糖皮質激素治療腎臟疾病的專家共識文字版(完整版)實用資料

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糖皮質激素治療腎臟疾病的專家共識糖皮質激素治療腎臟疾病的專家共識文字版（完整版）實用資料(可以直接使用，可編輯完整版實用資料，歡迎下載）免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機制，免疫調節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的重要方法。自1935年第一個糖皮質激素可的松發(fā)現以來，糖皮質激素的種類不斷增多，由于它們確切而強大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應用十分廣泛。糖皮質激素的應用有嚴格適應證，使用不當會造成嚴重的副作用，因此有必要規(guī)范糖皮質激素的使用。一、糖皮質激素的定義糖皮質激素（Glucocorticoid,GC）是由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有21個碳原子的典型的固醇結構，其代表是皮質醇。正常人體每天皮質醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸（HPA）通過促腎上腺皮質激素（ACTH）控制，具有24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿內濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點左右血濃度最高。二、糖皮質激素的作用機理主要包括四個方面，不同劑量和用法時，作用機制和途徑不完全相同。小劑量時，糖皮質激素主要通過與其受體結合而調節(jié)相關基因的轉錄和蛋白表達，起效較慢。大劑量使用時，則可通過與糖皮質激素受體結合后的非基因效應、與膜受體結合后的生化效應和與低親和力受體結合而發(fā)揮作用，起效快。見附錄1。三、糖皮質激素的作用糖皮質激素作用廣泛而復雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程，超生理劑量的糖皮質激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。見附錄2。四、糖皮質激素的種類和臨床選擇糖皮質激素的種類繁多，可根據半衰期不同分成短效、中效和長效三種。短效：生物半衰期6～12h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12～36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48～72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質激素分子結構的微小改變會對其作用產生很大影響。糖皮質激素的基本結構是由21個碳原子組成的固醇結構，潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、甲潑尼龍的C1=C2為雙鍵結構，使糖皮質激素作用增強而鹽皮質激素作用下降，抗炎作用增加。氫化可的松則無C1=C2結構。C6位甲基化（如甲潑尼龍）,可使親脂性增加,組織滲透性提高，從而使藥物能夠快速到達作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。另外，C11位羥基化（潑尼松龍、甲潑尼龍和氫化可的松等）則為活性形式，無需肝臟轉化，肝臟疾病時使用一方面不會增加肝臟負擔，另一方面也不會因肝臟轉化減少而影響藥物的作用；潑尼松則C11位尚未羥基化，必須通過肝臟轉化，在肝功能損害時應避免使用。地塞米松C9位氟化，雖然抗炎活性增強，但對HPA軸抑制增加，肌肉毒性增加，而潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍則無氟化。目前，在腎臟病臨床治療上最為常用的是中效糖皮質激素制劑，即潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。其中甲潑尼龍具有以下藥理學特性和優(yōu)點，是較為理想的糖皮質激素制劑之一：=1\*GB3①C6位甲基化使其親脂性增強，能快速到達作用部位；=2\*GB3②為一種活性藥物，不需經肝臟轉化；=3\*GB3③與血漿蛋白的結合較少，血漿游離成分較多，而只有游離的糖皮質激素才有藥理學活性，因此甲潑尼龍有效藥物濃度較高，有利于發(fā)揮治療作用；=4\*GB3④與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質激素的抗炎和免疫調節(jié)等作用主要是通過糖皮質激素受體介導的；=5\*GB3⑤血漿蛋白結合率為一種恒定的線性關系，其游離部分始終與劑量成正比，對一個確定的劑量，有效濃度是已知的，因此可以通過這一線性關系來預測激素劑量的改變而帶來的血漿游離糖皮質激素的變化，并進一步預估對患者病情所帶來的影響；而潑尼松龍與蛋白的結合為非線性關系，隨著藥物劑量降低，與蛋白的結合逐漸增多，而游離活性藥物逐漸減少；=6\*GB3⑥甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時潑尼松有效血藥濃度下降；=7\*GB3⑦鹽皮質激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。糖皮質激素分子結構和藥理學特性的不同可能帶來臨床療效及安全性的差異。有報道在腎移植術后患者應用甲潑尼龍組長期腎存活率顯著高于潑尼松龍組。不同種類激素的作用特點比較抗炎等效糖皮質激鹽皮質激血漿與胎兒肺部對HPA軸對HPA軸強度劑量素作用素作用半衰期受體親和力抑制作用抑制時間（mg）（min）（20氫化可的松120119010011.25~1.50潑尼松454 0.860541.25~1.50潑尼松龍454 0.820022041.25~1.50甲潑尼龍545 0.5180119051.25~1.50氟羥潑尼松龍54 19052.25倍他米松250.7520~30 0100~300710503.25地塞米松250.7520~300100~300540 502.75五、糖皮質激素應用的注意事項有以下情況一般不使用糖皮質激素，包括活動性消化性潰瘍、肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血、新近接受胃腸吻合術。有以下情況時使用糖皮質激素應嚴格掌握指征，用藥過程中密切隨訪，及時防治副作用，包括嚴重感染(病毒、細菌、真菌和活動性結核等)，嚴重的骨質疏松，嚴重糖尿病，嚴重高血壓，精神病，青光眼，病毒性肝炎。六、糖皮質激素的應用方法口服用藥：成人口服劑量一般不超過1mg/kg潑尼松（龍）（最大劑量不超過80mg/d）或甲潑尼龍0.8mg/kg/d。建議清晨一次頓服，以最大限度地減少對HPA軸的抑制作用。逐步減量，減量時也可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥：嚴重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質激素的吸收，可采用靜脈用藥。病情嚴重時也可應用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復1-2個療程。七、激素治療反應的判斷在腎病綜合征時，根據應用激素后患者蛋白尿量的變化判斷治療反應。激素敏感：足量潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內連續(xù)三天尿蛋白<0.3g/24h。局灶節(jié)段性腎小球硬化患者對糖皮質激素的治療反應較慢，判斷激素療效的時間可延長到16周。激素依賴：激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內復發(fā)，連續(xù)2次以上。激素抵抗：使用足量潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d8周無效，局灶節(jié)段性腎小球硬化的判斷時間應延長為16周。八、糖皮質激素的副作用糖皮質激素的副作用取決于劑量和時間。一般大劑量或長期應用易出現副作用。