生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)備課筆記

安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)備課筆記

金涌

2006.2

第二章口服藥物的道吸收

第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收

吸收是指藥物從給藥部位向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。藥物的給藥部位主要有胃

腸道、口腔、直腸、陰道、靜脈、肌肉、皮下、皮膚、肺、眼等。靜脈給藥直接

進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)吸收過(guò)程，而胃腸道給藥應(yīng)用最多，影響因素也最為復(fù)雜，其

中的一些原理也可用于其他部位的吸收，因此藥物胃腸道的吸收是本章學(xué)習(xí)的重

點(diǎn)內(nèi)容之一。

一、胃腸道生理與吸收

胃腸道系統(tǒng)主要由胃、小腸和大腸三大部分，其中小腸包括十二指腸、空腸

和回腸，大腸包括盲腸、結(jié)腸和直腸。

1.胃胃由胃底、胃體和胃竇組成，根據(jù)運(yùn)動(dòng)的特征，又可將胃分成兩大運(yùn)動(dòng)區(qū)域:

胃近端運(yùn)動(dòng)區(qū)和胃遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)區(qū)。胃近端運(yùn)動(dòng)區(qū)包括胃底和1/3的胃體，以容受性

舒張為主，它的生理意義是使胃的容量適應(yīng)于大量食物的涌入，完成貯存食物的

機(jī)能。胃遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)區(qū)則以蠕動(dòng)為主，其生理意義在于使食物和胃液充分混合，將

食物磨碎成適合于排空的顆粒（大小通常為2mm）,并推進(jìn)胃內(nèi)容物通過(guò)幽門

向十二指腸移行。食物由胃排入十二指腸的過(guò)程稱為排空，影響胃排空的因素可

影響藥物的吸收。

胃的主要功能是貯存和消化食物，由于胃粘膜上缺少絨毛，所以胃的吸收面積十

分有限，且食物在胃部的停留時(shí)間較短，故胃不是藥物主要的吸收部位。但一些

弱酸性藥物可在胃中吸收，特別是以溶液劑給藥時(shí)，由于與胃壁接觸面積大，有

利于藥物通過(guò)胃粘膜上皮細(xì)胞，故吸收較好。一般情況下弱堿性藥物在胃中幾乎

不被吸收。

2.小腸小腸是消化道中最長(zhǎng)的一部分，盤(pán)曲在腹腔中部，是消化食物、吸收營(yíng)養(yǎng)

物質(zhì)的主要器官。小腸粘膜表面有環(huán)狀皺壁和成千上萬(wàn)的指狀突起絨毛，絨毛表

面上的每個(gè)吸收細(xì)胞還可伸出約600個(gè)微絨毛，因此小腸的有效吸收面積極大，

可達(dá)100m2o其中絨毛和微絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，故食物和

藥物一般在小腸的上部吸收。

藥物通過(guò)微絨毛后，進(jìn)入固有層，固有層內(nèi)含有毛細(xì)血管、淋巴管以及神經(jīng)纖維。

藥物可通過(guò)毛細(xì)血管被血流帶走，或透過(guò)中央乳糜管到達(dá)淋巴管。由于絨毛中的

血流速度比淋巴液快500?1000倍，故淋巴系統(tǒng)在整個(gè)藥物吸收中只占一小部

分，但對(duì)于大的乳糜小滴形式存在的甘油三酯的吸收來(lái)說(shuō)是十分重要的通路。小

腸是藥物的主要吸收部位，也是藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特異性部位。

3.大腸大腸約長(zhǎng)1.7m,由直腸、結(jié)腸(升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸)

和直腸組成。與胃一樣，大腸粘膜上也無(wú)絨毛，有效吸收面積比小腸少得多，吸

收也比小腸差。大腸的主要功能是吸收水分和無(wú)機(jī)鹽，以及形成和貯存糞便。除

直腸給藥和結(jié)腸定位給藥外，只有那些吸收很慢、在胃和小腸未被有效吸收的藥

物，才呈現(xiàn)在此部位的吸收。但直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸

給藥的良好吸收部位，且部分藥物可不經(jīng)肝臟即進(jìn)入大靜脈，從而避免了肝臟的

首過(guò)效應(yīng)。

二、藥物的吸收機(jī)制

1.被動(dòng)擴(kuò)散(passivediffusion)是指藥物由高濃度的一側(cè)通過(guò)生物膜擴(kuò)散到低

濃度一側(cè)的過(guò)程，大多藥物都以此種機(jī)制吸收。被動(dòng)擴(kuò)散的動(dòng)力是膜兩側(cè)的藥物

濃度差和電位差，不需載體，不耗能量，不受共存的類似物的影響，即無(wú)飽和現(xiàn)

象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。其擴(kuò)散速率符合Fick第一擴(kuò)散定律。

被動(dòng)擴(kuò)散藥物透過(guò)生物膜的途徑有兩種：

①促進(jìn)擴(kuò)散由于生物膜為磷脂雙分子層，脂溶性藥物可以溶于液態(tài)磷脂膜中，

因此更容易穿過(guò)生物膜，對(duì)于弱酸或弱堿性藥物，這個(gè)過(guò)程與pH值存在依賴性,

因?yàn)閜H值影響藥物的存在形式(離子型或非離子型)。但是脂溶性太大時(shí)，由

于受不流動(dòng)水層的影響，轉(zhuǎn)運(yùn)亦可減少。

②膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜上有許多含水的0.1?0.8nm的微孔，水溶性的小分子物質(zhì)

及水可由此微孔擴(kuò)散通過(guò)。

2.載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)

①主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)是指借助載體的幫助，藥物由低濃度區(qū)域向高

濃度區(qū)域轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，機(jī)體必須的一些物質(zhì)如K+、Na+、葡萄糖、氨基酸等

均以此機(jī)制吸收。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗能量，故與細(xì)胞

內(nèi)代謝有關(guān)，可被代謝抑制劑阻斷，溫度下降使代謝受抑可使轉(zhuǎn)運(yùn)減慢；需載體

參與，對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異性要求，結(jié)構(gòu)類似物可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制，有飽和現(xiàn)象。

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還具有部位專屬性，某種藥物只限在某--部位吸收，如膽酸和維生素B2

的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)只在小腸上段進(jìn)行，而維生素B12則在回腸末端被吸收。

②促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)又稱易化擴(kuò)散，是指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體

的幫助下，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。因其轉(zhuǎn)運(yùn)需要載

體參與，所以具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種特征，如對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物有專屬性要求，可被結(jié)

構(gòu)類似物競(jìng)爭(zhēng)性抑制，也有飽和現(xiàn)象等。促進(jìn)擴(kuò)散是順著濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，不消耗

能量，通常載體轉(zhuǎn)運(yùn)的速度大大快于被動(dòng)擴(kuò)散。D-木糖、季鐵鹽類的吸收即屬

此類。

3.胞飲(pinocytosis)或吞噬(phagocytosis)粘附于細(xì)胞膜上的某些藥物如蛋白

質(zhì)、甘油三酸酯等，隨著細(xì)胞膜的向內(nèi)凹陷而被包入小泡內(nèi)，該小泡隨即與細(xì)胞

膜斷離而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這種過(guò)程稱為胞飲，它是細(xì)胞攝取物質(zhì)的一種形式。吞噬

