心臟移植術(shù)后的抗排斥治療

心臟移植術(shù)后的抗排斥治療第一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六心臟移植1933年狗異位心臟移植（存活8天）

---認(rèn)為同種移植失效的主要原因是某些生物因素1967年首例同種原位心臟移植術(shù)成功（18天死于肺部感染）christian.barnard

---里程碑上世紀(jì)80年代CsA問(wèn)世

排斥反應(yīng)易于控制，患者生存率顯著提高?！叭?lián)”“四聯(lián)”的應(yīng)用進(jìn)一步提高生存率，減少?lài)?yán)重感染的發(fā)生率及藥物不良反應(yīng)

第二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六抗排斥治療器官移植作為有效治療手段以日臻成熟，手術(shù)成功率逐年上升。器官移植最大的難題就是移植排斥。免疫抑制治療

非特異性免疫抑制---化學(xué)免疫抑制劑、放射線(xiàn)照射、胸導(dǎo)管淋巴液引流特異性免疫抑制---生物免疫抑制劑（抗淋巴細(xì)胞抗體的措施）第三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六免疫抑制療法第一階段，采用放射線(xiàn)或化學(xué)藥物不加選擇破壞所有分化的細(xì)胞（1910）第二階段，主要著重于對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制研究（1960）第三階段，以環(huán)孢素A（CsA）為代表的免疫抑制劑在臨床上的使用（1978）第四階段研究更為理想的免疫抑制劑和臨床應(yīng)用的誘導(dǎo)免疫耐受方法

最佳免疫抑制劑目標(biāo)：1.選擇性，只抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的同種免疫反應(yīng)

2.協(xié)同性，治療方案中的每種藥物以超附加的模式發(fā)揮作用

3.特異性，誘導(dǎo)受者對(duì)特異性的對(duì)移植物的耐受第四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六免疫抑制劑的分類(lèi)及臨床應(yīng)用皮質(zhì)激素類(lèi)免疫抑制劑

---各類(lèi)皮質(zhì)激素制劑抗細(xì)胞增殖類(lèi)免疫抑制劑

---AZa，環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，MMF，來(lái)氟米特，咪唑立賓等對(duì)細(xì)胞免疫具有相對(duì)特異性的免疫抑制劑

---CsA，F(xiàn)K506，西羅莫司，F(xiàn)TY-720等針對(duì)免疫應(yīng)答過(guò)程關(guān)鍵分子的免疫抑制劑

---細(xì)胞表面分子或細(xì)胞因子的單克隆體其他類(lèi)免疫抑制劑

---冬蟲(chóng)夏草，雷公藤等第五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六免疫抑制劑（正在使用/正在研究）一、皮質(zhì)激素類(lèi)皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑在臨床上使用最早也最廣泛。采用大劑量可通過(guò)免疫過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制作用。在急性排斥反應(yīng)期，急速?zèng)_擊療法仍是抗排斥反應(yīng)治療措施的首選機(jī)制：抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用；抑制敏感動(dòng)物各種類(lèi)型的抗體反應(yīng)；引起淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的明顯變化，使參與免疫過(guò)程的淋巴細(xì)胞大大減少；阻礙補(bǔ)體成分附著于細(xì)胞表面；可以抑制淋巴因子1L-2的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖；大量時(shí)抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，抗體生成減少藥代動(dòng)力學(xué)：不良反應(yīng)：第六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六二、硫唑嘌啉（AZa）作用機(jī)制：AZa分解硫嘌呤轉(zhuǎn)化硫代次黃嘌呤核苷酸硫代次黃嘌呤核苷酸假性反饋抑制次黃嘌呤核苷酸的合成，從而阻斷DNA的合成，抑制淋巴細(xì)胞增殖，主要阻滯S晚期或G2早期的發(fā)展；