主要副作用包括：腎上腺：腎上腺萎縮，庫欣綜合征；心血管系統(tǒng)：高脂血癥，高血壓，動脈粥樣硬化、血栓形成；中樞神經系統(tǒng)：行為、認知、記憶和精神改變；胃腸道系統(tǒng)：胃腸道出血，胰腺炎，消化性潰瘍；免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；皮膚：萎縮，傷口愈合延遲，紅斑，多毛，口周皮炎，糖皮質激素誘發(fā)的痤瘡、紫紋和毛細血管擴張等；骨骼肌肉系統(tǒng)：骨壞死，肌萎縮，骨質疏松癥，長骨生長延緩；眼：白內障，青光眼；腎：水鈉潴留，低鉀血癥；內分泌系統(tǒng)：對內源性垂體－下丘腦軸的抑制導致腎上腺萎縮和腎上腺皮質功能低下，類固醇性糖尿病生殖系統(tǒng)：青春期延遲，胎兒發(fā)育遲緩。性腺機能減退改變。九、糖皮質激素在常見腎臟疾病中的應用一般建議在腎活檢明確病理診斷的基礎上結合病因和臨床特點決定是否應用糖皮質激素，選擇合適的種類、劑量、使用方法和時間。需密切評估療效、不良反應，根據病情及時調整治療方案。適應證1.腎小球疾病=1\*GB3①原發(fā)性腎小球疾病微小病變腎病(MCD)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)膜性腎病(MN)膜增生性腎小球腎炎(MPGN)IgA腎病和系膜增殖性腎炎(MsPGN)新月體腎炎=2\*GB3②繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎(LN)系統(tǒng)性血管炎(SV)：如MPA，WG其它：干燥綜合征、類風濕性關節(jié)炎、紫癜性腎炎等2.腎小管-間質疾病包括特發(fā)性間質性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等所致小管間質性腎炎、藥物引起的小管間質腎炎。3.腎移植排異反應的防治1.腎小球疾病=1\*GB3①原發(fā)性腎小球疾?。?）微小病變腎病糖皮質激素對微小病變腎病治療效果較好。但隨著患者年齡增加，糖皮質激素的有效率有下降趨勢。對兒童MCD-NS，推薦潑尼松（龍）口服60mg/m2/d(不超過80mg/d)或甲潑尼龍48mg/m2/d，治療4-6周后（90%的患者尿蛋白可以轉陰），改為隔日潑尼松（龍）40mg/m2，或甲潑尼龍32mg/m2，標準療程是8周，但停藥后復發(fā)率高，可延長維持治療用藥時間。隔日療法治療4周后，每月減少隔日治療劑量的25%，總療程6個月以上，可減少復發(fā)率。成人近25%的腎病綜合征患者為MCD，糖皮質激素療效較兒童略差，常需要更長時間的糖皮質激素治療。治療起始劑量以潑尼松（龍）1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）或甲潑尼龍0.8mg/kg/d。約60％成人患者于足量激素治療8周獲得緩解，尚有15％－20％患者于治療后12-16周獲得緩解。故如足量激素治療8周未獲得完全緩解時，排除可逆因素和合并癥后，可適當延長足量激素治療至12-16周，但需注意防治副作用。完全緩解2周后開始減量，每2周減去原劑量的5％～10％。并以每日或隔日5～10mg或甲潑尼龍4-8mg，維持相當長時間后再停藥，根據病情選擇療程，一般總療程不短于4-6個月。（2）局灶節(jié)段性腎小球硬化對于表現為腎病綜合征的局灶節(jié)段性腎小球硬化患者，糖皮質激素治療方案可參照微小病變腎病，但維持治療時間需酌情延長。單純激素治療療效常有限，且起效較慢，部分和完全緩解率僅15％－40％，成人中位完全緩解時間為3-4個月。對于激素依賴或反復復發(fā)的患者，需加用免疫抑制劑治療。（3）膜性腎病特發(fā)性MN約占成人NS的30％，其中40%-50％病變呈良性進展，25％有自愈傾向，約25％進展至終末期腎病。單用糖皮質激素治療常常無效或療效非常有限，應聯(lián)合使用免疫抑制劑。一般主張表現為嚴重腎病綜合征、腎功能減退時使用糖皮質激素。糖皮質激素劑量為潑尼松（龍）0.5-1mg/kg/dmg/kg/d，如治療獲得完全或部分緩解，則激素酌情減量并維持，總療程至少6-12月。（4）膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎，也稱為系膜毛細血管性腎小球腎炎，糖皮質激素和免疫抑制劑治療原發(fā)性膜增生性腎小球腎炎(MPGN)的療效不肯定，目前也無較為統(tǒng)一的治療方案。糖皮質激素治療可能對改善I型MPGN患者的腎功能有效，尤其對兒童。（5）IgA腎病原發(fā)性IgA腎病的臨床和病理表現多樣，應根據腎臟病理和臨床情況選擇適當治療方法，強調糖皮質激素聯(lián)合其它藥物（免疫及非免疫藥物）的綜合治療。尿蛋白定量小于1.0g/24hr的患者，尚無足夠證據表明糖皮質激素治療有效。24h尿蛋白定量介于1.0g-3.5g，如腎功能正常時，可應用糖皮質激素；如腎功能減退，腎活檢病理為活動性的、增殖性病變?yōu)橹鳎梢钥紤]糖皮質激素治療或聯(lián)合應用免疫抑制劑。糖皮質激素用法為：潑尼松(龍)0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，持續(xù)給藥6－8周后逐漸減量，減量至每日或隔日5～10mg時維持。總療程為6個尿蛋白定量≥3.5g/24h，臨床為腎病綜合征、病理表現輕微者，治療同MCD。若病理提示嚴重的腎小球硬化及間質纖維化，則糖皮質激素療效常較差，如用藥后尿蛋白無明顯減少，則根據病情及時減量并停藥。臨床表現為急進性腎炎，腎臟病理提示為IgA腎病-新月體腎炎類型的，治療同急進性腎炎，需用甲潑尼龍沖擊治療。甲潑尼龍0.5～1g/d沖擊3天，根據病情可重復l～2個療程，然后予潑尼松（龍）0.6-1.0mmg/kg口服治療，療程同上。臨床表現為單純性鏡下血尿，不主張用激素治療。腎功能檢查明顯減退，病理表現為重度慢性硬化性病變，不建議激素治療（6）新月體腎炎：必須根據腎活檢分型治療。根據免疫病理分為三型，各型有不同的病因。I型：抗GBM型。足量糖皮質激素（潑尼松（龍）每日1mg/kg或甲潑尼龍每日0.8mg/kg），或先給予甲潑尼龍1.0g/d(或每日30mg/kg)3天，可根據病情重復使用甲潑尼龍沖擊，繼之足量糖皮質激素治療，聯(lián)合其它免疫抑制劑。根據病情決定維持治療時間。同時可進行血漿置換或免疫吸附治療。II型：免疫復合物型。可見于原發(fā)性腎炎，如IgA腎病、鏈球菌感染后腎炎等，或繼發(fā)性性腎炎，如狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、冷球蛋白血癥性腎炎等。少部分原因不明，即特發(fā)性。建議糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，具體用法參見I型新月體腎炎。III型：參照系統(tǒng)性血管炎（7）其它：急性鏈球菌感染后腎炎(除病理表現為II型新月體腎炎外)一般不用激素治療。=2\*GB3②繼發(fā)性腎小球疾?。?）狼瘡性腎炎提倡個體化的治療方案。以腎病理活檢為主要的治療依據。需要定期評價治療效果，單一激素口服治療可能效果并不完全滿意，必要時應糖皮質激素沖擊治療或加用其他免疫抑制劑。=1\*GB3①I型、II型：對于尿液檢查正?；蚋淖儤O輕微者，不需針對狼瘡性腎炎給予特殊治療。若有腎外癥狀可據其嚴重程度決定糖皮質激素應用劑量及是否需聯(lián)合應用其它免疫抑制劑。=2\*GB3②III型和IV型：糖皮質激素為基本治療藥物，可根據病情聯(lián)合使用其它免疫抑制劑。治療分為誘導治療和維持治療。前者主要處理狼瘡活動引起的嚴重情況，應用較大劑量的糖皮質激素和免疫抑制劑；后者為一種長期治療，主要是維持緩解、預防復發(fā)、保護腎功能，小劑量糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑，需避免治療的不良反應。輕至中度III型LN：病理表現為輕至中度的局灶節(jié)段性系膜增生，累及的腎小球少，沒有明顯的袢壞死、新月體形成等活動性病變?？山o予潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍每日0.8mg/kg/d口服，共4-8周。如反應良好，可于6個月內緩慢減量至每日或隔日潑尼松（龍）5-10mg或甲潑尼龍4-8mg維持。如對糖皮質激素抵抗，可加用免疫抑制劑。重度III型LN：有嚴重的節(jié)段性病變，有袢壞死及新月體形成，治療同IV型LN。IV型LN：可給予潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d,需要聯(lián)合使用免疫抑制劑。