毒物的處置與毒代動力學(xué)

毒物的處置與毒代動力學(xué)第一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日2第二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日毒代動力學(xué)（Toxicokinetics）WhatisToxicokinetics?

"howasubstancegetsintothebodyandwhathappenstoitinthebody"3第三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日ThetermoftoxicokineticswasoriginatedfrompharmacokineticsThescienceoftoxicologyhasevolvedtoincludeenvironmentalandoccupationalchemicalsaswellasdrugs

Toxicokineticsisthustheappropriatetermforthestudyofthekineticsofalltoxicsubstances

4第四頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日毒代動力學(xué)運用藥物代謝動力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程和特點，進而探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門科學(xué)。5第五頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日6第六頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Fourprocessesareinvolvedintoxicokinetics7第七頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日8第八頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日9第九頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Howtoxicokineticsofasubstancecaninfluenceitstoxicity?Whyasubstanceoflowtoxicitymaybemoreofahazardthanahighly-toxicsubstance?Whytwosubstanceswithequaltoxicityandabsorptionmaydifferinhazard?10第十頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日一、吸收（absorption）

Themostimportantfactorsthataffecttheabsorption:routeofexposure;eg.DDTconcentrationofthesubstanceatthesiteofcontactchemicalandphysicalpropertiesofthesubstance§1毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄

11第十一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日theprimaryroutesofexposure

12第十二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日otherroutesofexposure

13第十三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Cd14第十四頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

Cellmembranestructure15第十五頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日（一）經(jīng)胃腸道吸收(GastrointestinalTract)16第十六頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日17第十七頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日影響消化道對毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的多少3.毒物在胃腸道各部位的停留時間4.胃腸道的吸收面積和吸收能力5.胃腸道局部的pH6.胃腸道的分泌能力7.腸道的微生物菌叢（約有60種細菌對毒物有轉(zhuǎn)化作用）18第十八頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日胃腸道血液（二）經(jīng)呼吸系統(tǒng)吸收（RespiratoryTract

）

鼻咽支氣管肺泡毒物19第十九頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日氣體、揮發(fā)性溶劑或顆粒可經(jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細血管網(wǎng)的總長度約2000km20第二十頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日（三）經(jīng)皮膚吸收（DermalRoute）成人的體表面積約1.8平方米毒物通過皮膚吸收的途徑1.單純擴散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關(guān)）21第二十一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日somenotabletoxicantscangainentryintothebodyfollowingskincontamination：organophosphatepesticidesneurologicalwarfareagent,Sarinindustrialsolventscarbontetrachloride

Hexane22第二十二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。

二、分布（distribution）Distributionistheprocesswherebyanabsorbedchemicalmovesawayfromthesiteofabsorptiontootherareasofthebody.

23第二十三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Howdochemicalsmovethroughthebody?Doesdistributionvarywiththerouteofexposure?Isachemicaldistributedevenlytoallorgansortissues?Howfastisachemicaldistributed?Whydosomechemicalsstayinthebodyforalongtimewhereasothersareeliminatedquickly?Questions:24第二十四頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Onceachemicalisinthebloodstreamitmaybe:

ExcretedStoredbiotransformedintodifferentchemicals(metabolites)itsmetabolitesmaybeexcretedorstoredthechemicaloritsmetabolitesmayinteractorbindwithcellularcomponents25第二十五頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日（一）分布容積distributionvolume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積

(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時血藥濃度26第二十六頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%70kg人的體液（L）給1g化合物后血漿濃度（mg/L）血漿4.53

333總細胞外液201471總體液553826組織結(jié)合------0～25第二十七頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日1.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆影響轉(zhuǎn)運、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競爭性（二）藥物（毒物在組織中的儲存）28第二十八頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible29第二十九頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉30第三十頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日2.藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子31第三十一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日3.藥物在脂肪組織中的儲存高脂溶性的有機化合物，如硫噴妥。4.藥物在骨骼組織的儲存含有氟、鉛等金屬的化合物,藥物中有四環(huán)素、氟喹諾酮strontium(Sr)orlead(Pb)maybesubstitutedforcalcium(Ca),andfluoride(F-)maybesubstitutedforhydroxyl(OH-)ions32第三十二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日SummaryTheprimarysitesfortoxicantstorageareadiposetissue,bone,liverandkidneys.

Lipid-solubletoxicantsareoftenstoredinadiposetissues.

33第三十三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障

BloodBrainBarrier胎盤屏障

Placentalbarriers34第三十四頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日外來活性物質(zhì)進入體內(nèi)后，機體通過肝臟或其他部分的酶化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，以減弱其藥理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速從體內(nèi)排泄，該過程稱為生物轉(zhuǎn)化三、生物轉(zhuǎn)化BiotransformationBiotransformationistheprocesswherebyasubstanceischangedfromonechemicaltoanother(transformed)byachemicalreactionwithinthebody.