AZa抑制細(xì)胞免疫較抑制體液免疫作用強(qiáng)，但只能在免疫應(yīng)答早期起作用，過(guò)早過(guò)晚都無(wú)效藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收好，1-2小時(shí)達(dá)峰濃度，進(jìn)入肝臟分解為甲硝咪唑和6-MP，后者進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為各種代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟排出，半衰期5H不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)（惡心，嘔吐）2.骨髓抑制：對(duì)粒細(xì)胞系統(tǒng)和血小板有明顯抑制作用，可逆轉(zhuǎn)3.肝功能損傷：早期表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高，偶爾引起大致淤積和肝功能衰竭。早期發(fā)生后減量或通用或改用MMF較安全第七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六三、霉酚酸酯（MMF）真菌酵解物中分離出的環(huán)狀多肽。臨床上MMF已逐步取代AZa，與CSA和皮質(zhì)激素聯(lián)合成新的三聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)療法，用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)，MMF還可以用于搶救皮質(zhì)激素治療無(wú)效的難治性排斥反應(yīng)。作用機(jī)制：可抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，對(duì)淋巴細(xì)胞有高度選擇抑制作用。藥代動(dòng)力學(xué)：口服后，1H達(dá)血藥峰濃度；肝腸循環(huán)，因此在服藥后6-12小時(shí)出現(xiàn)第二次高峰.不良反應(yīng)：主要惡心，嘔吐，腹瀉和出血性胃炎等腸道反應(yīng)第八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六四、環(huán)孢素A（CsA）CsA（1978）在臨床廣泛應(yīng)用，大大推動(dòng)了各種類(lèi)型的器官移植迅速發(fā)展，使器官移植進(jìn)入了一個(gè)劃時(shí)代的新時(shí)期。作用機(jī)制：CsA是特異性的胸腺細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞抑制劑，因而選擇性抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答藥代動(dòng)力學(xué)：原形藥及其代謝產(chǎn)物的清除率個(gè)體差異大。不良反應(yīng)：主要呈劑量依賴(lài)性，減量或停藥后一般可逆。常見(jiàn)不良反應(yīng)為：1.腎毒性，CsA最主要毒性作用對(duì)腎臟損害。主要表現(xiàn)血肌酐升高，學(xué)尿素氮增加，高血鉀癥，腎小管性酸中毒，伴有高血壓。腎中毒有急性、亞急性、慢性三種；2.肝毒性，血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶活性升高；3心血管及血液并發(fā)癥：高血壓，高血脂，血栓形成率增高，約3%使用患者出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。4.其他不良反應(yīng)：多毛，主要面、臂、肩和背部，齒齦增生，血糖增生，兒童出現(xiàn)面部粗糙征。神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)震顫、頭痛、抑郁、手掌足底燒灼感、精神錯(cuò)亂等癥狀。第九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六五、他克莫司（FK506）FK506抑制T淋巴細(xì)胞的作用強(qiáng)度是CsA的10-100倍，抑制B細(xì)胞的作用也強(qiáng)于CsA作用機(jī)制：FK506與相應(yīng)細(xì)胞內(nèi)受體FKBP結(jié)合后，抑制FKBP旋轉(zhuǎn)酶活力，進(jìn)而抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，抑制部分細(xì)胞因子表達(dá)，阻止同種抗原引起的T淋巴細(xì)胞激活和增殖，抑制CTL細(xì)胞產(chǎn)生，抑制Th依賴(lài)性B淋巴細(xì)胞增殖作用。FK506可抑制Ts細(xì)胞。藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收快，達(dá)峰時(shí)間0.5-3h，半衰期8h，口服后生物利用度差異大，血漿中99%以上與蛋白結(jié)合，主要經(jīng)肝內(nèi)細(xì)胞色素P450酶-3A系統(tǒng)代謝，9種代謝產(chǎn)物主要經(jīng)由膽汁排出，存在肝腸循環(huán)。不良反應(yīng)：與CsA相仿，主要不良反應(yīng)：神經(jīng)毒性，輕者出現(xiàn)頭痛，震顫，感覺(jué)遲鈍，重者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不能，昏迷等，停藥減量后消失。臨床出現(xiàn)急性和慢性腎毒性，鈣通道阻滯劑對(duì)其所致急性腎毒性有較好拮抗作用。對(duì)胰島素毒性作用可導(dǎo)致高血糖，高血壓，高血脂等第十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六六、西羅莫司（SRL雷帕霉素）結(jié)構(gòu)類(lèi)似于FK506但作用機(jī)制不同于CNI類(lèi)藥物，其主要免疫抑制作用是通過(guò)抑制淋巴因子信號(hào)轉(zhuǎn)到實(shí)現(xiàn)。抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性作用機(jī)制：進(jìn)入體內(nèi)與相應(yīng)的免疫親和蛋白FKBP-12結(jié)合形成復(fù)合體，該復(fù)合物與哺乳動(dòng)物類(lèi)西羅莫司靶分子的激酶結(jié)合，通過(guò)抑制絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶活性，影響核糖體功能，從而抑制蛋白質(zhì)結(jié)合，阻止T細(xì)胞的G1-S期，對(duì)GO期B細(xì)胞也有抑制作用，通過(guò)阻止細(xì)胞因子介導(dǎo)的T、B細(xì)胞活化增殖。藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收迅速，高脂飲食可影響藥物吸收。吸收后分布于全身組織和血細(xì)胞中。主要經(jīng)肝細(xì)胞色素P4503A4代謝，半衰期為27-63小時(shí)，大部分經(jīng)糞便排出，少量由尿液排出。不良反應(yīng)：常見(jiàn)高血壓，血肌酐升高，浮腫，高血脂癥，高膽固醇血癥，貧血，白細(xì)胞和血小板減少，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)便秘、惡心、嘔吐等發(fā)生率較高，關(guān)節(jié)疼痛、胸痛、失眠以及皮疹發(fā)生率20%以上。第十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六七、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）淋巴細(xì)胞在免疫排斥過(guò)程中的核心作用，決定了通過(guò)淋巴細(xì)胞的抑制或“糾正”可以建立免疫耐受，達(dá)到阻滯宿主對(duì)移植物的排斥反應(yīng)或控制抑制無(wú)抗宿主病發(fā)生。作用機(jī)制：以淋巴樣細(xì)胞為抗原，免疫馬，兔，豬動(dòng)物采血分離抗淋巴細(xì)胞血清后制備。通過(guò)對(duì)抗人T淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫。其作用為直接的淋巴細(xì)胞毒性，補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞溶解、調(diào)理素作用、抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)中的酶鏈以滅活細(xì)胞，對(duì)骨髓沒(méi)有毒性作用。藥代動(dòng)力學(xué)：血漿水平個(gè)體差異大，其IgG形式可以通過(guò)胎盤(pán)并在乳汁中分布。馬ALG半衰期1.5-12天，約1%的ALG由尿液排出。不良反應(yīng)：首次使用前必須做皮試，本品注射后發(fā)生一過(guò)性紅腫、關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、也可出現(xiàn)血清病，血小板減少和過(guò)敏性休克。因淋巴細(xì)胞大幅度減少，部分患者粒細(xì)胞也相應(yīng)減少，感染發(fā)生率高。第十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六八、抗Tac（達(dá)昔單抗、賽尼哌）作用機(jī)制：本藥為一種基因工程人源化IgG1的單克隆抗體，與1L-2受體的Tac亞型有高親和力，可阻止IL-2與其受體結(jié)合，抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞活化、增殖，可獲得選擇性免疫抑制。基于相同的目的，臨床使用的巴利昔單抗、舒萊即為鼠/人嵌合CD25單克隆體。藥代動(dòng)力學(xué)：受體重、年齡、性別、種族的影響。不良反應(yīng)：國(guó)外報(bào)道最常見(jiàn)不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂，另外高血壓、低血壓、胸痛、心動(dòng)過(guò)速、水腫、呼吸困難、肺水腫、咳嗽、血栓、腎小管壞死也有報(bào)道第十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六九、抗人T淋巴細(xì)胞CD3抗原單克隆抗體（OKT3）作用機(jī)制：鼠抗人T淋巴細(xì)胞CD3抗原單克隆抗體，可作用于存在人類(lèi)T細(xì)胞膜上并其抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)相結(jié)合的CD3分子，從而影響該分子傳遞活化信號(hào)功能，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，并因此阻斷效應(yīng)細(xì)胞的增殖和功能?？梢宰钄嗉毙酝N異體排斥反應(yīng)中起主要作用的T細(xì)胞功能，具免疫抑制作用，逆轉(zhuǎn)對(duì)移植器官的排斥反應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)：治療前維持900ng/ml左右，停用后，血藥濃度下降，一般2-5天下降至用藥前水平，同時(shí)T細(xì)胞亞群開(kāi)始恢復(fù)。至用藥前水平或正常水平。不良反應(yīng)：主要為首劑反應(yīng)，主要癥狀為寒戰(zhàn)與發(fā)熱、頭痛、震顫、腹瀉、胸痛、胸悶及血液變化引起的相關(guān)癥狀也較常見(jiàn)。首劑反應(yīng)可出現(xiàn)致死性肺水腫，發(fā)生在體液負(fù)荷顯著過(guò)大的患者，這類(lèi)患者治療前應(yīng)進(jìn)行充分透析，同時(shí)配備心肺復(fù)蘇裝置，在手劑48小時(shí)內(nèi)保持監(jiān)視。第十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六免疫抑制劑的臨床應(yīng)用目前，多器官聯(lián)合移植的免疫治療抑制方案與單獨(dú)心臟移植、肺移植的免疫抑制治療方案相似，多采用CsA/FK506+MMF+激素三療法，并且在早期加強(qiáng)誘導(dǎo)治療。一、圍術(shù)期的免疫抑制強(qiáng)化治療二、免疫維持治療三、急性排斥反應(yīng)的免疫抑制治療四、CNI、皮質(zhì)激素的減撤方案第十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六一、圍術(shù)期的免疫抑制強(qiáng)化治療1.術(shù)前用藥，在器官移植術(shù)前1-2天給予免疫抑制劑。劑量：口服CsA劑量為4-6mg/kg；