有以下情況者適合甲潑尼龍靜脈沖擊治療。（a）臨床表現為快速進展性腎炎綜合征；（b）腎活檢顯示腎小球有大量細胞浸潤及免疫復合物沉積、伴細胞性新月體、袢壞死；（c）嚴重血細胞減少（系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致）、心肌炎、心包炎、狼瘡性肺炎、肺出血（需排除感染）、狼瘡性腦病、狼瘡危象及嚴重皮損。具體用法為甲潑尼龍0.5-1.0g/d靜脈滴注，連續(xù)3天為一療程，必要時重復。沖擊治療后予潑尼松（龍）0.5-1mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d。4-8周后逐漸減量至每日或隔日潑尼松（龍）5-10mg或甲潑尼龍4-8mg維持。=3\*GB3③V型LN：單純V型LN給予每日潑尼松（龍）1mg/kg或甲潑尼龍0.8mg/kg，共8周。有反應者3-4月內緩慢減量至每日或隔日潑尼松（龍）5-10mg或甲潑尼龍4-8mg。療效不佳時應加用免疫抑制劑。此型一般不主張大劑量甲潑尼龍沖擊治療。=4\*GB3④VI型LN：腎小球硬化型。一般不使用激素治療。如有LN以外的SLE活動可用糖皮質激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療。(2)系統(tǒng)性血管炎：絕大多數成人寡免疫復合物性系統(tǒng)性小血管炎與ANCA相關，累及腎臟，表現為III型即寡免疫復合物的新月體腎炎。足量糖皮質激素（如潑尼松（龍）每日1mg/kg，或甲潑尼龍每日0.8mg/kg）治療4-8周后逐漸減量，一般于6個月后減量至每日或隔日潑尼松（龍）5-15mg或甲潑尼龍4-12mg維持治療，同時合用免疫抑制劑，總療程一般不短于12個月，必要時可延長維持治療時間。對重癥患者可給予甲潑尼龍沖擊(500mg/d，連續(xù)應用3-5天)治療，并血漿置換或免疫吸附。2.腎小管-間質疾病根據不同病因和病情嚴重程度給予相應的治療。特發(fā)性急性間質性腎炎可給予潑尼松(龍)1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d，2-4周病情好轉后逐漸減量和維持治療，部分患者治療4-6周可以停藥，一些繼發(fā)于系統(tǒng)疾病者需根據病情決定維持治療時間。如單純激素治療反應不佳，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療。藥物所致急性小管間質腎炎首先應停用可疑藥物，對于出現明顯腎功能損傷者，伴腎間質明顯炎癥細胞浸潤時，可給予潑尼松(龍)0.5-1mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d治療，2-4周病情好轉后逐漸減量，一般總療程1-4個月。明顯腎衰竭時可考慮激素沖擊治療。如單純激素治療反應不佳，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療。慢性間質性腎炎根據不同病因、病情給予相應治療，少數情況如干燥綜合征、結節(jié)病、藥物所致者，可考慮激素治療。3.腎移植排異反應的防治免疫抑制劑治療是預防和治療排異反應的主要措施，也是移植腎長期存活的關鍵。糖皮質激素是腎移植免疫抑制治療的基礎藥物，劑量和用法各單位不一。一般于手術前即刻或手術時給予甲潑尼龍240-1000mg靜脈滴注，以后很快減量，口服維持，術后一周左右減為每日潑尼松（龍）30mg或甲潑尼龍24mg。術后1－6個月每日潑尼松（龍）劑量為10－20mg或甲潑尼龍8－12mg。如病情穩(wěn)定6-12個月，可逐漸減量至潑尼松（龍）10-15mg或甲潑尼龍8-12mg每日或隔日維持。1年后維持劑量每日潑尼松（龍）5－10mg或甲潑尼龍4－8mg。需同時應用其它免疫抑制劑如環(huán)孢素A或他克莫司、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等。當出現急性排異反應時，可靜脈給予甲潑尼龍500-1000mg/d沖擊治療3-5天，對抵抗激素的難治性排異，則改為抗淋巴細胞球蛋白（ALG）或單克隆抗體（OKT3)。參考文獻：RhenT,CidiowskiJA.Antiinflammatoryactionofglucocorticoids-Newmechanismsforolddrugs.NEnglJMed2005,353:16BarnesPJ.Effectofcorticosteroidsonairwayhyperresponsiveness.AmRevRespirDis1990,141:S70-76Hafezi-MoghadamA,SimonciniT,YangZ，etal.Acutecardiovascularprotectiveeffectsofcorticosteroidsaremediatedbynon-transcriptionalactivationofendothelialnitricoxidesynthase.NatMed2002;8(5):473-479LoselR,WehlingM.Nongenomicactionsofsteroidhormones.NatureReviewsMolecularCellBiology.2003;4:46-55ButtgereitF,WehlingM,BurmesterGR，Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-767IchikawaY,YamadaH,HamaN,etal.Syntheticglucocorticoidinthetreatmentofconnectivetissuediseases.NipponRinsho.1999;57:425AbramowiczM,BarnettHL,EdelmannCMJr,etal.Controlledtrialofazathioprineinchildrenwithnephroticsyndrome.Lancet1970;1:959–561.Anonymous.Alternate-dayversusintermittentprednisoneinfrequentlyrelapsingnephroticsyndrome.Areportof“ArbeitsgemeinschaftfürP?diatrischeNephrologie”.Lancet1979;1:401–3.HodsonEM,KnightJF,WillisNSetal.Corticosteroidtherapyinnephriticsyndrome:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchDisChild2000;83:45-51TuneBM,MendozaSA.TreatmentoftheIdiopathicNephroticSyndrome:RegimensandOutcomesinChildrenandAdults.JAmSocNephrol,1997.825-832PonticelliC,PasseriniPSalvadoriMetal.Arandomizedpilottrialcomparingmethylprednisoloneplusacytotoxicagentversussyntheticadrenocorticotropichormoneinidiopathicmembranousnephropathy.AmJKidneydis,200647(2):223-40PonticelliC.Membranousnephropathy.JNephrol.2007May-Jun;20(3):268-87BallardieFW,RobertsISD.ControlledprospectivetrialofprednisoloneandcytotoxicsinprogressiveIgAnephropathy.JAmSocNephrol2002,13:142-148LocatelliF,VecchioLD,PozziC.IgAglomerulonephritis:beyondangiotensin-convertingenzymeinhibitors.NatClinPractNephrol2006Jan:2(1);24-31BoothAD，AlmondMK,BurnsAetal.OutcomeofANCA-associatedrenalvasculitis:a5-yearretrospectivestudy.AmJKidDis2003,41(4):776-784JayneDR,RasmussenN.Treatmentofantineutrophilcytoplasmautoantibody-associatedsystemicvasculitis:initiativesoftheEuropeanCommunitySystemicVasculitisClinicalTrialsStudyGroupMayoClinProc1997,72(8):737-747JayneD,RasmussenN,AndrassyKetal.Arandomizedtrialofmaintenancetherapyforvasculitisassociatedwithantineutrophilcytoplasmicautoantibodies.NEnglJMed2003,July(3)349:1醫(yī)用藥理學。腎上腺皮質激素類藥物及其拮抗藥：695-696

