基上的氫取代CDDP分子中的氯原子，形成有活性的、相對(duì)穩(wěn)定的CDDP-PGA復(fù)合物，1mol的PGA可結(jié)合60mol的CDDP。形成的CDDP-PGA復(fù)合物，細(xì)胞毒性低于游離CDDP，治療(zhìliáo)劑量范圍寬，療效高。第三十八頁，共六十二頁。38編輯課件(2)水不溶性的藥物(yàowù)鍵合到PGA側(cè)鏈上，可增加藥物(yàowù)的水溶性，這有利于降低難溶于水的化療藥物(yàowù)的毒性、增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性和選擇性。如喜樹堿(CPT)難溶于水，且它的內(nèi)酯形式不穩(wěn)定，使用受限制，療效低。當(dāng)10-羥基CPT或9-氨基CPT與PGA偶聯(lián)形成CPT-PGA復(fù)合物后，水溶性大為增加，而且保持較高的抗腫瘤活性，比游離的CDDP活性強(qiáng)。PGA與紫杉醇的復(fù)合物也顯示了較好的水溶性，廣譜抗癌活性高，并可延長藥物的作用時(shí)間。(3)肝靶向作為(zuòwéi)藥物的載體，PGA的半乳糖基(Gal)或甘露糖酯化衍生物可作為(zuòwéi)肝細(xì)胞特殊藥物的載體，通過糖酯化的PGA的結(jié)合作用能夠把藥物運(yùn)送到肝細(xì)胞中。動(dòng)物靜脈內(nèi)給藥實(shí)驗(yàn)表明，藥物與糖酯化的PGA(Gal-PGA)形成的復(fù)合物在肝臟中蓄積，起到了靶向作用。Gal-PGA在肝臟中迅速酶解為谷氨酸，不會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生積蓄和不良反應(yīng)。第三十九頁，共六十二頁。39編輯課件2.外用輔料PGA與明膠有較好的兼容性，適合制作外科及手術(shù)用的黏合劑、止血?jiǎng)┘懊芊鈩＠?，由明膠(Gelalin)和PGA結(jié)合而成的可生物降解速效生物膠，是相對(duì)分子質(zhì)量為1×104的明膠和PGA的混合物用碳化二亞胺交聯(lián)后形成的生物膠，其與纖維蛋白膠一樣能迅速膠凝，但比纖維蛋白膠的黏附性強(qiáng)。這是一種生物安全膠，在小鼠背部皮下組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其能逐漸(zhújiàn)生物降解，沒有嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。第四十頁，共六十二頁。40編輯課件二、聚天冬氨酸及其衍生物(一)聚天冬氨酸聚天冬氨酸(PASP)是一類研究較多的合成聚氨基酸，具有很好的生物相容性和可生物降解性。水溶性聚天冬氨酸是一種有效的阻垢劑和分散劑，易生物降解?；钚栽囼?yàn)表明，在應(yīng)用上其性能(xìngnéng)與聚丙烯酸一致，是聚丙烯酸的良好取代品。1.結(jié)構(gòu)與制備(zhìbèi)方法PASP具有兩種構(gòu)型，即α和β構(gòu)型，結(jié)構(gòu)如下：第四十一頁，共六十二頁。41編輯課件