往往指的是攝取固體顆粒狀物質(zhì)。該過(guò)程與細(xì)胞表面的特殊受體及被內(nèi)吞物質(zhì)所

帶電荷和粗糙程度有關(guān)，故也存在吸收部位的特殊性，如蛋白和脂肪顆粒等常常

在小腸下段。

藥物的吸收機(jī)理比較復(fù)雜，具體藥物究竟以何種機(jī)制吸收與藥物的特性、部

位特征以及生物環(huán)境因素有密切關(guān)系。一種藥物可能以某種吸收機(jī)理為主，但也

可能存在著幾種吸收途徑共存的現(xiàn)象。然而，大多數(shù)藥物作為機(jī)體的異物，往往

以類脂途徑的被動(dòng)擴(kuò)散為主。

第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素

一、消化系統(tǒng)因素

1.胃腸道pH值

胃液的pH通常為1?3,空腹為1.2?1.8,食后可增至3或更高，十二

指腸的pH值為4~5,空腸pH值為6?7,大腸為7?8。某些疾病

和用藥會(huì)影響胃腸液的pH值，如十二指腸潰瘍患者胃液的pH比正常人低，服

用抑制胃酸分泌及中和胃酸的藥物如西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的pH值升

另1。

吸收部位的pH值對(duì)藥物的吸收有重要影響。首先，pH值影響藥物的溶解

度，由于大部分的藥物為弱酸弱堿性藥物，其溶解受到pH值的影響；其次，pH

值還影響許多固體制劑的溶出度；再次，pH值影響藥物的解離度，由于大多藥

物的吸收是屬于被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程，故只有分子形式存在的才易透過(guò)生物膜吸收，而

胃腸道的pH值和藥物的pKa決定了分子型藥物的比例。

需要指出的是，胃腸道各區(qū)域的吸收與pH值之間雖有一定的規(guī)律性，但變

動(dòng)因素較多。胃腸道的pH值往往只影響被動(dòng)擴(kuò)散吸收，對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響較少。

2.胃腸道的運(yùn)動(dòng)

（1）胃排空速率單位時(shí)間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量稱胃排空速率，其反映了藥物在

胃中停留的時(shí)間和達(dá)到小腸的快慢。胃排空速率慢，藥物在胃中停留時(shí)間延長(zhǎng)，

對(duì)主要在胃中吸收的藥物（弱酸性藥物）的吸收機(jī)會(huì)增加，故吸收好。但對(duì)大多

數(shù)藥物，吸收的主要部位在小腸，胃排空速率加快，到達(dá)小腸部位所需的時(shí)間縮

短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效的時(shí)間也加快。另外，胃排空速率的增加對(duì)在胃

中不穩(wěn)定的藥物和希望速效的藥物更有利，但對(duì)有部位特異主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物（如

維生素B2）的吸收量降低。

影響胃排空速率的因素主要有：①食物的組成和性質(zhì)。固體食物的排空比

液體食物慢，含大量脂肪的飲食能延遲胃排空3?6小時(shí)，而淀粉類食物胃排

空時(shí)間約1.5?3.5小時(shí)。②內(nèi)容物的粘度和滲透壓，隨著內(nèi)容物的粘度和滲透

壓的增高，胃排空速率減小。③胃內(nèi)容物的體積，胃排空速率隨胃內(nèi)容物的增大

而增大，當(dāng)胃中充滿胃內(nèi)容物時(shí)，對(duì)胃壁產(chǎn)生較大的壓力，胃所產(chǎn)生的張力也大,

因而促進(jìn)胃排空，但是由于內(nèi)容物的體積大，全部排空所需的時(shí)間也要延長(zhǎng)。④

一些藥物對(duì)胃排空速率有很大的影響，如普魯苯辛抑制胃排空，而滅吐靈促進(jìn)胃

排空。⑤身體所處的姿勢(shì)，向右側(cè)橫臥胃排空速率快，左側(cè)橫臥排空速率慢，走

動(dòng)時(shí)排空速率更快。

（2）腸運(yùn)動(dòng)腸運(yùn)動(dòng)主要有兩種形式：推進(jìn)和混合。推進(jìn)運(yùn)動(dòng)亦即蠕動(dòng)，它決定

腸內(nèi)容物的運(yùn)行速度，從而影響藥物在腸中的滯留時(shí)間，運(yùn)行速度越快，藥物在

腸內(nèi)滯留時(shí)間越短，則制劑中藥物溶出與吸收的時(shí)間越短。腸內(nèi)的運(yùn)行速度對(duì)于

緩控釋制劑的藥物吸收有重要的影響?；旌线\(yùn)動(dòng)是小腸收縮的結(jié)果，使內(nèi)容物與

分泌液充分混合，并為藥物與腸表面上皮接觸提供條件。腸皺壁上絨毛隨混合運(yùn)

動(dòng)產(chǎn)生“擠壓作用”，可使淋巴液從中央乳糜淋巴管進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。混合運(yùn)動(dòng)有助于

難溶性藥物的溶出。

3.食物

食物可在多方面對(duì)藥物的吸收造成影響。首先，食物影響胃排空速率。其次，食

物影響胃腸道中的水分，常使胃腸內(nèi)的體液減少，增加胃腸道的粘度和滲透壓，

妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，并使固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢，從而使藥

物的吸收變慢。再次，食物中含有的一些成分可能影響藥物的吸收，如食物中的

脂肪可促進(jìn)膽酸的分泌，可增加難溶性藥物的吸收。

4.胃腸分泌物

胃腸液中含有膽鹽、酶類及粘蛋白等物質(zhì)，它們可能影響藥物的吸收。一般粘蛋

白對(duì)大多數(shù)藥物的吸收沒(méi)有明顯的影響，但某些藥物可與之結(jié)合，使吸收不完全

（如鏈霉素）或不能吸收（如慶大霉素）。膽汁中的膽酸鹽對(duì)一些難溶性藥物有

增溶作用，可促進(jìn)吸收，但也能與一些藥物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶

性物質(zhì)而影響吸收，還可使制霉菌素、多粘菌素和萬(wàn)古霉素失效。胃腸液中含有

各種酶類，催化藥物發(fā)生各種代謝和轉(zhuǎn)化，從而影響進(jìn)入體循環(huán)的藥物量。

二、循環(huán)系統(tǒng)因素

循環(huán)系統(tǒng)包括血液循環(huán)和淋巴循環(huán)。淋巴液的流速很慢，遠(yuǎn)小于血液流速，

故淋巴循環(huán)對(duì)一般藥物的胃腸道吸收所起作用不大。但對(duì)大分子藥物或與脂肪類

似藥物的吸收，淋巴系統(tǒng)可能發(fā)揮重要作用。淋巴液是由胸導(dǎo)管注入左鎖骨下靜

脈進(jìn)入全身循環(huán)，因此經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)門靜脈，故無(wú)肝臟的首過(guò)作用，

這對(duì)在肝中易代謝的藥物具有很大的臨床意義。脂肪能加速淋巴循環(huán)，使藥物的

淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)量增加。

通常藥物在消化道中的吸收主要通過(guò)毛細(xì)血管向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此消化道

粘膜血流與藥物的吸收有較為復(fù)雜的關(guān)系。血流速率下降，吸收部位運(yùn)走藥物的

能力降低，膜兩側(cè)濃度梯度下降，藥物吸收減慢。對(duì)一些難吸收藥物，其膜透過(guò)