附錄1糖皮質激素的作用機理1．經典途徑（基因調控途徑）（1）直接途徑：糖皮質激素-糖皮質激素受體（GC-cGR）復合物可直接調節(jié)基因轉錄。GC通過細胞膜進入胞漿并與胞漿內的糖皮質激素受體（GR）結合，后者活化后進入細胞核，與DNA上的糖皮質激素受體反應元件（GRE）結合，啟動或抑制相應基因的mRNA轉錄。如抑制TNF、IL-1β、IL-2、IL-6和ICAM－1等mRNA轉錄，啟動IκB（能抑制NF-κB的活化）mRNA轉錄。這個過程是高動力的，起效慢，GRE受刺激后向mRNA的轉錄以及特異性應答蛋白的最終產生需要6至12小時。（2）間接途徑：通過與其他核轉錄因子等的相互作用，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。如GC-cGR與NF-κB相互作用，抑制后者的活化。低劑量糖皮質激素在尚不足以激活直接途徑時即可發(fā)揮此作用。2.GC-GR復合物介導的非基因作用：cGR在未與GC結合時，與熱休克蛋白（HSP）90等胞漿蛋白結合后以復合物的形式存在于細胞漿中，這些胞漿蛋白可能包括了絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路中的一些激酶，這些激酶啟動的下游事件包括磷酸化脂皮素-1，改變其在胞內的分布，從而抑制cPLA合成花生四烯酸。大劑量的GC還可以通過類似的機制快速活化內皮NO合成酶（eNOS），促進NO的合成，起到擴張血管、減輕缺血性損傷及抗炎的作用。大劑量（>200mg潑尼松）時發(fā)揮作用，起效快，數秒至數分鐘即發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用，是糖皮質激素沖擊治療的可能機制。3．細胞膜受體(mGR)介導的生化效應：激素與其相應細胞膜受體mGR結合后，通過第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介導的信號轉導通路，促發(fā)一系列與基因調節(jié)相關或不相關的胞內效應。有理論認為大劑量糖皮質激素沖擊治療時，短期內即產生顯著療效的部分機制為大量的GC溶解于細胞膜、線粒體膜等雙層脂質膜中，影響膜的理化性質及膜內離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+離子的跨膜轉運，降低胞漿中Ca2+濃度，從而阻斷免疫細胞的活化和功能的維持。4．大劑量糖皮質激素與低親和力受體：正常情況下，GC與糖皮質激素高親和力受體（GRH）結合發(fā)揮生理和應激作用，但在病理情況下GRH減少，靶細胞對GC反應性降低。大劑量GC可通過低親和力GR（GRL）發(fā)揮作用，因此病理狀態(tài)下，需要大劑量GC發(fā)揮作用。

附錄2糖皮質激素的作用糖皮質激素的功能是利用合成和分解代謝的作用始終保持有足夠的葡萄糖維持腦的生理活動。對糖代謝的影響：糖皮質激素使血糖升高，糖耐量下降抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用。促進糖原異生：糖皮質激素誘導肝臟中與糖原異生有關的酶的基因轉錄、活性增高；促進外周組織釋放氨基酸，特別是丙氨酸，在肝臟中酶的作用下，轉變?yōu)楸?，再進一步轉變?yōu)槠咸烟欠纸猓尫懦龈视秃陀坞x脂肪酸，為糖原異生提供原料和能量；糖皮質激素的“允許作用”促進了胰高血糖素和腎上腺素的刺激肝糖原異生作用。蛋白質代謝：糖皮質激素使肌肉、皮膚、結締組織和淋巴組織等許多組織的蛋白質分解增加，并減少氨基酸向細胞內轉運，抑制了蛋白質的合成，增加尿中氮的排泄，導致負氮平衡。由于合成障礙，分解增加，致皮膚變薄，傷口不易愈合。骨骼肌中氨基酸在細胞內轉移減少的同時，經血液循環(huán)的消除增加，肌質量減少，導致明顯的肌萎縮，骨基質的蛋白質分解增加，骨鹽沉積困難而引起成人骨質疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯。但糖皮質激素促進肝臟的蛋白質與RNA合成。脂肪代謝：糖皮質激素促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高。直接作用：抑制葡萄糖的攝取和代謝，甘油生成減少，脂肪水解后的再酯化減少；“允許作用”：在糖皮質激素作用下，兒茶酚胺類、生長激素、甲狀腺素和胰高血糖素的脂解作用增強。大劑量的糖皮質激素還可抑制脂肪的合成，腎上腺皮質功能亢進或長期、大量應用糖皮質激素類藥物時，可因脂肪再分布而導致“滿月臉”和“向心性肥胖”，表現為四肢脂肪分布少而面部和軀干部脂肪分布多。糖皮質激素對碳水化合物、蛋白質和脂類代謝的影響在停止治療后可部分或完全恢復。4、糖皮質激素分解代謝的一系列典型效應：包括鈣和氮負平衡以及腸中鈣吸收減少；尿中鈣的丟失增加；繼發(fā)性代償性甲狀旁腺機能亢進；各種基質破壞以及礦物質的可利用表面積減少；抑制成骨細胞活性致骨生成減少；生長激素的產生減少。5、抗炎和免疫抑制作用：糖皮質激素對炎癥過程的各個階段幾乎均有作用，具體包括抑制IL2等的合成，從而阻止T細胞的活化；阻止毛細血管通透性的提高而阻斷炎癥反應，促使水腫消退及組織中各種活性物質釋放減少；減少巨噬細胞和粒細胞與受損的毛細血管內皮的粘附，抑制誘導細胞分裂的趨化因子的產生；干擾巨噬細胞吞噬抗原及其在細胞內的轉化。抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少。阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化。抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。附錄3糖皮質激素的抗炎信號機制糖皮質激素和糖皮質激素受體位于炎癥調控網絡的頂點，通過產生和激活脂皮素-1、產生MAPKl磷酸酶1和抑制環(huán)氧化酶2（COX2）的轉錄這三種獨立的機制抑制前列腺素產生。脂皮質蛋白I是一種抗炎蛋白，生理情況下與胞質磷脂酶2α（cPLA2α）作用并抑制其活性。炎癥刺激下，活化的cPLA2α從核周膜轉移到胞質中，水解含有花生四烯酸的磷脂。糖皮質激素誘導脂皮質蛋白I，從而抑制cPLA2α，抑制花生四烯酸的釋放以及花生四烯酸向類花生酸的轉化（即前列腺素、血栓素、前列環(huán)素和白介素）。細胞因子、細菌和病毒感染和紫外線作為炎癥反應信號激活MAPK級聯(lián)反應。紫外線激發(fā)激酶級聯(lián)反應，磷酸化Jun-N端激酶（JNK），使轉錄因子c-Jun磷酸化。磷酸化的c-Jun同二聚體和c-Jun-Fos異二聚體與DNA序列即核轉錄因子激活蛋白-1（AP-1）反應元件結合，轉錄炎癥和免疫基因。糖皮質激素誘導的MAPK磷酸酶1使JNK去磷酸化并失活，抑制c-Jun介導的轉錄。MAPK磷酸酶1也使MAPK家族的所有成員去磷酸化和失活，包括JNK、細胞外相關激酶1和2、P38激酶。最后，MAPK磷酸酶1也可能通過抑制MAPKs和MAPK相互作用激酶的磷酸化，抑制cPLA2α活性。除了阻止c-Jun途徑上游的主要成分，糖皮質激素和其受體還直接干擾c-Jun介導的轉錄。這是主要的抗炎機制。皮質醇-糖皮質激素受體復合體在生理情況下，與NF-κB作用抑制其轉錄活性。在NF-κB失活情況下，抑制蛋白IκB使NF-κB保留在胞質中。TNF-α、白介素-1、微生物病原體、病毒感染和其他炎癥信號啟動激活IκB激酶的信號級聯(lián)反應。IκB磷酸化導致其泛素化和被蛋白酶降解，暴露NF-κB上的核定位信號。