天然聚氨基酸中的PASP片段是以α構(gòu)型存在的，合成(héchéng)的PASP通常是兩種構(gòu)型的混合物。制備(zhìbèi)聚天冬氨酸(PASP)的主要方法是琥珀酰亞胺中間體堿解。聚天冬氨酸的合成途徑主要分三個(gè)步驟：先由天冬氨酸或馬來酸酐、馬來酸胺鹽等熱縮合合成中間體聚琥珀酰亞胺；然后，聚琥珀酰亞胺水解制取聚天冬氨酸鹽；最后，聚天冬氨酸鹽進(jìn)行分離與純化。中間體聚琥珀酰亞胺的合成是最關(guān)鍵的步驟，不同的合成方法和反應(yīng)(fǎnyìng)條件不僅影響聚琥珀酰亞胺的產(chǎn)率和純度，而且影響產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和摩爾質(zhì)量，從而影響聚天冬氨酸的性質(zhì)、性能和用途。第四十二頁，共六十二頁。42編輯課件目前，研究比較多的聚琥珀酰亞胺的合成方法有以下4種：①L-天冬氨酸的熱縮聚合；②L-天冬氨酸的催化聚合；③馬來酐與氨水先進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，然后進(jìn)行縮合聚合；④馬來酐與銨鹽或胺類物質(zhì)反應(yīng)(fǎnyìng)并直接進(jìn)行聚合。L-天冬氨酸的熱縮聚合的制備(zhìbèi)機(jī)理如下：第四十三頁，共六十二頁。43編輯課件2.應(yīng)用a.聚天冬氨酸具有很高的應(yīng)用價(jià)值，它可以改變鈣鹽的晶體結(jié)構(gòu)，作為一種優(yōu)良的阻垢分散劑，用于循環(huán)冷卻水系統(tǒng)、鍋爐及油氣田水處理，防止結(jié)垢(jiéɡòu)堵塞管道和地層。b.還可以和洗滌劑復(fù)配使用提高洗滌效果。聚天冬氨酸能與鈣、鎂、銅、鐵等多種離子形成整合物，附著在金屬容器表面阻止金屬腐蝕，是一種(yīzhǒnɡ)良好的緩蝕劑。c.聚天冬氨酸作為肥料添加劑能促進(jìn)植物(zhíwù)生長，相對(duì)摩爾質(zhì)量較大的聚天冬氨酸具有優(yōu)良保濕性能，可用于制造日用化妝品和保健用品等，還作為血漿膨脹劑應(yīng)用。d.其良好的生物降解性和生物相容性，使其在藥物控制釋放領(lǐng)域受到關(guān)注，人們制備了多種PASP的共聚物，利用其側(cè)鏈羧基的功能性，獲得前體藥物或通過靜電、氫鍵等復(fù)合作用控制藥物釋放。第四十四頁，共六十二頁。44編輯課件(二)聚天冬酰胺在藥物(yàowù)控制釋放領(lǐng)域研究較多的聚天冬氨酸衍生物是聚天冬酰胺，其活性的側(cè)基易于鍵合藥物分子。用乙醇胺使PSI開環(huán)可制得聚(α,β-N-羥乙基-DL-天冬酰胺)(PHEA)，因其具有(jùyǒu)良好的生物相容性而將它用作血漿膨脹劑。用水合肼與PSI反應(yīng)則制得聚天冬酰肼(PAHy)。PHEA、PAHy的制備機(jī)理(jīlǐ)如下：1.結(jié)構(gòu)與制備方法聚天冬酰胺可通過氨基開環(huán)聚丁二酰亞胺(PSI)制備。第四十五頁，共六十二頁。45編輯課件2.應(yīng)用(1)前體藥物將藥物以配鍵的形式結(jié)合到聚天冬酰胺的側(cè)鏈上，利用(lìyòng)其在水中水解的性質(zhì)可進(jìn)行控制釋放。鍵合的藥物有索奧佛林(Ofloxacin)、萘普生(Naproxen，NAP)、酮布洛芬(KetoptofenKPN)、布洛芬(Ibuprofen)、異煙肼(Isoniazid)等。研究表明PHEA對(duì)肺具有靶向性，其中側(cè)鏈基2-羥乙基具有將材料牽引、滯留于肺部的功效，故可鍵合肺治療藥物用來實(shí)現(xiàn)肺靶向緩慢釋放。(2)水凝膠藥物釋放體系利用聚天冬酰胺側(cè)鏈活性，可以制備其水凝膠，向聚天冬酰胺水溶液中加入交聯(lián)劑，聚合物鏈的側(cè)基活性基團(tuán)與交聯(lián)劑反應(yīng)(fǎnyìng)可形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。例如以戊二醛為交聯(lián)劑與α,β-聚天冬酰肼反應(yīng)(fǎnyìng)制得α,β-聚天冬酰肼水凝膠；用乙醇胺和丁二胺與聚丁二酰亞胺(PSI)反應(yīng)(fǎnyìng)，可制得α,β-聚天冬酰胺衍生物水凝膠。用γ射線可以引發(fā)PHEA水溶液形成交聯(lián)水凝膠。上述水凝膠可作為胞嘧啶等藥物的緩釋載體，使藥物長時(shí)間(可達(dá)20天)釋放。第四十六頁，共六十二頁。46編輯課件三、聚L-賴氨酸聚L-賴氨酸(PLL)帶正電荷，易通過胞飲作用被腫瘤細(xì)胞攝取，與抗腫瘤藥物5-Fu結(jié)合可用于癌癥的治療(zhìliáo)。此外，也有PLL與Pt鍵合的報(bào)道，用于癌癥化療。研究表明聚L-賴氨酸-甲氨碟呤復(fù)合物(Methotrexate，MTX)能使倉鼠卵巢(luǎncháo)細(xì)胞株對(duì)MTX的攝取量增加200倍，抑制細(xì)胞增殖的活性提高了100倍。另外(lìnɡwài)，聚賴氨酸與PEG的嵌段共聚物也被制備出來，用來與DNA藥物形成離子復(fù)合膠束，控釋DNA的釋放。第四十七頁，共六十二頁。47編輯課件第六節(jié)其他合成藥用高分子材料(cáiliào)及其制品一、有機(jī)(yǒujī)雜原子高分子(一)二甲基硅油(ɡuīyóu)1.化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法