FK506劑量為0.2mg/kg；

MMF每日1-2g

術(shù)前使用免疫抑制劑品種，劑量根據(jù)個(gè)人身體狀況而定CsA，F(xiàn)K506對(duì)腎及肝臟有毒性作用，肝腎功能損壞的患者慎用；MMF，Aza可產(chǎn)生骨髓移植作用，如果患者有嚴(yán)重的白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，禁止使用。術(shù)前使用免疫制劑以中、小劑量為主。2.術(shù)中用藥，可以在器官移植手術(shù)過(guò)程中給予甲潑尼龍或OKT3靜脈給藥以減少急性排斥反應(yīng)發(fā)生第十六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六3.術(shù)后用藥（1）CsA1）CsA的使用：劑量取決于患者術(shù)前的生理狀態(tài)，一般為4-10mg/kg注：靜脈途徑要減少用藥量并主意少尿、無(wú)尿等腎毒性反應(yīng)發(fā)生；本藥可同時(shí)與MMF和（或）Aza、糖皮質(zhì)激素和（或）生物免疫抑制劑聯(lián)合使用，加強(qiáng)免抑作用及減少CsA毒性反應(yīng)。術(shù)后早期CsA血濃度維持在一個(gè)較高水平，減量幅度要??；術(shù)后3個(gè)月根據(jù)需要濃度及毒性反應(yīng)調(diào)整劑量。2）CsA全血藥濃度監(jiān)測(cè)：方法：高效液相色譜（HPLC）、高效毛細(xì)管電泳法（HPCE）、反射免疫法（RIA）、熒光偏振免疫法（FPIA）、受體結(jié)合法（RBA）目標(biāo)：一個(gè)月內(nèi)維持200-350ng/ml，然后逐漸降低，術(shù)后3個(gè)月降至200-250ng/ml（FPIA監(jiān)測(cè)）第十七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六（2）FK5061）使用：術(shù)后24小時(shí)開(kāi)始使用，初始口服劑量是0.1-0.3mg/kg，分兩次服用或靜脈連續(xù)輸注0.05-0.1mg/kg。2）監(jiān)測(cè)：治療濃度在5-20ng/ml之間，若聯(lián)合使用術(shù)后一個(gè)月血藥谷濃度維持在15-20ng/ml，術(shù)后1-3月谷值維持在10-15ng/ml3）藥物相互作用：增加FK506血藥濃度的藥物有鈣通道阻滯劑地爾硫卓、維拉帕米等，抗真菌藥克霉唑、氟康唑等，溴隱亭、西咪替丁、環(huán)丙沙星、甲氧氯普胺以及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素克拉霉素、紅霉素等。減少藥物濃度的藥物有更昔洛韋、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯喋等。第十八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六（3）MMF