在細胞核內，NF-κB結合DNA序列，即NF-κB元件，并且刺激細胞因子、趨化因子、細胞黏附分子、補體及這些物質相應受體的轉錄。NF-κB也導致COX2的轉錄。糖皮質激素誘導NF-κB拮抗劑產生，抑制COX2，從而抑制前列腺素合成。糖皮質激素受體和NF-κB相互直接作用可能是抑制NF-κB的主要因素。糖皮質激素及其受體也調節(jié)其它因子的活性。如前所述，糖皮質激素可通過非基因途徑快速影響炎癥反應。包括內源性NOS（eNOS）的激活。糖皮質激素與受體結合，在不依賴轉錄狀況下激活磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K），作用于內皮細胞?；罨腜I3K磷酸化AKt。磷酸化的AKt磷酸化和激活eNOS，導致NO產生。無創(chuàng)正壓通氣臨床應用專家共識中華醫(yī)學會呼吸病學會呼吸生理與重癥監(jiān)護學組《中華結核和呼吸雜志》編輯委員會相關術語無創(chuàng)通氣是指無需建立人工氣道（如氣管插管等）的機械通氣方法，包括氣道內正壓通氣和胸外負壓通氣等。無創(chuàng)正壓通氣（non-invasivepositivepressureventilation，NPPV或NIPPV）是指無創(chuàng)的正壓通氣方法，包括雙水平正壓通氣（bi-levelpositiveairwaypressure，BiPAP）和持續(xù)氣道內正壓（continuouspositiveairwaypressure，CPAP）等多種氣道內正壓通氣模式。BiPAP是注冊的術語，其實質是壓力支持（PSV）或壓力控制（PCV）+呼氣末正壓（PEEP）。推薦意見證據水平的說明：［A級］：有隨機對照試驗，具備足夠的數據；［B級］：有限數據的隨機對照試驗依據；［C級］：非隨機的試驗，觀察性的研究依據；［D級］：專家組的推薦意見，尚缺乏系統(tǒng)研究的依據。概述氣道內正壓通氣是目前治療或搶救呼吸衰竭常用的有效方法。有創(chuàng)正壓通氣需要氣管插管或氣管切開，導致患者痛苦并可引起多種并發(fā)癥（如呼吸機相關性肺炎等），故只能用于嚴重呼吸衰竭和有生命危險的患者。NPPV的最大優(yōu)點是無需建立有創(chuàng)人工氣道。自1989年Meduri等報道NPPV用于治療COPD急性加重期（AECOPD）導致的呼吸衰竭后，NPPV的臨床研究可分為2個階段：第一階段（1989～1995年）主要是開放式觀察研究，第二階段（1995年后）是依據循證醫(yī)學原則有前瞻性隨機對照研究（RCT）。近十年來，隨著臨床常用研究的不斷深入，其應用范疇不斷擴展，已經成為臨床上常用的輔助通氣技術［1-4］。NPPV的臨床應用是近十余年機械通氣領域的重要進步之一，體現在以下幾方面：（1）NPPV由于“無創(chuàng)”的特點使機械通氣的“早期應用”成為可能；（2）NPPV減少了氣管插管或氣管切開的使用，從而減少人工氣道的并發(fā)癥；（3）NPPV在單純氧療與有創(chuàng)通氣之間，提供了“過渡性”的輔助通氣選擇：在決策是否應用有創(chuàng)通氣有困難時，可嘗試NPPV治療；在撤機過程是，NPPV可以作為一種“橋梁”或“降低強度”的輔助通氣方法，有助于成功撤機；（4）NPPV作為一種短時或間歇的輔助通氣方法擴展了機械通氣的應用領域，如輔助進行纖維支氣管鏡檢查、長期家庭應用、康復治療、插管前準備等，隨著NPPV技術的進步和臨床研究的進展，形成了有創(chuàng)與無創(chuàng)通氣相互密切配合的機械通氣新時代，提高了呼吸衰竭救治的成功率。為了指導和規(guī)范NPPV的臨床應用，不少國家先后推出專家共識和指南。2001年，美國胸科學會首先發(fā)表了NPPV臨床應用的專家共識［5］。隨后，英國胸科學會等也制定了臨床應用指南［6］。眾多的核心雜志也分別刊登專題綜述和薈萃分析。中華醫(yī)學會呼吸病學分會呼吸生理與重癥監(jiān)護學組也在2002年草擬了我國的《無創(chuàng)正壓通氣臨床應用中的幾點建議》［3］。隨著研究的不斷深入，NPPV的臨床應用也有了長足的進步。為此，中華醫(yī)學會呼吸病學分會經過討論后，對原來的“建議”進行修訂，在增加新內容的同時，改為“專家共識”，期望通過此專家共識的發(fā)表，為臨床一線的醫(yī)務工作者提供參考，促進我國NPPV臨床應用的規(guī)范化，提高治療水平。NPPV的應用指征和禁忌證目前有關NPPV的應用指征尚無統(tǒng)一標準，與呼吸衰竭的嚴重程度、基礎疾病、意識狀態(tài)、感染的嚴重程度、是否存在多器官功能損害等多種因素相關，也與應用者的經驗和治療單位人力設備條件有關。NPPV的應用指征可以從3個層面來考慮：（1）總體應用指征；（2）在不同疾病中的應用；（3）在臨床實踐中動態(tài)決策NPPV的使用。一、NPPV的總體應用指征和臨床切入點NPPV主要適合于輕中度呼吸衰竭的患者。在急性呼吸衰竭中，其參考的應用指征如下［1，5-6］。1．疾病的診斷和病情的可逆性評價適合使用NPPV。2．有需要輔助通氣的指標：（1）中至重度的呼吸困難，表現為呼吸急促（COPD患者的呼吸頻率＞24次/min，充血性心力衰竭患者的呼吸頻率＞30次/min）；動用輔助呼吸肌或胸腹矛盾運動；（2）血氣異常［pH值＜7.35，PaCO2＞45mmHg（1mmHg=0.133kPa），或氧合指數＜200mmHg（氧合指數：動脈血氧分壓/吸入氧濃度］。3．排除有應用NPPV的禁忌證。NPPV的臨床切入點見圖1［7］。NPPV主要應用于呼吸衰竭的早期干預，避免發(fā)展為危及生命的呼吸衰竭；也可以用于輔助早期撤機。但對于有明確有創(chuàng)通氣指征者，除非是拒絕插管。否則不宜常規(guī)應用NPVV替代氣管插管［1-3，5-7］。圖1無創(chuàng)正壓通氣的臨床切入點（粗箭頭代表應用指征與有創(chuàng)通氣有一定的重疊）推薦意見：NPPV主要適合于輕中度呼吸衰竭，沒有緊急插管指征、生命體征相對穩(wěn)定和沒有NPPV禁忌證的患者，用于呼吸衰竭早期干預和輔助撤機。二、NPPV在不同疾病中的應用呼吸衰竭的病因眾多，其病理生理學變化也有較大的差異，因此，NPPV在不同基礎疾病的患者中應用的價值和依據也有較大的差異。下面針對臨床上比較常見的基礎疾病進行論述。（一）AECOPDFNPPV在AECOPD中的應用已經有近20年的歷史，文獻報道較多。多項RCT及薈萃分析［8-12］結果均顯示，與常規(guī)治療相比，NPPV用于AECOPD的成功率可達80%～85%。有效的NPPV治療可在短時間內（通常為1～2h）使PaCO2降低、pH值增高，呼吸困難減輕和生命體征穩(wěn)定（即時效應）；長時間（數天～數周）應用可降低氣管插管率，縮短住院時間和降低住院病死率（總體治療效應）。臨床上對如何選擇合適的AECOPD患者接受NPPV治療仍然缺乏統(tǒng)一的標準［12-13］。由于對AECOPD所致呼吸衰竭的嚴重程度分級困難，目前多采用動脈血pH值對患者進行分層，分為輕度呼吸性酸中毒（pH值≥7.35）、中度呼吸性酸中毒（pH值為7.25～7.35）和重度呼吸性酸中毒（pH值＜7.25）。對中度呼吸性酸中毒的AECOPD患者臨床應用NPPV的研究依據最為充分，可以改善呼吸困難，改善通氣和氣體交換，降低氣管插管率，降低病死率并縮短住院時間。輕度呼吸性酸中毒的AECOPD患者是否使用NPPV還存在爭論。而嚴重呼吸性酸中毒者NPPV治療的失敗率和病死率較高［14-15］。需要注意的是，此類患者進行NPPV治療時需要對患者的總體狀況進行評估，權衡利弊，并應在具有良好監(jiān)護條件的ICU內“一對一”進行，一旦無效應及時改為有創(chuàng)通氣。目前的研究結果不支持有意識障礙的AECOPD患者使用NPPV治療［16］。然而，如果患者的意識改變與CO2潴留有關，NPPV治療后意識顯著改善，可以繼續(xù)NPPV。當沒有有創(chuàng)通氣條件或患者/家屬拒絕有創(chuàng)通氣時，NPPV可作為替代治療，文獻報道其成功率約為60%～70%［17-18］。但此種情況必須在患者及家屬同意和理解的前提下，以及在一對一密切監(jiān)護下進行。推薦意見：NPPV是AECOPD的常規(guī)治療手段［A級］。對存在NPPV應用指征、而沒有NPPV禁忌證的AECOPD患者，早期應用NPPV治療可改善癥狀和動脈血氣，降低氣管插管的使用率和病死率，縮短住院或住ICU的時間［A級］。對于病情較輕（動脈血pH值＞7.35，PaCO2＞45mmHg）的AECOPD患者是否應用NPPV存在爭議，需要綜合考慮人力資源和患者對治療的耐受性。