二甲基硅油(dimethicone，簡(jiǎn)稱硅油)是一系列不同黏度的低分子量聚二甲基硅氧烷的總稱。二甲基硅油化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：第四十八頁，共六十二頁。48編輯課件硅油的制備是首先使二甲基氯硅烷在25℃水解成不穩(wěn)定的二元硅醇，在酸性條件下，以六甲基二硅氧烷為封頭劑，二元硅醇縮合成低黏度(小于50mm2/s)硅油。

高黏度硅油是將二元硅醇及根據(jù)分子量要求的計(jì)算量封頭劑(黏度2-10mm2/s的硅油)，在四甲基氫氧化銨催化下，在85-90℃減壓(jiǎnyā)縮聚而成。2.性質(zhì)(xìngzhì)

硅油(ɡuīyóu)是一種無色或淡黃色的無臭、無味、透明油狀液體。在-40-150℃溫度范圍內(nèi)，其黏度受溫度的影響極小。本品對(duì)大多數(shù)化合物穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿中降解；易溶于非極性溶劑，隨分子量增大，溶解度逐漸下降。硅油的疏水性很強(qiáng)，表面張力小，具有很好的消泡作用和潤滑作用。第四十九頁，共六十二頁。49編輯課件硅油在生理活性上表現(xiàn)出極端惰性，口服不被胃腸道吸收；施用在皮膚上時(shí)有極好的潤滑效果，無刺激性和致敏性，能防止水分蒸發(fā)以及藥物(yàowù)的刺激。但如果硅油中殘留未水解完全的氯硅烷，則遇水可能會(huì)釋出氯化氫而產(chǎn)生(chǎnshēng)刺激。由于硅油在肌肉組織(jīròuzǔzhī)內(nèi)不被吸收而可能導(dǎo)致顆粒性肉芽腫，故不宜用在注射劑中。第五十頁，共六十二頁。50編輯課件3.應(yīng)用(yìngyòng)