第三十五頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日BiotransformationDetoxificationeg.lipophilictoxicants;

bilirubin

bioactivation

eg.vinylchloride

第三十六頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日37第三十七頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日1.藥物代謝的部位

肝臟：主要代謝器官

肝外部位：腸、腎、腦等第三十八頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日2.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：①滅活、毒性降低極性增加③產(chǎn)生毒性代謝物39第三十九頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日RELATIVEHEPATICCONTENTOFCYPENZYMES%DRUGSMETABOLIZEDBYCYPENZYMESROLEOFCYPENZYMESINHEPATICDRUGMETABOLISM40第四十頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）41第四十一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日AdditionalEffectsonDrugMetabolism

SpeciesDifferences

Majordifferencesindifferentspecieshavebeenrecognizedformanyyears(R.T.Williams).Phenylbutazone(保泰松）half-lifeis3hinrabbit,~6hinrat,guineapig,anddogand3daysinhumans.Induction

TwomajorcategoriesofCYPinducersPhenobarbitalisprototypeofonegroup-enhancesmetabolismofwidevarietyofsubstratesbycausingproliferationofSERandCYPinlivercells.Polycylicaromatichydrocarbonsaresecondtypeofinducer(ex:benzo[a]pyrene).

InductionappearstobeenvironmentaladaptiveresponseoforganismOrphanNuclearReceptors(PXR,CAR)areregulatorsofdrugmetabolizinggeneexpression42第四十二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日PXRandCARProtectAgainstXenobioticsxenobioticsPXRRXRCARcytoplasmnucleusxenoprotectiontargetgenesco-activatorPBP43第四十三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日WilkinsonG.NEnglJMed2005;352:2211-2221MechanismofInductionofCYP3A4-MediatedMetabolismofDrugSubstrates(PanelA)andtheResultingReducedPlasmaDrugConcentration(PanelB)44第四十四頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日CYP3AInducersActivate

Human,

Rabbit,and

Rat

PXRrifampicinPCNdexamethasoneRU486clotrimazoleReporteractivity(fold)troglitazone135791113151719tamoxifenCell-basedreporterassay45第四十五頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日PregnaneXReceptor(PXR)humanPXRLigandDNAmousePXR77%96%ratPXR76%96%82%94%rabbitPXRPXRisoneofNuclearReceptor(NR)familyofligand-activatedtranscriptionfactors.NamedonbasisofactivationbynaturalandsyntheticC21steroids(pregnanes),includingpregnenolone16a-carbonitrile(PCN)ClonedduetohomologywithothernuclearreceptorsHighlyactiveinliverandintestineBindsasheterodimerwithretinoicacidreceptor(RXR)46第四十六頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日ConstitutiveAndrostaneReceptor(CAR)HighlyexpressedinliverandintestineSequesteredincytoplasm

Co-factorcomplexrequiredforactivation;anchoredbyPPAR-bindingprotein(PBP)

BindsresponseelementsasRXRheterodimerHighbasaltranscriptionalactivitywithoutligandActivatedbyxenobioticsphenobarbital,TCPOBOP(1,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene)CARPXRS.A.Kliewer47第四十七頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日PXRandCARRegulateOverlappingGenesPCN(PXR)

PhaseIenzymesCyp3a11Cyp2b10Aldh1a1Aldh1a7

PhaseIIenzymesUgt1a1Gst-a1

TransportersMrp2Mrp3Oatp2(3.5x)(12x)(2.1x)(1.6x)(2.8x)(16x)(3.0x)(9.2x)TCPOBOP(CAR)(3.4x)(110x)(1.9x)(1.9x)(15x)(2.0x)(1.9x)LiverRNAS.A.Kliewer48第四十八頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Acetaminophen(Paracetamol)Acetanilide（乙酰苯胺）–1886–accidentallydiscoveredantipyretic;excessivelytoxic(methemoglobinemia);para-aminophenolandderivativesweretested.Phenacetin（乙氧基乙酰苯胺）introducedin1887,andextensivelyusedinanalgesicmixturesuntilimplicatedinanalgesicabusenephropathyAcetaminophen（對乙酰氨基酚）recognizedasmetabolitein18991948-49BrodieandAxelrodrecognizedmethemoglobinemiaduetoacetanilideandanalgesiatoacetaminophen1955acetaminophenintroducedinUS49第四十九頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Acetaminophenandp-AminophenolsAcetanilide,1886(accidentaldiscoveryofantipyreticactivity;hightoxicity)Phenacetinoracetophenetidin,