對于出現嚴重呼吸性酸中毒的AECOPD患者，NPPV治療的成功率相對較低，可以在嚴密觀察的前提下短時間（1～2h）試用，有改善者繼續(xù)應用，無改善及時改為有創(chuàng)通氣。對于伴有嚴重意識障礙或有氣管插管指征的AECOPD患者，不推薦常規(guī)使用NPPV。只有在患者及其家屬明確拒絕氣管插管時，在一對一密切監(jiān)護的條件下，將NPPV作為一種替代治療的措施［C級］。（二）穩(wěn)定期COPDCOPD的基本病理生理改變是氣道阻力增大、氣流受限和過度充氣，導致呼吸做功增加和呼吸動力的下降，呼吸肌易疲勞。另外，當存在慢性CO2潴留時，呼吸中樞對CO2刺激反應下降?；谝陨侠碚摚琋PPV可以使嚴重COPD患者慢性疲勞的呼吸肌得到休息，改善肺功能和氣體交換。而且夜間NPPV可改善夜間低通氣，改善睡眠質量，使呼吸中樞CO2調定點下調，最終改善白天氣體交換和生活質量。多項對照研究探索了NPPV對穩(wěn)定期COPD的作用［19-22］，但其結果存在差異。Kolodziej等［23］對15個研究進行了系統(tǒng)性綜述，其中9項非RCT和6項RCT均提示NPPV可改善健康相關生活質量和呼吸困難，對肺功能損害嚴重的患者尤為明顯。非RCT結果提示NPPV可改善氣體交換、肺過度充氣和減少膈肌做功，而RCT并未發(fā)現相似的結果。目前，穩(wěn)定期COPD患者長期使用NPPV的病例不斷增加，但支持其臨床應用的嚴格的隨機對照研究依據不足。一個重要的問題是，多數所謂較大樣本的隨機對照試驗均是采用隨訪的方法，缺乏NPPV應用的質控措施。在美國的指南中［5］，穩(wěn)定期COPD患者應用NPPV的指征如下：（1）伴有乏力、呼吸困難、嗜睡等癥狀；（2）氣體交換異常：PaCO2≥55mmHg或在低流量給氧情況下PaCO2為50～55mmHg，伴有夜間SaO2＜88%的累計時間占監(jiān)測時間的10%以上；（3）對支氣管舒張劑、糖皮質激素、氧療等內科治療無效。通常治療2個月后重新評價，如果依從性好（＞4h/d）且治療有效繼續(xù)應用。推薦意見：由于現有的研究結果不一致，目前尚未統(tǒng)一認識。對于有應用指征的患者，可以嘗試應用NPPV，如果有效且依從性好（＞4h/d），則繼續(xù)應用［C級］。（三）心源性肺水腫心源性肺水腫可以導致呼吸困難和低氧血癥，NPPV有可能在改善氧合和呼吸困難的同時，通過下列機制改善心功能：（1）胸內正壓作用于心室壁，降低心室跨壁壓，抵消了左室收縮時需要對抗的胸內負壓，并能反射性抑制交感神經的興奮性，降低外周血管阻力，減輕心臟后負荷［24］；（2）胸腔內壓升高，體循環(huán)的回心血量減少，減輕了左心的前負荷。多項隨機對照試驗和薈萃分析［25-27］結果均證實了NPPV對心源性肺水腫的療效，或改善患者的臨床癥狀及心功能，降低氣管插管率和病死率。在心源性肺水腫治療中如何選擇CPAP與BiPAP的問題，理論上，CPAP的優(yōu)點是無需人機同步，漏氣時不干擾呼吸機的工作，不會導致人機不同步，耐受性好；缺點是輔助通氣的效果較差。而BiPAP的優(yōu)點是輔助通氣的效果好，但缺點是一旦出現漏氣對人機同步干擾較大，患者的耐受性降低。多項對比研究和薈萃分析［28-31］探討了CPAP與BiPAP的療效和安全性的差異，除了早期的1項研究提示BiPAP有可能增加心肌梗死的風險外，多數研究的療效和安全性相似。部分研究結果顯示，對高碳酸血癥患者BiPAP改善氣促的療效優(yōu)于CPAP［26］。NPPV在心源性肺水腫中應用的指征是：經綜合治療后仍存在低氧血癥的患者。推薦意見：NPPV可改善心源性肺水腫患者的氣促癥狀，改善心功能，降低氣管插管率和病死率［A級］。首選CPAP，而BiPAP可應用于CPAP治療失敗和PaCO2＞45mmHg的患者。目前多數研究結果認為BiPAP不增加心肌梗死的風險，但對于急性冠狀動脈綜合征合并心力衰竭患者仍應慎用BiPAP。（四）免疫功能受損合并呼吸衰竭免疫功能受損患者，如：惡性血液病、艾滋病、實質性器官或骨髓移植術后等，一旦氣管插管，容易繼發(fā)呼吸機相關性肺炎和氣道損傷。其感染病原體復雜，治療難度大，病死率高。如果NPPV能夠減少氣管插管的使用，對防治呼吸機相關性肺炎和降低病死率有重要意義。此外，此類疾病合并呼吸衰竭時，肺病理改變以肺泡毛細血管膜通透性增高和肺水腫為主，多數患者氣道內分泌不多或沒有膿性分泌物，為NPPV的治療提供了相對有利的條件。NPPV通過正壓減輕肺內滲出和水腫，改善氧合，且呼吸機相關性肺炎和呼吸機相關性肺損傷的發(fā)生率較有創(chuàng)通氣低。隨機前瞻對照研究［32-33］結果顯示，盡管總病死率仍較高，但與有創(chuàng)通氣相比，NPPV可以減少氣管插管率，降低病死率，縮短入住ICU時間。推薦意見：對于免疫功能受損合并呼吸衰竭患者，建議早期首先試用NPPV，可以減少氣管插管的使用和病死率［A級］。因為此類患者總病死率較高，建議在ICU密切監(jiān)護條件下使用。（五）支氣管哮喘急性嚴重發(fā)作支氣管哮喘（簡稱哮喘）急性嚴重發(fā)作的病理生理基礎是氣道黏膜嚴重充血、水腫，支氣管平滑肌嚴重痙攣，可有支氣管內廣泛痰栓形成。由于呼氣流速受限，常導致嚴重的肺動態(tài)過度充氣和內源性呼氣末正壓（PEEPi），是嚴重喘息的基礎。常規(guī)藥物治療的基礎上，機械通氣是挽救患者生命的重要措施，但氣管插管本身可以刺激氣道，導致氣道痙攣加重等不良反應，因此，能否通過早期應用NPPV，減少氣管插管，是臨床上重要的問題。開放的觀察研究結果顯示NPPV治療可以改善血氣狀態(tài)，多數患者可以避免氣管插管［33-34］。小樣本隨機對照試驗研究結果顯示，NPPV可以改善氣促癥狀，改善FEV1，降低住院率［36-37］。NPPV治療有助于肺功能改善的確切機制尚不清楚，可能與氣道內正壓直接機械性擴張氣道、提高霧化吸入藥物的效率和緩解呼吸機的疲勞等有關。薈萃分析研究結果顯示，NPPV可降低危重哮喘患者的住院率和改善肺功能［38］。然而，現有RCT樣本量較小，患者的病情均較輕；而納入病情危重患者的研究均為回顧性研究，因此，在哮喘重癥發(fā)作中NPPV的效果仍存在爭議。推薦意見：NPPV在哮喘嚴重急性發(fā)作中應用存在爭議，在沒有禁忌證的前提下可以嘗試應用［C級］。在治療過程中應用時給予霧化吸入支氣管舒張劑等治療。如果NPPV治療后無改善，應及時氣管插管進行有創(chuàng)通氣。（六）NPPV輔助撤機有創(chuàng)通氣患者早日撤機，對減少人工氣道和呼吸機相關的并發(fā)癥（呼吸機相關性肺炎等）具有重要意義。常規(guī)的撤機過程是從有創(chuàng)通氣過渡到單純氧療。NPPV作為過渡性或降低強度的輔助通氣方法，可幫助實現提早撤機拔管并減少撤機失敗率。由于撤機拔管的指征并沒有公認的統(tǒng)一標準，需要綜合考慮患者的總體健康狀況、意識狀態(tài)、肺部感染情況、痰液清除能力、氣道保護能力和呼吸功能等因素。NPPV為輔助撤機提供了新的選擇。目前NPPV輔助撤機的方案有兩種，一種是拔管后序貫使用NPPV（有創(chuàng)-無創(chuàng)序貫策略）［39］；另一種是拔管后常規(guī)氧療。當出現呼吸衰竭加重后再使用（NPPV補救策略）［40］。目前的研究報道中，支持有創(chuàng)-無創(chuàng)序貫策略的依據較多。而NPPV補救策略的研究結果顯示不能降低再插管率，反而因為延誤了插管時間而增加病死率［41］。NPPV輔助撤機拔管的指征仍然缺乏統(tǒng)一的標準，受到多種因素的影響（如上述）。對AECOPD患者的早期研究［39-44］并沒有提出明確的指征，主要依據臨床考慮可以進行T管撤機測試者。對T管試驗失敗的患者采用拔管后序貫NPPV治療的策略，結果顯示可以縮短氣管插管時間、住院ICU時間和總住院時間，減少醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生率。我國的多中心隨機前瞻對照研究［45］結果顯示，以肺部感染控制窗為切換點進行有創(chuàng)與無創(chuàng)序貫機械通氣治療策略，使有創(chuàng)通氣時間明顯縮短，住ICU時間減少，呼吸機相關性肺炎發(fā)生率明顯下降，病死率降低。此項研究同時提出了NPPV輔助撤機策略的應用指征：（1）患者在COPD急性發(fā)作前生活基本可以自理；（2）感染是AECOPD的原因；（3）經過治療后肺部感染得到有效控制；（4）全身的一般狀態(tài)比較好，意識清楚；（5）痰液不多和氣道清除能力較好；（6）需要的通氣參數：吸入氧濃度＜40%，壓力支持＜12cmH2O（1cmH2O＝0.098kPa），同步間歇指令通氣（SIMV）頻率＜12次/min。