硅油在壓片、乳膏以及一些化妝品中作為潤滑劑使用，最大用量可達(dá)10％-30％。直接作為藥物(yàowù)使用，硅油是有效的胃腸氣體消除劑。含有硅油的容器若用作注射劑包裝時(shí)，需進(jìn)行熱原試驗(yàn)。第五十一頁，共六十二頁。51編輯課件(二)硅橡膠1.化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法硅橡膠是以高分子量的線型聚有機(jī)硅氧烷為基礎(chǔ)，添加某些特定組分，再按照一定工藝要求(yāoqiú)加工后，制成具有一定強(qiáng)度和伸長率的橡膠態(tài)彈性體。用作醫(yī)藥材料的硅橡膠，主要是已交聯(lián)并呈體型結(jié)構(gòu)的聚烴基硅氧烷橡膠。線型結(jié)構(gòu)高分子聚有機(jī)(yǒujī)硅氧烷是由高純度的二烴基二氯硅烷烴水解縮聚制得。線型聚有機(jī)(yǒujī)硅氧烷的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：改變R的結(jié)構(gòu)以及調(diào)節(jié)不同結(jié)構(gòu)R的比例(bǐlì)，硫化后分子鏈間產(chǎn)生交聯(lián)鍵，形成在溶劑中不溶的硅橡膠。常用的硫化法有：過氧化物處理、丁基錫或丙基原硅酸酯交聯(lián)以及輻射交聯(lián)等。第五十二頁，共六十二頁。52編輯課件2.性質(zhì)(xìngzhì)

硅橡膠具有較高的耐溫性、耐氧化、疏水性、柔軟性和透過性等。由于(yóuyú)聚有機(jī)硅氧烷分子結(jié)構(gòu)的對(duì)稱性，分子主鏈呈螺旋狀而使硅氧鍵的極性相互抵消，且其側(cè)鏈一般均為非極性基團(tuán)，所以分子間作用力很弱，玻璃化溫度很低，具有良好的低溫性能和柔軟性。但硅橡膠的拉伸強(qiáng)度較低，加入質(zhì)量為20％-40％的微粉硅膠填料再進(jìn)行硫化，可提高拉伸強(qiáng)度，而且彈性性能亦有所改善，但過量填料和過度硫化均可使其柔軟性及彈性下降。第五十三頁，共六十二頁。53編輯課件3.應(yīng)用(yìngyòng)

硅橡膠由于其生理惰性和生物相容性，廣泛用于制備各種人造器官，如心臟瓣膜、膜型人工肺、人工關(guān)節(jié)、皮膚擴(kuò)張和顏面缺損修補(bǔ)(xiūbǔ)等。由于其與藥物的良好配伍性和具有緩釋、控釋性，近年來，硅橡膠已用作皮下埋植劑以及經(jīng)皮給藥制劑的載體材料。二、壓敏膠材料(cáiliào)

聚異丁烯、聚丙烯酸酯和硅橡膠(聚硅氧烷)是三種最常用的壓敏膠(PSAs)，大量用于局部和系統(tǒng)的藥物傳遞。盡管這三種聚合物在化學(xué)性質(zhì)上和分子結(jié)構(gòu)上有很大的不同，但都適用于透皮吸收制劑(TDDs)或皮膚治療及其他與皮膚接觸的應(yīng)用領(lǐng)域。，因?yàn)檫@些聚合物具有生物惰性、對(duì)皮膚的非敏感、非刺激性，且不引起系統(tǒng)的毒性。第五十四頁，共六十二頁。54編輯課件(一)聚異丁烯聚異丁烯(PIB)是一種(yīzhǒnɡ)彈性聚合物，是異丁烯的均聚物，如下式所示：PIB的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低(Tg≈-62℃)，具有高的柔性和持久的黏性。PIB壓敏膠是高分子量、低分子量的PIB的混合物。低分子量的聚合物在壓敏膠中起到增黏和改善(gǎishàn)柔軟性的作用，高分子量的PIB用于增加PSAs的內(nèi)聚力和剝離強(qiáng)度。第五十五頁，共六十二頁。55編輯課件由于市售的PIB聚合物產(chǎn)品并不能直接作為黏合劑使用，因此TDDs貼劑的生產(chǎn)或制備經(jīng)常(jīngcháng)需自己配制PIB型PSAs。首先，把一定配比的高分子量和低分子量的PIB混合，獲得適應(yīng)的黏合力與內(nèi)聚力。然后，與膠黏劑、增塑劑、填充劑、石蠟、油及其他的添加物混合，以獲得所希望的黏結(jié)性和黏度。膠黏劑包括：低分子量的聚異丁烯，松香脂，C-H樹脂(shùzhī)及聚萜烯。許多類型的增塑劑可以應(yīng)用，如