速率比血流轉(zhuǎn)運(yùn)速率小，吸收為膜限速過(guò)程，血流速率對(duì)其影響較??；而對(duì)一些

高脂溶性和可自由通過(guò)膜孔的小分子藥物，其膜透過(guò)速率比血流轉(zhuǎn)運(yùn)速率大，吸

收為血流限速過(guò)程，血流速率對(duì)其影響較大。由于小腸血流豐富，藥物血流轉(zhuǎn)運(yùn)

能力較大，血流量的少量增減對(duì)吸收速率影響不大。但胃血流的改變對(duì)藥物在胃

中的吸收影響較大，如飲酒能加快胃粘膜的血流速度，從而增加對(duì)巴比妥酸等藥

物的吸收。

第三節(jié)影響藥物吸收的生理因素

一、解離度和脂溶性

由于胃腸道的上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)主體為類脂質(zhì)雙分子層，對(duì)于以被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)

制吸收的藥物來(lái)說(shuō)，脂溶性大的易于細(xì)胞膜，耒解離的分子型藥物比離子型藥物

易于細(xì)胞膜，因此藥物的吸收常受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小的影響，

而未解離型藥物的比例由吸收部位pH值支配。這種藥物吸收取決于解離狀況（隨

pH值而變）以及油/水分配系數(shù)（衡量脂溶性程度）的學(xué)說(shuō)，稱為pH-分配學(xué)

說(shuō)（pH-partitionhypothesis）。

多數(shù)治療藥物為有機(jī)弱酸或弱堿，在胃腸液中離子型和未解離型藥物的比例

與吸收部位的pH和藥物的pKa有關(guān)，可用Handerson-Hasselbalch方程式來(lái)表

示：

pKa-M=lg孕

弱酸性藥物：?（1）

弱堿性藥物：（2）

式中，Cu和Ci分別表示未解離型（分子型）和解離型藥物濃度。從上式

中可看出，pH值增加，弱酸性藥物的未解離型比例減小，而弱堿性藥物未解離

型的比例增加，因此，酸性藥物在酸性溶液中的吸收較好，而堿性藥物從堿性溶

液中的吸收較好。如水楊酸的pKa=3,在胃液中（pH=1.0）按式（1）計(jì)算,

Cu/Ci=100,即99%以上的藥物為未解離型，故在胃中吸收良好。弱堿性藥

物奎寧的pKa=8.4,在胃中的耒解離型只有千萬(wàn)分之一，幾乎全部呈解離狀態(tài)，

故在胃中不被吸收。隨著胃腸道pH值的增加，未解離型的比例大大增加，在

pH=7的腸液中，未解離型和解離型的比例為25:1,遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于胃中的濃度，所

以奎寧在小腸中有較好的吸收。表1列舉了幾種藥物在不同pH條件下的吸收,

結(jié)果與pH-分配學(xué)說(shuō)相一致。

表1不同pH下藥物從大鼠小腸吸收的比較

吸收

藥物pKa

pH4pH5pH6pH7

酸性藥物

水楊酸3.064353010

乙酰水楊酸3.54127--

苯甲酸4.26236355

堿性藥物

氨基比林5.021354852

奎寧8.49114154

某些藥物口服后，即使以大量的未解離型存在時(shí)，吸收仍然不佳，原因是藥

物的脂溶性差。pKa大小相仿的藥物，脂溶性大的易被吸收。藥物的脂溶性可用

油/水分配系數(shù)表示，即藥物在有機(jī)溶劑（如氯仿、正庚烷、辛醇和苯等）和水

中達(dá)平衡時(shí)的濃度比。通常油/水分配系數(shù)大的藥物，其吸收較好，故某些脂溶

性小而吸收不好的藥物可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，增加脂溶性。例如林可霉素制成氯林可

霉素，增加其脂溶性而增加藥物吸收；紅霉素制成紅霉素丙酸酯，增加了藥物的

油/水分配系數(shù)，血藥濃度提高數(shù)倍。但油/水分配系數(shù)與吸收程度并不成簡(jiǎn)單

的線性關(guān)系，油/水分配系數(shù)過(guò)大，有時(shí)吸收反而不好，這是因?yàn)橹苄蕴珡?qiáng)的

藥物進(jìn)入生物膜后可與磷脂強(qiáng)烈結(jié)合，不易轉(zhuǎn)運(yùn)至水性體液中。

需要說(shuō)明的是，由于藥物在胃腸道的吸收機(jī)制極為復(fù)雜，pH-分配學(xué)說(shuō)預(yù)測(cè)

的結(jié)果有時(shí)與實(shí)際相差較大。如在小腸中有大量解離的酸性藥物也能較快地從小

腸吸收，這可能是由于小腸的吸收表面積遠(yuǎn)大于胃。

二、溶出速率

口服藥物在吸收前，必須先溶解于胃腸液中。因而藥物溶解的快慢直接影響

藥物吸收的速度和程度，對(duì)難溶性藥物尤其是這樣?？扇苄运幬锶芙馑俣瓤欤ㄌ?/p>

性溶出速率大于lmg/(min.cm2)),吸收的限速步驟是生物膜的通透過(guò)程，故溶

出速度對(duì)吸收影響較少。對(duì)難溶性藥物或溶解緩慢的藥物(特性溶出速率小于

0.1mg/(min.cm2)),其溶解至胃腸液中的速度小于胃腸吸收的速度，溶出過(guò)程

成為吸收的限速步驟，溶出速率對(duì)藥物的吸收有重要的影響。

藥物的溶出速率可用Noyes-Whitney方程表示：

dCSD小…

--二---(Cs-0)

dtVh

式中，dC/dt是溶出速率；S是固體藥物的表面積；D是擴(kuò)散系數(shù)，

與介質(zhì)溫度成正比，與介質(zhì)粘度成反比；V是溶出介質(zhì)體積；h是擴(kuò)散層的厚

度；Cs是固體藥物的溶解度；C是t時(shí)刻溶出介質(zhì)中藥物濃度。

從上式可知影響藥物溶出速率的因素主要有：①粒徑：粒徑越小，表面積越

大，溶出愈快；②溶解度：溶解度增加則溶出增加，可用成鹽的方法，增加酸性

和堿性藥物的溶解度，也可選擇多晶型藥物中的亞穩(wěn)定型、無(wú)定形或選擇無(wú)水物

等來(lái)增加藥物的溶出；③降低介質(zhì)的粘度或升高溫度，有利于藥物的溶出。

1.粒度難溶或溶解緩慢的藥物，其粒徑是影響吸收的重要因素。相同重量的藥物

粉粒越細(xì)，與體液接觸面積就越大，溶出速度也就越快，吸收就越好。如平均粒

徑為2.6pm的灰黃霉素的吸收率為平均粒徑為lO^m的2倍；螺內(nèi)酯通過(guò)微粉

化后制成的口服制劑比原先的療效約提高了20倍。因此，為了增加某些難溶性

藥物的溶出速度和吸收，可采用微粉化、固體分散體等方法。我國(guó)藥典現(xiàn)已對(duì)多

種藥物的粒度作了檢查規(guī)定。

但不是所有的難溶性藥物都需微粉化，在胃中不穩(wěn)定的藥物如青霉素、紅霉素等,

粒子越細(xì)越易分解，反而降低療效。另外，對(duì)胃腸道有刺激性的藥物如吠喃妥因

等，微粉化雖能提高吸收，但同時(shí)也大大增加了胃腸的刺激性，故不宜用過(guò)細(xì)的

粉末制備制劑。

2.晶型化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到數(shù)種晶格排列不同的晶

型，這種現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。晶型不同化學(xué)性質(zhì)雖相同，但它們物理性質(zhì)如密度、