推薦意見：建議在合適的病例中，可以應用NPPV輔助早期撤機拔管，尤其是在COPD并高碳酸性呼吸衰竭的患者［A級］。此策略的應用需要掌握其應用指征，注意密切監(jiān)護和做好再插管的準備。在非COPD患者中，NPPV輔助撤機拔管策略的有效性依據尚不足［C級］，指征也不明確，不宜常規(guī)應用，尤其是不適合用于氣管插管操作難度大的患者。（七）輔助纖維支氣管鏡檢查對于基礎功能差、呼吸困難或低氧血癥等患者，纖維支氣管鏡檢查過程可能導致嚴重的呼吸困難和呼吸衰竭加重，無法耐受檢查。NPPV作為臨時輔助通氣的方法，可幫助順利完成纖維支氣管鏡檢查。對照和開放觀察研究［46-48］結果顯示，面罩CPAP可減少纖維支氣管鏡檢查期間的低氧血癥和檢查后呼吸衰竭的風險。然而，此類患者進行支氣管鏡檢查仍然存在一定的風險，應該做好氣管插管的準備。推薦意見：對于有呼吸困難、低氧血癥和高碳酸血癥的患者，NPPV輔助纖維支氣管鏡檢查操作過程，可以改善低氧血癥和降低氣管插管風險［B級］，但應做好緊急氣管插管的準備。（八）手術后呼吸衰竭胸部外科手術后肺部并發(fā)癥（如肺部感染、肺不張和急性呼吸衰竭等）仍然是臨床上常見的問題。術后出現肺部感染并發(fā)癥的原因和相關機制是多方面的，包括手術本身的創(chuàng)傷、麻醉過程、手術后肺部和胸壁的改變、傷口疼痛、氣道分泌物增加、呼吸肌功能下降、痰液清除能力下降和并發(fā)感染等。NPPV有可能通過壓力支持作用改善胸肺順應性和對氣道、肺泡的機械性擴張作用，使肺氣容積增加，而PEEP的應用有利于肺復張，增加呼氣末肺容積并改善病變區(qū)氣體的分布，從而增加有效肺泡通氣量和通氣/血流比值，防治術后呼吸衰竭。針對胸部或胸腹部聯(lián)合手術后呼吸衰竭的小樣本的前瞻性干預研究結果顯示，NPPV可使氧合功能改善，降低氣管插管率［49-51］。而且，術后NPPV治療有較好的安全性。然而，其他疾病手術后NPPV的研究數據不足，在需要胃腸減壓的手術，如胃、食道的手術等，還存在影響吻合口愈合的可能。推薦意見：NPPV可防治手術后呼吸衰竭，在COPD或充血性心力衰竭患者行肺切除術后的作用尤為明顯［B級］，但不建議用于上呼吸道、食道、胃和小腸術后的呼吸功能不全的患者。（九）肺炎肺部炎癥滲出和實變可直接導致氣體交換面積減少和通氣/血流比例失調。嚴重的肺炎也可合并急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS見下述）而導致呼吸困難和低氧血癥。當肺炎患者出現呼吸困難和低氧血癥時，NPPV的治療價值存在爭論。數項前瞻性隨機試驗結果存在差異［52-56］。多數研究報道采用氧合指數在120～200mmHg之間，而患者一般狀況比較好，沒有緊急插管的指征作為NPPV的應用指征。研究結果顯示可以減少氣管插管率，但多數的研究結果顯示不能降低病死率。對于COPD合并高碳酸血癥的肺炎患者，NPPV的療效優(yōu)于其他肺炎患者。然而，也有報道CPAP治療增加不良事件風險，包括4例心跳呼吸驟停［56］。在2003年嚴重呼吸綜合征（SARS）流行期間，出現呼吸困難和低氧血癥時，嘗試應用了NPPV治療（包括CPAP和BiPAP）［55］。臨床開放觀察的研究結果顯示，NPPV可以改善呼吸困難和低氧血癥，使60%～70%的患者避免氣管插管。但由于缺乏對照研究，無法說明其在降低插管率和病死率方面的確切作用。總體來說，NPPV治療肺炎的有效性依據不足，失敗率較高，可能延遲氣管插管而導致病死率增加。因此，臨床上需要綜合考慮NPPV治療的利弊和疾病的進展情況。認真選擇特別適合NPPV治療者，密切觀察治療后的反應和把握NPPV轉為有創(chuàng)通氣的時機，是臨床實踐中需要特別重視的問題。推薦意見：NPPV治療肺炎導致的低氧血癥的失敗率較高，應用需要綜合考慮患者的臨床狀況和疾病的進展等問題，權衡NPPV治療的利弊。對于合適的患者，可以在ICU中密切監(jiān)護下實施NPPV治療［C級］。一旦NPPV治療失敗，應及時氣管插管。（十）ALI/ARDSALI/ARDS是臨床各科常見的呼吸危重癥，除控制原發(fā)病外，機械通氣是最為重要的治療手段。能否通過NPPV實現早期輔助通氣，降低氣管插管和病死率是近年來研究的熱點問題。由于ALI/ARDS的病因多樣性，病情嚴重程度不同，疾病的發(fā)展規(guī)律不同（好轉、穩(wěn)定或惡化），研究的結果也存在較大的差異。隨機對照和開放觀察研究［56-59］結果顯示，雖然在應用NPPV1h后ARDS患者的氧合功能明顯改善，但并不能降低氣管插管率、住院病死率和住ICU時間等。休克、嚴重低氧血癥、嚴重感染和代謝性酸中毒中ARDS患者NPPV治療失敗的獨立預測指標。從現有的應用經驗和研究的結果來看，NPPV可能適合于“有選擇病例”的ALI/ARDS的早期干預，因此不建議常規(guī)應用NPPV。對符合以下條件者可試行治療：（1）患者清醒合作，病情相對穩(wěn)定；（2）無痰或痰液清除能力好；（3）無多器官功能衰竭；（4）簡明急性生理學評分（SAPSⅡ）≤34；（5）NPPV治療1～2h后PaO2/FiO2＞175mmHg；（6）基礎疾病容易控制和可逆（如手術后，創(chuàng)傷等）。特別注意，NPPV只是一種呼吸支持治療，而不是病因治療。開始治療有改善并不代表最終治療的有效。需要密切監(jiān)測病情變化，一旦病情惡化并達到氣管插管的指標則轉為有創(chuàng)通氣，避免延誤氣管插管。推薦意見：不建議常規(guī)應用NPPV治療ALI/ARDS，但對于特別適合者可在密切監(jiān)護下試行治療［C級］。如NPPV治療1～2h后低氧血癥不能改善或全身情況惡化，應及時氣管插管有創(chuàng)通氣。（十一）胸壁畸形或神經肌肉疾病胸壁畸形或神經肌肉疾病使呼吸動力不足和胸壁順應性降低導致肺泡通氣量下降和CO2潴留。NPPV應用于此類疾病已經有數十年的歷史，但主要的研究屬于開放觀察和回顧分析［60-61］，結果提示NPPV的應用可以改善動脈血氣，減緩肺功能下降趨勢，但仍然缺乏嚴謹的隨機前瞻對照的研究。應用的參考指征主要如下：（1）有疲勞、晨起頭痛、嗜睡、惡夢、遺尿、呼吸困難等癥狀；（2）有肺心病體征；（3）氣體交換指標：白天PaCO2≥45mmHg或夜間SaO2下降（SaO2＜90%的持續(xù)時間超過5min或累計時間＞10%的總監(jiān)測時間）；（4）急性呼吸衰竭恢復期但存在CO2潴留或因急性呼吸衰竭反復住院；（5）FVC＜50%預計值。排痰能力低和吞咽功能障礙者，不宜應用NPPV。推薦意見：對于適合的病例，NPPV可改善胸壁畸形或神經肌肉疾病患者的動脈血氣、生活質量并減緩肺功能下降趨勢［C級］，但不適合咳嗽無力和吞咽功能異常者。（十二）胸部創(chuàng)傷胸部創(chuàng)傷導致的多發(fā)性肋骨骨折（連枷胸）和肺挫傷均可發(fā)生呼吸困難和低氧血癥。肺挫傷的治療策略與肺損傷類似，而連枷胸可導致胸壁的穩(wěn)定性下降，出現胸壁反常呼吸運動。反常呼吸運動與胸膜腔的負壓有關，呼吸困難導致呼吸努力增加，胸膜腔內負壓越明顯，反常呼吸運動則越嚴重。氣道內正壓可以減輕吸氣過程中的胸膜腔負壓變化幅度，有利于減輕反常呼吸，維持胸壁的穩(wěn)定。2項RCT和2項病例對照研究結果證實了CPAP在無并發(fā)癥的胸部創(chuàng)傷中的應用價值［62-65］，可改善氣促癥狀與氧合功能，縮短住院時間，減少氣管插管。應用的指征：予以足夠的局部鎮(zhèn)痛和高流量吸氧后，如仍存在低氧血癥且沒有其他并發(fā)癥和無創(chuàng)通氣禁忌證，應首選CPAP治療。治療時需要注意肺創(chuàng)傷的其他并發(fā)癥（如氣胸等），建議開始治療在ICU中監(jiān)護下進行。推薦意見：胸部創(chuàng)傷的患者予以足夠的局部鎮(zhèn)痛和高流量吸氧后，如仍存在低氧血癥且沒有其他并發(fā)癥和無創(chuàng)通氣的禁忌證者，應選用NPPV治療［B級］。（十三）拒絕氣管插管的呼吸衰竭有創(chuàng)通氣的使用需要綜合分析利弊和征求家屬或患者本人的同意。部分患者或家屬拒絕氣管插管有創(chuàng)通氣治療。此時，NPPV作為有創(chuàng)通氣的替代治療，其成功率與基礎疾病類型、感染的情況、疾病的嚴重程度、患者的綜合健康狀況等多種因素有關。文獻報道成功率在20%～70%［66-68］，其中，與NPPV成功的相關因素有：（1）患者基礎PaCO2較高（而與基礎PaO2和pH值無關）；（2）基礎疾病為充血性心力衰竭和COPD；（3）患者清醒且排痰能力較好。推薦意見：對于拒絕氣管插管的呼吸衰竭患者，NPPV可以作為一種有效的替代治療［C級］。