MMF與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，可降低CsA、FK506及糖皮質(zhì)激素的用量。在器官移植中MMF推薦劑量是1-2g，每日2次。移植術(shù)后即開(kāi)始使用，不能耐受口服藥物患者，可在14天內(nèi)靜脈用藥，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)換口服現(xiàn)MMF已經(jīng)替代Aza，成為器官移植術(shù)后免疫抑制治療一線(xiàn)用藥，也用于治療難治性排斥使用MMF過(guò)程中應(yīng)定期測(cè)定外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)值<1.3*109），須減藥停藥。第十九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六（4）皮質(zhì)激素臨床常見(jiàn)有甲潑尼龍和潑尼松，前者用于術(shù)中及術(shù)后最初幾天，靜脈給藥，后者口服主要用于維持治療術(shù)后1-3天，每日靜注或靜滴甲潑尼龍250-500mg，用量逐日遞減；該口服潑尼松，起始劑量1mg/kg，日后逐漸減量，至第三個(gè)月減至0.2-0.3mg/kg，在移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)不宜停用皮質(zhì)激素。在移植術(shù)后早期，肝功能不全患者禁用潑尼龍，因?yàn)闈娔崴芍挥性诟蝺?nèi)轉(zhuǎn)化成潑尼松龍踩發(fā)揮效應(yīng)第二十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六（5）OKT3

1.。只能用于靜脈注射，速度緩慢。

2。在移植術(shù)中可使用OKT3，5-10mg或在術(shù)后24-48小時(shí)開(kāi)始首次應(yīng)用，5mgqdX10-14d。

3。使用前30min給予甲潑尼龍或苯海拉明可減輕過(guò)敏反應(yīng)；在注射后30min，給予氫化可的松靜脈或阿司咪唑口服可以進(jìn)一步減輕過(guò)敏反應(yīng)

4。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）能監(jiān)測(cè)OKT3血清濃度，當(dāng)血清谷值為0.9ng/ml可阻斷T效應(yīng)淋巴細(xì)胞功能

5。治療期間，其他免疫抑制劑應(yīng)減量；停用前三天應(yīng)給予維持量的CsA、FK506等免疫抑制劑

第二十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六（7）Dacliximab常在術(shù)后初期使用或術(shù)前使用誘導(dǎo)免疫抑制與常規(guī)免疫抑制劑合用，術(shù)后初始劑量每日1-4mg/kg療程5-14天。使用ATG可以減少CsA或FK506及皮質(zhì)激素的量減少不良反應(yīng)，嚴(yán)重肝腎功能不全患者可以應(yīng)用本品推薦首劑為1mg/kg，用生理鹽水50ml稀釋?zhuān)?5分鐘內(nèi)靜脈滴注，每14日1次，5次為1療程。首次給藥應(yīng)在移植前24小時(shí)給予。嚴(yán)重腎損害不必調(diào)整劑量（6）ATG第二十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六二、免疫抑制維持治療經(jīng)圍手術(shù)期后3個(gè)月的免疫抑制強(qiáng)化治療，移植受者的免疫系統(tǒng)對(duì)供體器官逐漸產(chǎn)生免疫耐受，此時(shí)免疫抑制劑可使用維持量，但移植患者將終身應(yīng)用免疫抑制維持治療。器官移植術(shù)后12個(gè)月，各種免疫抑制劑均可以其最小維持量長(zhǎng)期應(yīng)用，在選擇一個(gè)最佳維持量后，不宜再次減量

CsA最小維持量2-4mg/kg/d，血藥谷濃度維持150ng/ml或峰值在300ng/ml；

FK506血藥濃度各值維持在5-10ng/ml；

MMF減至0.5-0.75g/dAza長(zhǎng)期維持量為0.3-0.6mg/kg/d

潑尼松最小維持量0.1-0.2mg/kg/dFK506與MMF合用時(shí)，也可在術(shù)后6-12個(gè)月停用第二十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六三、急性排斥反應(yīng)的免疫抑制治療急性排斥反應(yīng)是最常見(jiàn)的一種排斥反應(yīng)治療原則：1.皮質(zhì)激素沖擊療法，選用甲潑