硬度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等可能不同，因而呈現(xiàn)不同的生物活性及穩(wěn)定性。

在一定溫度和壓力下，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其嫡值最小、熔點(diǎn)最高、溶解度

小、化學(xué)穩(wěn)定性好，其他為亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，它們最終可以轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。

亞穩(wěn)定型的嫡值較高，熔點(diǎn)低，溶解度大，溶出速率也較快，因此藥物可因晶型

不同而呈現(xiàn)不同的生物利用度。在保證藥物貯存穩(wěn)定的前提下，對(duì)-,些難溶性的

藥物，可選用亞穩(wěn)定型為制劑原料，常能取得較高的溶出速度和較好的治療效果。

另外，有些藥物幾乎無(wú)結(jié)晶度，以無(wú)定型粉末存在。由于無(wú)定型藥物的溶解不需

破壞晶格能，因而溶出速率常大于結(jié)晶型。如無(wú)定型新生霉素的溶解度和溶出速

率比結(jié)晶型大10倍，口服結(jié)晶型新生霉素?zé)o效，而無(wú)定型有顯著的活性。氯霉

素棕?cái)R酸酯有A、B、C三種晶型及一種無(wú)定型，其中B型和無(wú)定型有效，

而A、C二種晶型無(wú)效。

3.成鹽在胃腸道水性環(huán)境中，許多弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿的鹽比其游離母體化合物

更易溶解，因此，可將其制成可溶性鹽以增加吸收。如將青霉素V制成鉀鹽后，

口服時(shí)產(chǎn)生的血漿濃度要比游離酸高得多。蔡普生最初投入臨床應(yīng)用是以游離酸

制成制劑來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，后開(kāi)發(fā)出鈉鹽口服制劑，吸收更有

效，可用于中度疼痛和痛經(jīng)。但是，有些藥物制成鹽后，溶解度和溶出速度會(huì)減

小，如弱酸的鋁鹽、弱堿的雙蔡水楊酸鹽等，當(dāng)其暴露于堿性或酸性環(huán)境中，形

成不溶性膜，覆蓋在待溶固體表面，阻止其進(jìn)一步溶解，減慢藥物的吸收，延長(zhǎng)

藥物作用時(shí)間。這一點(diǎn)在緩控釋制劑中有很好的應(yīng)用。

三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性

很多藥物在胃腸道中不穩(wěn)定。一方面由于胃腸道PH值的影響，可促進(jìn)某些

藥物的分解，如紅霉素在酸性環(huán)境下迅速失活，在胃液5min僅存3.5%的活性。

另一方面是由于藥物不能耐受胃腸道中的各種酶，出現(xiàn)酶解作用使藥物失活，結(jié)

果使有效吸收大大減少。

利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活，與酶

抑制劑合用可以阻止藥物的酶解。制成藥物衍生物也是有效的方法之一，如將青

霉素衍生為氨芾青霉素在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。還可將藥物制成前體藥物,

以改善其在胃腸液中的穩(wěn)定性，以達(dá)到有效的吸收。

第四節(jié)劑型因素對(duì)藥物吸收的影響

劑型是為藥物應(yīng)用所設(shè)計(jì)的給藥形式，也是一種給藥體系。藥物制成各種劑

型的同時(shí)，也賦予藥物一定的特性，諸如各種劑型及其制劑可以有不同的用藥部

位和吸收途徑，有不同的處方組成、理化性質(zhì)和釋藥性能，少數(shù)藥物還有不同的

藥物作用目的。這些都會(huì)影響到藥物的體內(nèi)過(guò)程及生物利用度。實(shí)際上，任何一

個(gè)藥物由于劑型和處方因素的不同，其吸收速率和程度有可有數(shù)倍的差異，有時(shí)

相差甚遠(yuǎn)，如螺內(nèi)酯的吸收，好的制劑與差的制劑可相差60多倍。常用I」服劑

型吸收速率的大致順序是：溶液劑＞混懸液〉散劑〉膠囊劑＞片劑〉包衣片劑。

一、溶液劑

溶液劑中藥物以分子或離子狀態(tài)分散，在胃腸道中吸收較其它口服制劑快，

生物利用度高。影響藥物從溶液中吸收的因素有溶液的粘度、滲透壓、絡(luò)合物的

形成、膠團(tuán)的增溶作用及化學(xué)穩(wěn)定性等。

口服液體制劑中常加入一些增加粘度或改善臭、味的物質(zhì)，可能影響藥物的

吸收，如安乃近的水溶液和糖漿劑給家兔口服后測(cè)定血藥濃度表明，糖漿劑的血

藥濃度峰值和藥物濃度一時(shí)間下面積減小，即生物利用度低。這是由于糖漿劑的

粘度和滲透壓高，降低藥物在胃腸中的擴(kuò)散速度，減慢藥物的吸收。但對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)

運(yùn)的藥物，粘度的增加可導(dǎo)致藥物在腸吸收部位滯留時(shí)間的延長(zhǎng)，而有利于吸收。

某些難溶性藥物制成溶液劑時(shí)，常使用混合溶劑、成鹽、加入助溶劑或增溶劑等

方法以增加溶解度。當(dāng)服用此類溶液時(shí)，由于胃腸液的稀釋或胃酸的影響，一些

藥物可能析出沉淀。通常這些沉淀離子很細(xì)，仍可迅速溶解，對(duì)藥物的吸收影響

不大。但有時(shí)沉淀的粒子較大，就可能減慢溶出，從而降低藥物的吸收。

口服藥物油溶液的吸收必須將藥物從油溶液中轉(zhuǎn)移到胃腸液中才能進(jìn)行，因

此它的吸收受藥物油/水分配系數(shù)影響。如親油性強(qiáng)的藥物，油/水分配系數(shù)大,

難以轉(zhuǎn)移到胃腸液中，吸收速度慢。若將其制成O/W型乳劑，減小了油相顆

粒的大小，增加了藥物與胃腸液接觸面積，從而能增加藥物吸收。

二、乳劑

口服乳劑具有生物利用度較高的優(yōu)點(diǎn)。如口引噪克索制成混懸劑或膠囊劑應(yīng)用

時(shí)吸收不完全，將其制成O/W型乳劑，藥物的吸收量可提高2~3倍。乳劑促進(jìn)