（十四）其他疾病NPPV也可用于多種疾病導致的呼吸衰竭，包括肺囊性纖維化、支氣管擴張癥、氣管插管前改善氧合、輔助纖維支氣管鏡檢查及輔助麻醉手術等?；A疾病及其嚴重程度、臨床綜合狀況等各種因素，影響著NPPV治療的效果和安全性，需要綜合考慮，權衡利弊來選擇應用NPPV。推薦意見：盡管NPPV可用于多種疾病導致的呼吸衰竭或短暫的輔助通氣支持，但臨床上需要綜合考慮，權衡利弊來選擇應用NPPV［D級］。對不同的基礎疾病患者，應用NPPV的依據和指征存在較大的差異，應用的依據級別和建議的應用場所見表1。表1NPPV對各種原因導致的急性呼吸衰竭的效果和適合的應用場所急性呼吸衰竭的原因證據水平應用場所AECOPDA病房、呼吸科、過渡ICU、ICUAECOPDA呼吸科、過渡ICU、ICU心源性肺水腫A呼吸科、過渡ICU、ICU免疫功能受損A呼吸科、過渡ICU、ICU手術后呼吸衰竭BICU氣管插管前改善氧合BICU內窺鏡檢查B根據病情嚴重程度支氣管哮喘急性發(fā)作C呼吸科、過渡ICU、ICUALI/ARDSCICU拔管失敗的補救治療CICU拒絕氣管插管C病房、呼吸科、過渡ICU、ICU肺炎C呼吸科、過渡ICU、ICU注：證據水平：A：有隨機對照試驗，具備足夠的數據；B：有限數據的隨機對照試驗依據；C：非隨機的試驗，觀察性的研究；AECOPD：COPD急性加重；ALI：急性肺損傷三、在臨床實踐中動態(tài)決策NPPV的使用由于NPPV的應用指征缺乏公認的統(tǒng)一指征和成敗預測指標，也受到眾多因素的影響。從總體的角度來看，可以將患者分為3類：（1）|無需使用機械通氣；（2）可使用無創(chuàng)通氣；（3）需行有創(chuàng)通氣。然而，這種分類是人為的，經常存在重疊和難以分類的情況，在某一時間點上明確判斷是否適合NPPV治療通常是困難的。因此，臨床上多采用“試驗治療-觀察反應”的策略（動態(tài)決策），其工作和決策流程見圖2。換而言之，如果沒有NPPV禁忌證的呼吸衰竭患者，則先試用NPPV觀察1～2h，根據治療后的反應決定是否繼續(xù)應用NPPV或改為有創(chuàng)通氣。圖2動態(tài)決策應用NPPV和有創(chuàng)通氣策略圖在動態(tài)決策實施過程中，關鍵的問題是如何判斷NPPV治療有效與失敗。NPPV失敗的指征如下，如果出現下列指征，應該及時氣管插管，以免延誤救治時機：（1）意識惡化或煩燥不安；（2）不能清除分泌物；（3）無法耐受連接方法；（4）血流動力學指標不穩(wěn)定；（5）氧合功能惡化；（6）CO2潴留加重；（7）治療1～4h后如無改善［PaCO2無改善或加重，出現嚴重的呼吸性酸中毒（pH值＜7.20）或嚴重的低氧血癥（FiO2≥0.5，PaO2≤8kPa或氧合指數＜120mmHg）］。推薦意見：對于沒有NPPV禁忌證的呼吸衰竭患者，可采用“試驗治療-觀察反應”的策略［D級］，治療觀察1～2h后，根據治療后的反應來決定是否繼續(xù)應用NPPV可改為有創(chuàng)通氣。四、禁忌證由于NPPV的氣道保護能力和通氣保障性較低等原因，氣管插管進行有創(chuàng)通氣仍是治療嚴重急性呼吸衰竭的“金標準”。當存在NPPV應用禁忌證時，其治療的失敗率高或患者死亡的風險增加。NPPV的禁忌證可以分為絕對禁忌證和相對禁忌證。值得注意的是，其中一些“禁忌證”主要來源于文獻報道的病例排除標準，并沒有得到研究結果證實。因此，不少所謂的禁忌證仍然有待進一步深入研究。目前，多數專家共識或指南中建議的禁忌證見表2［1，3-6］。表2NPPV的禁忌證1．心跳或呼吸停止2．自主呼吸微弱、昏迷3．誤吸危險性高、不能清除口咽及上呼吸道分泌物、呼吸道保護能力差4．合并其他器官功能衰竭（血流動力學指標不穩(wěn)定、不穩(wěn)定的心律失常，消化道穿孔/大出血、嚴重腦部疾病等）a5．未引流的氣胸a6．頸部和面部創(chuàng)傷、燒傷及畸形7．近期面部、頸部、口腔、咽腔、食道及胃部手術a8．上呼吸道梗阻9．明顯不合作或極度緊張a10．嚴重低氧血癥（PaO2＜45mmHg）、嚴重酸中毒（pH值≤7.20）a11．嚴重感染a12．氣道分泌物或排痰障礙a注：a屬于相對禁忌證，在此類患者中，需要特別認真權衡NPPV的利弊后，再決策是否應用NPPV；1mmHg=0.133kPa推薦意見：NPPV的主要禁忌證是：心跳或呼吸停止、意識障礙、誤吸危險性高、呼吸道保護能力差、氣道分泌物清除障礙和多器官功能衰竭［D級］。NPPV的實施及相關問題NPPV治療的成敗，除與疾病和NPPV技術特點有關外，實施人員、程序和條件對治療效果有顯著影響。接受過規(guī)范培訓的實施者，依據規(guī)范的操作流程操作，對提高依從性及臨床療效，減少不良反應和并發(fā)癥具有重要的影響。一、NPPV的基本操作程序目前多數的操作流程是經驗的總結或專家意見，研究的依據不多。不同的學者及學會推薦的流程也有差異。常用的操作流程提綱見表3.實施操作過程中需要重視下列問題［70］。表3NPPV的基本操作程序1．患者的評估：適應證和禁忌證2．選擇治療場所和監(jiān)護的強度3．患者的教育4．患者的體位：常用半臥位（30～45度）5．選擇和試佩戴合適的連接器6．選擇呼吸機7．開動呼吸機、參數的初始化和連接患者8．逐漸增加輔助通氣的壓力和潮氣量（適應過程）9．密切的監(jiān)護（漏氣、咳痰等）10．治療1～4h后評估療效11．決定治療的時間和療程12．監(jiān)控和防治并發(fā)癥和不良反應13．輔助治療（濕化，霧化等）（一）患者的教育與插管通氣不同，NPPV需要患者的合作，強調患者的舒適感，對患者的教育可以消除恐懼，爭取配合，提高依從性，也有利于提高患者的應急能力。在緊急情況下（如咳嗽、咳痰或嘔吐時）患者能夠迅速拆除連接，提高安全性。教育的內容包括：講述治療的作用和目的（|緩解癥狀、幫助康復）；連接和拆除的方法；講解在治療過程中可能會出現的各種感覺，幫助患者正確區(qū)分和客觀評價所出現的癥狀；NPPV治理過程中可能出現的問題及相應措施，如鼻/面罩可能使面部有不適感，使用鼻罩時要閉口呼吸，注意咳痰和減少漏氣等；指導患者有規(guī)律地放松呼吸，以便與呼吸機協(xié)調；鼓勵主動排痰并指導吐痰的方法；囑咐患者（或家人）出現不適及時通知醫(yī)務人員等。（二）連接方法的選擇由于不同患者的臉型和對連接方法的偏好不一樣，應提供不同大小和形狀的連接器供患者試用。通常輕癥患者可先試用鼻罩、鼻囊管或接口器；比較嚴重的呼吸衰竭患者多需用口鼻面罩；老年或無牙齒的患者口腔支撐能力較差，主張用口鼻面罩。佩戴的過程本身對患者的舒適性和耐受性有影響，建議在吸氧狀態(tài)下將罩或接口器連接（此時不連接呼吸機或給予CPAP4～5cmH2O），擺好位置并調節(jié)好頭帶松緊度后，再連接呼吸機管道，避免在較高的吸氣壓力狀態(tài)下佩戴面（鼻）罩，增加患者的不適。具體步驟如下：（1）協(xié)助患者擺好體位，選擇好給氧的通路；（2）選擇適合患者臉型的罩，將罩正確置于患者面部，鼓勵患者扶持罩，用頭帶將罩固定；（3）調整好罩的位置和固定帶的松緊度，要求頭帶下可插入1或2根手指，使之佩戴舒適，漏氣量最小。對于自理能力較強的患者，應鼓勵患者自己掌握佩戴和拆除的方法。（三）通氣參數的初始化和適應性調節(jié)參數的初始化是指剛開始治療時設置的參數。由于患者從完全的自主呼吸過渡到正壓通氣，需要有一個適應的過程，因此，通常給予比較低的吸氣壓力。調節(jié)過程是指當患者逐漸適應正壓通氣后，需要逐漸增加吸氣的壓力，以保證輔助通氣的效果。此程序有利于提高舒適性和依從性以及保證足夠的輔助通氣效果。具體方法：從CPAP（4～5cmH2O）或低壓力水平（吸氣壓：6～8cmH2O、呼氣壓：4cmH2O）開始，經過2～20min逐漸增加到合適的治療水平。當然，整個NPPV治療過程還需要根據患者病情的變化隨時調整通氣參數，最終以達到緩解氣促、減慢呼吸頻率、增加潮氣量和改善動脈血氣為目標。（四）密切監(jiān)測密切監(jiān)測是判斷療效、調節(jié)合理的參數以發(fā)現不良反應和問題的重要措施，是提高患者耐受性和療效的重要條件，也是避免因NPPV治療無效而延誤氣管插管的重要環(huán)節(jié)。實際監(jiān)測內容可根據實施NPPV的場所、導致呼吸衰竭的疾病、是否適合應用NPPV和是否合并其他并發(fā)癥等有所不同。常規(guī)的監(jiān)測包括臨床監(jiān)測、通氣參數監(jiān)測和生理學指標的監(jiān)測（表4）。基本的監(jiān)測應該包括：生命體征、氣促程度、呼吸頻率、呼吸音、血氧飽和度、心電圖、潮氣量、通氣頻率、吸氣壓力和呼氣壓力以及定期的