1887(nephrotoxic,methemoglobinemia)Acetaminophen,

1893Metabolicpathwayquantified;(Brodie&Axelrod,1948)popularinUSsince195570-90%75-80%50第五十頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日AcetaminophenoverdoseresultsinmorecallstopoisoncontrolcentersintheUnitedStatesthanoverdosewithanyotherpharmacologicsubstance.TheAmericanLiverFoundationreportsthat35%ofcasesofsevereliverfailurearecausedbyacetaminophenpoisoningwhichmayrequireorgantransplantation.N-acetylcysteine（乙?；腚装彼幔﹊saneffectiveantidote,especiallyifadministeredwithin10hofingestion[NEJM319:1557-1562,1988]Managementofacetaminophenoverdose[TrendsPharmSci24:154-157,2003AcetaminophenToxicity51第五十一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日AcetominophenMetabolism~60%~35%CYP2E1*CYP1A2CYP3A11NAPQIN-acetyl-p-benzoquinoneimine*inducedbyethanol,isoniazidProteinadducts,OxidativestressToxicity52第五十二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日AcetaminophenProteinAdductsCYPsHS-ProteinH2N-ProteinS.D.Nelson,DrugMetab.Rev.27:147-177(1995)K.D.Welchetal.,ChemResToxicol18:924-33(2005)53第五十三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日AcetaminophentoxicitymechanismN-acetylcysteineisaneffectiveagenttoblockGSHdepletionandrescuefromliverdamagingtoxicityCARandPXRmodulateacetaminophentoxicity(2002,2004)CAR-nullmiceareresistanttoacetaminophentoxicityhepaticGSHloweredinwildtype(butnotinKO)afteracetaminophenCAR-humanizedmicedemonstratesametoxicityresponseActivationofPXRinducesCYP3A11andmarkedlyenhancesacetaminophentoxicityinwildtypemiceCARtranscriptionco-activatorKOblockstoxicity(2005)54第五十四頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日NAPQItoxicitylinkedtoPXRactivation

G.Guoetal.2004,ToxicolSci82(2):374-80oxidativestressmechanism?CARPXRCYP2E1*CYP3A11toxicityXenobioticstoxicity55第五十五頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日56第五十六頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日N-acetylationmayformnitreniumionwhichisapotentcarcinogenicagent

57第五十七頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙58第五十八頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見的肝藥酶抑制劑59第五十九頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日

四、排泄

excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁第六十頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日

1.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球濾過腎小管分泌：主動分泌如丙磺舒，同類藥物之間有競爭性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）61第六十一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日

尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）

意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。2.經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)62第六十二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。63第六十三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。64第六十四頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日藥物的體內(nèi)過程與毒性效應(yīng)1、藥物固有的作用特征2、藥物到達靶器官的量和滯留時間3、機體對藥物的處置能力4、機體靶器官對藥物的異感性65第六十五頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日§2

毒代動力學(xué)

Toxicokinetics

在藥物毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，定性和定量地研究實驗動物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時間的動態(tài)變化規(guī)律。毒代動力學(xué)研究所用的劑量遠遠高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥。66第六十六頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日外推67第六十七頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日藥代動力學(xué)

VS毒代動力學(xué)68第六十八頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日研究目的1、有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計；2、通過對暴露、時間依賴性的靶器官劑量與毒性作用關(guān)系研究，解釋毒性作用機制；3、明確重復(fù)給藥的動力學(xué)特征；4、探索毒性反應(yīng)的種屬間差異關(guān)系；5、分析動物毒性表現(xiàn)對臨床安全性評價的價值，為藥物的后續(xù)評價提供信息。69第六十九頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日藥物毒代動力學(xué)模型動力學(xué)模型經(jīng)典毒代動力學(xué)模型ClassicalToxicokinetics生理毒代動力學(xué)模型PhysiologicalToxicokinetics研究模型70第七十頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日房室概念和房室模型：

動力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型

(onecompartmentmodel)二房室模型

(twocompartmentmodel)中央室

(centralcompartment)

周邊室

(peripheralcompartment)（一）經(jīng)典動力學(xué)模型

ClassicalToxicokinetics71第七十一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除72第七十二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日二房室模型藥物中央室周邊室吸收消除73第七十三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡。二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分。74第七十四頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日毒代動力學(xué)常用參數(shù)：AUC：生物利用度Cmax：峰濃度Tmax：達峰時間Vd：表觀分布容積t1/2：半衰期75第七十五頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日76

一級消除動力學(xué)

(First

ordereliminationkinetics

)

n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)

速率常數(shù)：76第七十六頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日零級

一級零級對數(shù)濃度一級濃度77第七十七頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日一級消除動力學(xué)特點：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線78第七十八頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日

零級消除動力學(xué)特點：消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期血藥濃度用對數(shù)表示時量曲線呈直線79第七十九頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日(二)生理毒代動力學(xué)模型（了解內(nèi)容）生理毒代動力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動力學(xué)房室模型的基本差別:在于描述藥物(毒物)轉(zhuǎn)運進出房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通?；跀?shù)據(jù)進行論述；而生理毒代動力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過程，因此這些模型通?；谏韺W(xué)進行論述。80第八十頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日81第八十一頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日藥物毒代動力學(xué)的研究內(nèi)容(1)描述引起試驗動物全身中毒的量效關(guān)系和時效關(guān)系；(2)了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，為預(yù)測這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料；(3)明確重復(fù)用藥對動力學(xué)特征的影響;82第八十二頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日藥物毒代動力學(xué)的研究內(nèi)容(4)探討給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系；(5)預(yù)測藥物毒性作用的靶器官(組織)，并解釋中毒機制；(6)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)，以及與毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系；(7)明確動物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。83第八十三頁，共一百零二頁，編輯于2023年，星期日Casea