藥物吸收可能有以下幾方面的原因：①乳劑分散作用好，有效表面積大，有利于

藥物的釋放、溶解和吸收；②乳劑中含有乳化劑，有表面活性作用，可改善胃

腸粘膜性能，促進(jìn)藥物吸收；③乳劑中的油脂吸收后可促進(jìn)膽汁分泌，增加血

液和淋巴液的流速，有助于藥物溶解和吸收；④乳劑中的油脂經(jīng)消化后生成亞

油酸和油酸，可以抑制胃腸道的蠕動(dòng)，延長(zhǎng)藥物在小腸停留的時(shí)一間；⑤乳劑中

的油脂性物質(zhì)還可能通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。

大鼠在體循環(huán)法研究0/W型乳劑的口服吸收表明，溶于油中的藥物主要是

通過(guò)水相吸收的，分配到水相中的藥物量是影響藥物吸收的主要因素。

三、混懸劑

混懸劑中藥物的吸收主要取決于藥物的溶出速率、油/水分配系數(shù)及在胃腸

道中的分散性?；鞈覄┲兴幬镱w粒小，與胃腸液接觸面積大，所以混懸劑的吸收

速度比膠囊劑和片劑快?？诜嗝顾豓的各種劑型后，血藥濃度如圖2所示，

從中可知混懸劑的吸收情況要優(yōu)于膠囊劑和片劑。

影響混懸劑中藥物溶出速率因素主要有藥物顆粒大小、晶型、附咖劑、分散

溶媒種類、粘度及各組分間的相互作用等。為了增加混懸液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，常加

親水性高分子物質(zhì)作為助懸劑以增加粘度，但粘度增大，擴(kuò)散系數(shù)減小，從而影

響了藥物的溶解和吸收。如含甲基纖維素的吠喃妥因水混懸液，其吸收程度和速

度均比不含甲基纖維素的要低。

四、散劑

散劑比表面積大，容易分散，服用后不需崩解過(guò)程和分散過(guò)程，因此，溶出

和吸收較快，是吸收較快的固體劑型，通常生物利用度比相同劑量的其它固體制

劑高。

影響散劑藥物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、藥物和稀釋劑

或其它組分間的相互作用以及貯存變化等。由于散劑比表面積較大，容易吸濕或

風(fēng)化，常會(huì)發(fā)生濕潤(rùn)、結(jié)塊、失去流動(dòng)性等物理變化，有的還會(huì)發(fā)生變色、分解

或效價(jià)降低等化學(xué)變化，因此影響藥物的有效性。

五、膠囊劑

膠囊劑中的藥物不像片劑或丸劑那樣壓緊，故只要囊殼在胃內(nèi)破裂后，藥物

可迅速地分散，以較大的面積暴露于胃液中，溶解速度快，吸收好。影響膠囊劑

吸收的因素較多，如胃內(nèi)容物、藥物顆粒大小、晶型、附加劑（稀釋劑、潤(rùn)滑劑

等）種類、藥物與附加劑的相互作用、空膠囊的質(zhì)量及貯藏條件等。但對(duì)膠囊劑,

特別是含有疏水性藥物的膠囊劑，影響藥物吸收的主要因素是稀釋劑。疏水性的

稀釋劑能阻礙水和吸收部位體液對(duì)藥物的潤(rùn)濕，而水溶性和親水性稀釋劑能增大

體液透入膠囊內(nèi)速度，減少藥物粉粒與體液接觸后結(jié)塊的現(xiàn)象，使粉粒的有效面

積增大，從而促進(jìn)藥物的釋放和吸收。

潤(rùn)滑劑對(duì)藥物的吸收也有影響，目前膠囊充填中常用的潤(rùn)滑劑主要為疏水性

的物質(zhì)，常能影響顆粒的濕潤(rùn)，妨礙藥物的溶出。因而正確地把握硬脂酸鎂等潤(rùn)

滑劑對(duì)藥物溶出的影響，已成為膠囊劑處方設(shè)計(jì)的重要課題。

膠囊殼對(duì)藥物的溶出起著屏障作用，故與散劑相比，膠囊劑中藥物的吸收要推遲

10?20min，但對(duì)大多藥物影響不大。另外，膠囊劑的保存時(shí)間和條件對(duì)藥物

的釋放有一定的影響。

六、片劑

片劑應(yīng)用最為廣泛，也是存在生物利用度問(wèn)題最多的一種制劑。其主要原因

是片劑表面積較小，含有大量輔料，并經(jīng)制粒、壓片、包衣等工藝，使得藥物的

釋放過(guò)程減慢，從而影響藥物的吸收。片劑中的藥物被吸收進(jìn)入機(jī)體的過(guò)程如圖

1O

片劑------第步［"------?包含輔料的顆粒_步朋.一A藥物粒粒

布解在胃麻液中的的物?

K.

V

血中的藥物

圖1片劑中藥物溶出吸收過(guò)程示意圖

KI藥物從片劑中的溶解速率常數(shù)；K2——藥物從含輔料顆粒的溶解速率常

數(shù)；K3——藥物從藥物粉粒中的溶解速度常數(shù)；Ka——藥物吸收速度常數(shù)。

不難理解K1<<K2<<K3,因此，片劑的兩次崩解對(duì)藥物的吸收起重要作用。

如果片劑在胃腸道中崩解緩慢或崩碎后顆粒過(guò)大，常會(huì)導(dǎo)致藥物吸收緩慢。一般

情況下，片劑第■?次崩解過(guò)程比藥物從顆粒中溶出的過(guò)程快很多，所以對(duì)大多數(shù)

片劑來(lái)說(shuō)，藥物吸收的限速過(guò)程是藥物從含輔料的藥物顆粒和純藥物粉粒中的溶

出。但對(duì)主藥易溶，且溶出速率很大的片劑，其崩解過(guò)程的快慢可能成為影響吸

收的限速步驟。影響片劑崩解和溶出速率的因素很多，除了藥物的理化性質(zhì)之外,

顆粒的大小與松緊、片劑的壓力和硬度、輔料的親水性和疏水性、制備工藝條件

與貯存時(shí)間等都會(huì)對(duì)片劑的崩解和溶出過(guò)程造成很大的影響。

包衣片劑比一般片劑更復(fù)雜。糖衣片中藥物溶解之前，首先是衣層的溶解，

而砂糖的結(jié)晶強(qiáng)烈抵抗這種溶解過(guò)程，因而需一定時(shí)間藥物才能崩解，繼而溶出

或溶解。薄膜衣片，其衣料的性質(zhì)及厚度均可影響藥物的溶出速率。腸溶衣片，

在給藥后的前1?3小時(shí)內(nèi)幾乎無(wú)藥物吸收，主要受包衣材料、胃空速率及食

物種類、生理病理?xiàng)l件等因素的影響。腸衣片涉及的因素較多，因而給藥吸收的

波動(dòng)較大，在個(gè)體之間甚至同一個(gè)人體內(nèi)的吸收相差較大。

七、添加劑

為了增加主藥的均勻性、有效性和穩(wěn)定性，制劑中常需添加各種輔料（賦形

劑）。隨著生物藥劑學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)這些輔料對(duì)藥物的吸收也有重要的影響。

賦形劑對(duì)藥物吸收的影響主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：①賦形劑可以影響藥物的理化性

狀，從而影響藥物在體內(nèi)的釋放、溶解、擴(kuò)散、滲透及吸收過(guò)程。如某些稀釋劑

可增加藥物與體液的接觸面積，加快藥物的吸收，但有些稀釋劑吸附藥物后，延

緩藥物的釋放和吸收；片劑制粒過(guò)程中加入的粘合劑增加粒子間的粘結(jié)能力，有

時(shí)會(huì)降低藥物的溶出速度；疏水性潤(rùn)滑劑的加入，可阻止藥物與體液的接觸，妨

礙藥物的潤(rùn)濕，延緩藥物的崩解、釋放和吸收。②賦形劑與藥物之間可能會(huì)發(fā)

生某些物理、化學(xué)或生物方面的作用。如以硬脂酸鎂作阿司匹林片的潤(rùn)滑劑可使

其分解，苯丙胺與竣甲基纖維素形成難溶性的絡(luò)合物，使其生物利用度大大降低。

表面活性劑在藥劑中使用較為廣泛，對(duì)藥物吸收影響的研究也較多。表面活性劑

對(duì)藥物吸收的影響較為復(fù)雜，其可促進(jìn)藥物的吸收，也可延緩藥物的吸收，主要

因使用濃度、化學(xué)性質(zhì)、與生物膜可能發(fā)生的相互作用劑藥理的潛在作用不同而

不同。表面活性劑能降低藥物與介質(zhì)間的界面張力，增進(jìn)難溶性藥物的潤(rùn)濕和溶

出，從而促進(jìn)吸收。當(dāng)表面活性劑在溶液中的濃度達(dá)到臨界膠團(tuán)濃度以上時(shí)，可

形成膠團(tuán)，脂溶性藥物可進(jìn)入膠團(tuán)中，使游離的藥物降低，使藥物的吸收下降，

但如果藥物從膠團(tuán)相向水相的分配過(guò)程很快，也能使吸收增加。另外，表面活性

劑能溶解消化道上皮細(xì)胞膜的脂質(zhì)，改變其通透性，使本來(lái)按被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收

的藥物，由于添加表面活性劑（吸收促進(jìn)劑）而吸收增大。如月桂醇硫酸鈉能促

進(jìn)頭抱嚷吩、四環(huán)素、肝素等在腸道的吸收。

八、制備工藝

藥物制劑的制備工藝對(duì)藥物的溶出和吸收有很大的影響。在藥物與輔料的混

合中，如將藥物溶于適宜的溶媒中再與輔料混勻有利于溶出，混合時(shí)藥物與輔料

持久研磨也能加快溶出。在制粒操作中，粘合劑的性質(zhì)與用量、顆粒的大小與密

度、物料與粘合劑的混合時(shí)間、制粒方法、濕顆粒的干燥溫度與時(shí)間等都可影響

片劑的崩解、溶出和吸收。在壓片過(guò)程中，因壓力能使物料聚結(jié)成片，增加密度,

減少顆?？偙砻娣e，通常壓力增加，溶出速率減慢。但當(dāng)壓力太大時(shí)顆粒也可能

被壓碎成更小的粒子，甚至暴露出藥物結(jié)晶，導(dǎo)致表面積增加而溶出增加。因此,

壓力對(duì)片劑的崩解和釋放的影響較為復(fù)雜，今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)壓力對(duì)片劑質(zhì)量影

響的研究，以期找到一些有規(guī)律性的東西，使壓制的片劑更符合設(shè)計(jì)的要求。

第三章非口服給藥的吸收

一、注射給藥

除了血管內(nèi)給藥沒(méi)有吸收過(guò)程外，其他途徑給藥如皮下注射、肌內(nèi)注射.、腹

腔注射都有吸收過(guò)程。一般注射部位的周圍都有豐富的血液和淋巴循環(huán)，吸收較

快，生物利用度也較高。

從注射部位吸收時(shí)，藥物必須向附近含水豐富的組織擴(kuò)散、分配，然后向血管

內(nèi)皮組織擴(kuò)散和分配，因此影響此過(guò)程的因素將影響注射劑的吸收。從藥物方面

來(lái)看，脂溶性的藥物向附近組織的擴(kuò)散和分配可能很慢，相反，親水性藥物可能

對(duì)血管上皮組織的透過(guò)較慢，因此親水親油平衡是一個(gè)重要因素。但這種要求并

不十分嚴(yán)格，如很多口服難吸收的親脂性或親水性藥物，皮下和肌內(nèi)注射也能有

較好的吸收。脂溶性藥物也可向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物分子量的大小影響也較大。

分子量越大吸收越慢，大分子（如5000—20000）通過(guò)血管壁十分困難，這時(shí)

淋巴系統(tǒng)成為主要的吸收途徑。從注射劑方面看，注射容量大時(shí)會(huì)使藥物從組織

向血管壁的擴(kuò)散減慢；當(dāng)使用有機(jī)溶劑或植物油時(shí)，張力變大，可使親脂性強(qiáng)且

在真皮中擴(kuò)散慢的藥物吸收加快；使用甘油時(shí)粘度較高，可使吸收減慢；注射劑

如果呈低張或酸性時(shí)也會(huì)降低吸收。另外，一般注射劑（水溶液）中藥物的吸收

為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，而混懸劑中藥物的吸收為零級(jí)過(guò)程。從生理角度看，影響吸

收的主要因素為血流速率。血流速率越小，對(duì)吸收影響就越大，所以按摩注射部

位，可使血流加速，促進(jìn)吸收。相反，合并腎上腺素可使局部毛細(xì)血管收縮，血

流速率下降，從面可達(dá)到緩慢吸收的目的。

二、口腔粘膜給藥

藥物口腔吸收一個(gè)重要特點(diǎn)是：吸收的藥物經(jīng)頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟，再隨血液

循環(huán)流向全身，因此不像胃腸中藥物吸收那樣有首過(guò)作用的存在，也不受胃腸道

PH和酶系統(tǒng)的破壞。這使口腔給藥有利于首過(guò)作用大、或胃腸中不穩(wěn)定的某些藥

物，如硝酸甘油、甲基睪丸素、異丙腎上腺素的口腔吸收效果都優(yōu)于口服給藥。

藥物在口腔的吸收，一般為被動(dòng)擴(kuò)散，并遵循pH分配學(xué)說(shuō)，即脂溶性藥物或者

在口腔pH條件下不解離的藥物容易吸收。但脂溶性過(guò)高，藥物不溶于唾液而不

利于吸收?！?般認(rèn)為，藥物的油/水分配系數(shù)在40?2000之間吸收較好。近

年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，若干藥物的口腔吸收出現(xiàn)了飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，表明口腔

內(nèi)藥物的吸收也可能存在著載體參與的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。

口腔粘膜與皮膚相比，通透性更大，但與胃腸粘膜相比則較低。親水性藥物

的口腔吸收與其分子大小有關(guān)，分子量小于100的可迅速透過(guò)口腔粘膜，隨著分

子量的增大，藥物的口腔透過(guò)性迅速下降。因此Mr較大的藥物（如肽類等）要

制成口腔粘膜給藥時(shí)，常需加入一些吸收促進(jìn)劑。由于口腔能感受味覺(jué)，所以要

注意改善制劑的口感和異物感。

另外，人體口腔中每日分泌大量的唾液，會(huì)對(duì)藥物的吸收造成一定的影響。唾液

分泌量過(guò)多時(shí);大量的藥物被吞咽入胃腸道，不能達(dá)到口腔粘膜吸收的目的。此

外，口腔組織運(yùn)動(dòng)、飲水或進(jìn)食都可以影響藥物的粘膜吸收。

三、肺部給藥

肺由氣管、支氣管、末端細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡組成。藥

物在肺部的吸收主要在肺泡中進(jìn)行。肺泡的總表面積達(dá)100?200cm2,與小

腸的有效吸收面積很接近，肺泡壁由單層上皮細(xì)胞組成，并與毛細(xì)血管緊密相連,

中間僅有兩層細(xì)胞膜的薄層相隔，因此，藥物在肺部的吸收十分迅速，如異丙腎

上腺素氣霧劑吸入后1、2分鐘即起平喘作用。經(jīng)肺部吸收的藥物可直接進(jìn)入

全身循環(huán)，不受肝臟首過(guò)效應(yīng)的影響。

肺泡上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物從肺部的吸收為被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程，吸收速度與藥

物的分子量和脂溶性有關(guān)，后者的影響更大，油/水分配系數(shù)大的藥物通常吸收

快。但由于肺泡中存在肺泡孔等三種孔徑不同的細(xì)孔，故肺泡對(duì)水溶性藥物的屏

障比其他部位低得多，在小腸中幾乎不吸收的物質(zhì)如酚紅和菊粉，在肺部都能吸

收。小分子物質(zhì)吸收快，大分子物質(zhì)相對(duì)難吸收，但相對(duì)其他部位而言，肺部可

能是一些大分子藥物較好的給藥部位。肺部的吸收也觀察到了飽和與競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)

象，表明存在特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

肺部給藥的劑型為氣霧劑或吸入粉霧劑，藥物能否達(dá)到并保持在肺泡中，主

要取決于氣（粉）霧劑中粒子的大小。10um以上的顆粒幾乎100%沉積于氣管

中，2?10um的顆?？蛇M(jìn)入支氣管及細(xì)支氣管等，而在（肺泡中沉積率最大

的顆粒為2.5-3.0umo過(guò)小的顆粒又可隨呼氣排出，故控制粒徑對(duì)提高肺部吸

收的效率至關(guān)重要。呼吸量和呼吸頻率等生理因素也對(duì)吸收有一定影響。

四、眼部給藥

眼部給藥一般是給在結(jié)膜囊內(nèi)，可有二條吸收途徑。一條途徑是借助毛細(xì)管

力、擴(kuò)散力、眨眼反射等，使藥物與角膜表面接觸并滲入角膜，經(jīng)前房到達(dá)虹膜

和睫狀肌，藥物主要被局部血管網(wǎng)攝取，發(fā)揮局部作用。另一-條途徑是從結(jié)膜吸

收，藥物經(jīng)鞏膜轉(zhuǎn)運(yùn)至眼球后部，藥物在吸收過(guò)程中可經(jīng)結(jié)膜血管網(wǎng)進(jìn)入體循環(huán)。

藥物經(jīng)何種途徑吸收入眼，很大程度上依賴于藥物本身的理化性質(zhì)和給藥劑量。

角膜是藥物眼部吸收的主要屏障，從外向內(nèi)由上皮細(xì)胞層、前彈力層、基質(zhì)、后

彈力層和內(nèi)皮細(xì)胞層組成。上皮和內(nèi)皮細(xì)胞層是類脂膜，脂溶性藥物較易滲入，

而基質(zhì)層等是親水性的，水溶性藥物較易滲入。因此，兩相都能溶解的藥物易透

過(guò)角膜、完全解離或完全不解離的藥物不能透過(guò)完整的角膜。結(jié)膜含有許多血管

和淋巴管，故進(jìn)入結(jié)膜的藥物有很大比例進(jìn)入血液循環(huán)，并可引發(fā)全身副作用。

眼部給藥還可結(jié)膜下注射或球后注射，使藥物擴(kuò)散進(jìn)入眼內(nèi)或眼后部。

滴入眼內(nèi)的藥液很快被淚液稀釋，大部分排出眼外或流入鼻腔或口腔，加之

部分從結(jié)膜吸收的藥物從血管消除，一般眼部利用率極低。當(dāng)pH和滲透壓不適

或有顆粒存在時(shí)，眼部受刺激分泌大量淚液，這種稀釋、排出和消除過(guò)程受力迅

速。脂溶性藥物易透過(guò)角膜上皮層，而水溶性藥物易透過(guò)基質(zhì)層，因此具有一定

親油水水平衡的藥物，或離子型與分子型之間能很快平衡的藥物，較易透過(guò)角膜。

角膜受損時(shí)透過(guò)性可以顯著增加。相對(duì)分子質(zhì)量大小也有影響，小分子吸收更快。

滴眼液與角膜的接觸程度和時(shí)間對(duì)吸收影響也很大，降低滴眼液的表面張力，有

利于與淚液混合和與角膜的接觸。增加滴眼液的粘度，可延長(zhǎng)接觸時(shí)間，還能降

低刺激性。

五、鼻粘膜給藥

人體鼻腔的總?cè)莘e為15mL,鼻粘膜面積達(dá)150cm2,上有眾多纖毛，可增加吸

收的有效面積。粘膜上皮細(xì)胞下面毛細(xì)血管和淋巴管十分發(fā)達(dá)，藥物吸收后直接

進(jìn)入大循環(huán)，也無(wú)肝臟的首過(guò)作用。鼻粘膜上覆蓋著一層鼻粘液，pH為5.5~6.5。

當(dāng)受到外來(lái)刺激時(shí).，鼻腔表面的纖毛以5~6mm/min的速度帶動(dòng)分泌液等向咽部

運(yùn)動(dòng)，故滴入的藥物或溶液在鼻腔只能停留20~30min。

鼻粘膜吸收存在經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道兩種機(jī)制，其中以脂質(zhì)途

徑為主。鼻腔粘膜為類脂質(zhì)，藥物在鼻粘膜的吸收主要為被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程，因此脂

溶性藥物易于吸收，水溶性藥物吸收差些。由于鼻粘膜的屏障功能較低而血管十

分豐富，對(duì)某些藥物的吸收速率甚至可與注射劑相比，如脂溶性、小分子的藥物

(Mr<1000)的生物利用度可達(dá)70%以上，相對(duì)分子量為6000或更大時(shí)也有

吸收。相對(duì)分子量與鼻粘膜吸收密切相關(guān)，分子量越大吸收越差，Lee等報(bào)道一

些低分子多肽鼻腔給藥有一定的生物利用度，但超過(guò)27個(gè)氨基酸的多肽的生物

利用度<1%o鼻粘膜帶負(fù)電荷，故帶正電荷的藥物易于透過(guò)。pH值影響藥物

的解離，未解離型吸收較好，部分解離的也有吸收，完全解離的則吸收差。吸收

促進(jìn)劑的加入有利于增加吸收。親水性大分子藥物可經(jīng)細(xì)胞間隙旁路慢速轉(zhuǎn)運(yùn)。

值得注意的是，許多藥物或附加劑對(duì)鼻腔纖毛的運(yùn)動(dòng)有不良影響，引起鼻腔刺激

性，出現(xiàn)粘膜受損、鼻塞、過(guò)敏、嗅覺(jué)下降等現(xiàn)象。因此，要力求研制對(duì)鼻粘膜

和纖毛無(wú)毒性、安全、有效的制劑。

第四章藥物的分布

藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)后，隨血液向體內(nèi)各個(gè)可分布到的臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)

程稱為分布(distribution)o藥物在體內(nèi)的分布與藥物的作用速度、強(qiáng)度、毒副作

用及在體內(nèi)的蓄積性密切相關(guān)。如果藥物分布的主要器官和組織正是藥物的作用

部位，則藥物分布與藥效之間有密切聯(lián)系；如果藥物分布于非作用部位，則往往

與藥物在體內(nèi)的蓄積和毒性有密切關(guān)聯(lián)。因此，了解藥物的體內(nèi)分布特征，對(duì)于

預(yù)測(cè)藥物的藥理作用、體內(nèi)滯留程度和毒副作用，保證安全用藥和新藥開(kāi)發(fā)等都

具有十分重要的意義。

一、表觀分布容積

表觀分布容積是指體內(nèi)藥物量按血漿中同樣濃度溶解時(shí)所需要的體液總?cè)?/p>

積，它是體內(nèi)藥量與血藥濃度之間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。假設(shè)體內(nèi)藥物量為

D,血

V=—

漿和組織間達(dá)平衡后，血漿中的藥物量為c,則表觀分布容積V:C

若藥物靜脈注射后立即達(dá)到分布平衡，則在開(kāi)始時(shí)體內(nèi)藥物量基本上等于靜注劑

量X0,此時(shí)血藥濃度為CO,則C。

表觀分布容積是假定藥物在體內(nèi)均勻分布情況下求得的藥物分布容積，是通過(guò)理

論計(jì)算得到的，而實(shí)際上藥物在各組織中的濃度和血液濃度并不相等，因此，表

觀分布容積不是機(jī)體的真實(shí)容積，不具有生理學(xué)和解剖學(xué)意義，僅表示藥物在體

內(nèi)的分布程度。如果藥物不向組織分布時(shí)，其值等于血漿容積；倘若藥物向組織

液均勻分布時(shí)，其值等于體液總?cè)莘e；大多數(shù)藥物向組織液呈中、低程度分布，

其值介于血漿和體液總?cè)莘e之間；有些藥物在組織中高度分布，其值可大于體液

總?cè)莘e，如地高辛的表觀分布容積可達(dá)600L(而一般體重60kg的成人總體液

約為36L)o各種藥物之間的差別很大。

二、組織分布

1.組織分布過(guò)程

藥物進(jìn)入血液后，將與血漿成分發(fā)生不同程度的結(jié)合，成為結(jié)合型藥物，但

只有游離部分的藥物才能向各組織轉(zhuǎn)運(yùn)。很多組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間有許多大

小不同的膜孔，相對(duì)分子量為100~300的游離藥物分子可以很容易地通過(guò)。脂溶

性藥物還可通過(guò)細(xì)胞通路(被動(dòng)擴(kuò)散)透過(guò)血管上皮細(xì)胞膜。藥物穿過(guò)毛細(xì)血管

壁后，進(jìn)入組織外液中，再進(jìn)一步通過(guò)組織細(xì)胞膜，進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，有時(shí)還與

細(xì)胞內(nèi)成分結(jié)合，最后完成分布過(guò)程。

2.影響分布的因素

(1)組織血流量進(jìn)入血液循環(huán)的藥物須隨左心室輸出的血流轉(zhuǎn)運(yùn)至不同的組織器

宮中，所以流經(jīng)各組織器官的動(dòng)脈血流量是影響分布的一個(gè)重要因素。血流量大、

血液循環(huán)好，隨血液到達(dá)組織的藥物量多，藥物從血液向組織液的擴(kuò)散較快捷、

方便，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)量也相應(yīng)較大。反之，血流量少的組織或器官，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較

慢，轉(zhuǎn)運(yùn)量也相應(yīng)減少。

(2)毛細(xì)血管及組織細(xì)胞膜的通透性藥物要進(jìn)入組織器官中，必須先通過(guò)血管壁

進(jìn)入組織液，再通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入組織細(xì)胞。藥物從血液向組織液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要是通

過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)行，擴(kuò)散速度的大小主要取決于毛細(xì)血管壁兩側(cè)的藥物濃度差，同

時(shí)也受毛細(xì)血管通透性、擴(kuò)散距離、溫度以及藥物的理化性質(zhì)等因素的影響。毛

細(xì)血管通透性大、擴(kuò)散距離短、溫度高、藥物脂溶性大、解離度小或分子較小，

則擴(kuò)散的速度就快。毛細(xì)血管的通透性由膜孔大小和擴(kuò)散界面面積大小決定。如

肝臟中的肝竇即使對(duì)較大的分子也比較容易通過(guò)，而腦毛細(xì)血管的內(nèi)壁結(jié)構(gòu)致密,

膜孔極小，藥物的膜孔擴(kuò)散較困難。又如，水溶性藥物只能通過(guò)毛細(xì)血管壁的小

孔進(jìn)行擴(kuò)散，相對(duì)來(lái)說(shuō)，擴(kuò)散面積較小，擴(kuò)散速度較慢。而脂溶性藥物除膜孔擴(kuò)

散外，還可直接通過(guò)毛細(xì)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)散(即類脂途徑擴(kuò)散)，此時(shí)整

個(gè)毛細(xì)血管壁都成為其擴(kuò)散的界面，因此毛細(xì)血管通透性大，擴(kuò)散速度極快。與

脂溶性相比，藥物分子量對(duì)膜孔擴(kuò)散的影響相對(duì)較小，分子量在200?800范

圍內(nèi)，擴(kuò)散速度差別不大，但對(duì)于以膜孔擴(kuò)散為主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式的水溶性物質(zhì)而言,

在同一組織，其影響擴(kuò)散的其它因素都不變時(shí)，擴(kuò)散速度與其分子量大小成反比,

即分子越小，擴(kuò)散越快。

（3）藥物一血漿蛋白結(jié)合率一些藥物進(jìn)入血液后，將與血漿的成分發(fā)生結(jié)合，其

中主要是白蛋白和a一酸性糖蛋白，結(jié)合后的藥物分子變大，妨礙了藥物的轉(zhuǎn)

運(yùn)和分布。當(dāng)藥物一血漿蛋白結(jié)合率較高時(shí)，意味著能自由向體內(nèi)各組織器官轉(zhuǎn)

運(yùn)的游離藥物大大減少。另一方面，許多難溶于水的藥物，只有與蛋白結(jié)合后才

能在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)，由于藥物與血漿蛋白結(jié)合的可逆性，通過(guò)結(jié)合與游離的動(dòng)態(tài)平

衡，使游離藥物不斷地透過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至各自組織器官。因此藥物一血漿蛋白結(jié)

合率對(duì)藥物的組織分布有極大的影響，并可進(jìn)一步影響到藥物在作用部位的療效、

藥物的代謝和排泄過(guò)程。

影響蛋白結(jié)合率的因素較多。如很多疾病可以使白蛋白合成減少，或降解增加；

疾病引起的電解質(zhì)平衡失調(diào)可能改變蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，從而影響結(jié)合強(qiáng)度和結(jié)

合率；內(nèi)源性物質(zhì)（如游離脂肪酸等）以及某些藥物可以競(jìng)爭(zhēng)性地與血漿蛋白結(jié)

合；種屬、性別和年齡不同時(shí)一，蛋白質(zhì)結(jié)合率也有較大差異；藥物的結(jié)構(gòu)和理化

特性也有重要影響，如四環(huán)素類藥物隨脂溶性增加蛋白質(zhì)結(jié)合率增加。

（4）藥物與組織成分結(jié)合藥物除能與血漿蛋白結(jié)合外，還能與組織細(xì)胞內(nèi)的蛋白

質(zhì)、脂肪、酶以及粘多糖等高分子物質(zhì)發(fā)生非特異性結(jié)合，其原理與藥物和血