2型糖尿病的口服藥治療課件

口服降糖藥（OHA）前言非磺脲類胰島素促分泌劑（苯甲酸衍生物）磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2型糖尿病的發(fā)生

胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙健康者胰島素分泌特點(diǎn)胰島素分泌為搏動(dòng)式分泌進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加,使餐后血糖水平維持在一個(gè)較為嚴(yán)密的范圍內(nèi)兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)餐時(shí)胰島素分泌對(duì)維持24小時(shí)血糖控制非常重要第1時(shí)相：胰島素峰值高而尖銳,持續(xù)時(shí)間僅數(shù)分鐘第2時(shí)相：胰島素曲線上升平緩，面積較大,維持?jǐn)?shù)小時(shí)

24小時(shí)胰島素分泌總量與健康者相似胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則缺乏對(duì)靜脈輸注葡萄糖的第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)對(duì)其它胰島素分泌促進(jìn)劑反應(yīng)‘正?！?，葡萄糖增效作用降低或者消失胰島素原分泌增加2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)

胰島素1相分泌從正常、大于正常，而逐漸轉(zhuǎn)向降低消失

胰島素分泌模式

8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對(duì)照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)2型糖尿病治療策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑口服降糖藥分類促胰島素分泌劑非磺脲類藥物: 瑞格列奈磺脲類藥物: 格列吡嗪增加胰島素敏感性

雙胍類藥物: 二甲雙呱胰島素增敏劑: 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖

2型糖尿病的治療目的

1、控制24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)；

2、減少尿糖排量；

3、降低餐后血糖

（1）餐后高血糖是DM慢性并發(fā)癥基礎(chǔ)

（2）30％T2DM初診已有并發(fā)癥

（3）2型DM并發(fā)癥與療程呈正相關(guān)

（4）餐后血糖占全日8-12h

（5）餐后血糖使HbA1c↑

（6）餐后高血糖促進(jìn)高凝狀態(tài)（凝血酶

）

（7）餐后高血糖WBC與內(nèi)皮細(xì)胞粘附力

促進(jìn)A硬化

4、使HbA1C

UKPDS示，HbA1C6％，冠心病危險(xiǎn)性上升11％

5、降糖的同時(shí)，有降脂改善微循環(huán)作用

6、最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并

發(fā)癥。2型糖尿病的治療目的

口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者對(duì)口服降糖藥的要求

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依從性佳

（4）降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）無嚴(yán)重低血糖

使用口服降糖藥的注意要點(diǎn)

（1）個(gè)體化

（2）隨機(jī)性

（3）選擇病人的合理性

（4）告之病人口服降糖藥是非根治性口服降糖藥前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑“通常2型糖尿病患者多有腎臟功能不全、心血管病變及肝臟問題，并且這些患者有忘記進(jìn)餐或者需要加餐的可能。因?yàn)檫@些原因，所以在治療時(shí)需要選用一種作用持續(xù)時(shí)間較短的藥物，這種藥物引起低血糖的危險(xiǎn)性較低?！?/p>

PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent

(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment

(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988治療的需求

瑞格列奈（Repaglinide)---Novonorm(諾和龍)瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu)

化學(xué)名稱：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去極化

Ca++K+K+關(guān)閉

ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)

瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈的作用機(jī)理

ATP敏感的鉀通道電壓依賴的鈣離子通道細(xì)胞膜電位Ca2+ATP胰島素葡萄糖依賴鈣離子的鉀通道代謝蛋白質(zhì)合成胰島素顆粒細(xì)胞核鈉離子通道氯離子通道123瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)

服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400其特點(diǎn)：快速起效有效

快速代謝控制整體血糖

起效最快的口服降糖藥1h達(dá)最大血藥濃度

半衰期1hDiabetesInterventionStudy(DIS)(1139名患者，平均追蹤11年)餐后高血糖是引起心肌梗塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素餐后高血糖使心血管并發(fā)癥死亡率升高空腹血糖水平與心肌梗塞發(fā)病率及死亡率無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)關(guān)系

HanefeldM,etal.:Diabetologia,1996控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性UKPDS證實(shí)：長期有效控制餐后高血糖，能顯著降低糖尿病并發(fā)癥，特別是心血管疾病的危險(xiǎn)性專家指出：流行病學(xué)及機(jī)理學(xué)研究表明，餐后代謝紊亂將導(dǎo)致心血管病變的發(fā)生，糾正餐后代謝紊亂，將是預(yù)防及治療糖尿病引起心血管病變策略的重要部分*。

*P.J.Lefebvre,A,J.Scheen,ThePostprandialStateRiskofCardiovascularDisease,DiabeticMedicine15(supplement4):S63-S68瑞格列奈–有效降低餐后高血糖

Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–降低HbA1c1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲雙胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制劑

曲格列酮

各種藥物對(duì)HbA1c的影響

PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)轉(zhuǎn)用瑞格列奈治療(n=29)使用二甲

雙胍治療

瑞格列奈組治療劑量

為0.5---4mg/day3個(gè)月維持期繼續(xù)二甲雙胍治療(n=27)瑞格列奈+二甲雙胍(n=27)瑞格列奈+二甲雙胍

MosesRetal,DiabetesCare1999HbA1c及空腹血糖水平的改變

二甲雙胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲雙胍+瑞格列奈(n=27)時(shí)間(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997瑞格列奈+二甲雙胍聯(lián)合治療

患者所達(dá)到的血糖控制水平

RMosesetal,1997

￡7%

￡9%>9%100%0瑞格列奈50%30303二甲雙胍

二甲雙胍+瑞格列奈

患者百分?jǐn)?shù)(%)HbA1C時(shí)間(月)瑞格列奈與曲格列酮聯(lián)合RaskinP,1999,Diabetologia;42瑞格列奈(2mg餐前)

(n=83)清洗期0周14周22周曲格列酮(400mgq.d)(n=85)聯(lián)合治療(n=88)

(2mg瑞格列奈+

400mg曲格列酮q.d.)

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)HbA1c的變化(%)對(duì)HbA1c的效果周0268101214161820224瑞格列奈曲格列酮聯(lián)合治療-1.5-0.50.5-10**++*P<0.05聯(lián)合治療與單用瑞格列奈或曲格列酮相比

+P<0.05瑞格列奈與曲格列酮相比瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合應(yīng)用*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者

Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)瑞格列奈(4mg餐前)(n=28)4mg瑞格列奈3餐前聯(lián)合(4mg瑞格列奈+8-28單位NPH胰島素)(n=27)NPH

胰島素(8-28單位)+安慰劑(n=28)–周3630劑量調(diào)整期

20天劑量維持期入選期*0實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于空腹血糖的效果*Visit12911131517篩查基值FPG(mmol/L)******瑞格列奈安慰劑+NPH胰島素瑞格列奈+NPH胰島素*p=0.011**p=0.001***p=0.001與曲格列酮相比，瑞格列奈對(duì)HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈與曲格列酮，二甲雙胍或NPH-胰島素聯(lián)合治療比單用瑞格列奈對(duì)血糖的控制作用更佳，值得推薦瑞格列奈聯(lián)合治療療效總結(jié)：諾和龍與磺脲類不同：結(jié)合位點(diǎn)不同，不進(jìn)入β細(xì)胞內(nèi)不抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成不引起胰島素的直接胞泌作用不導(dǎo)致β細(xì)胞功能耗竭瑞格列奈的不良反應(yīng)

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正瑞格列奈無腎毒性作用此藥主要由肝臟CYP3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度升高92%

經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥藥Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲類:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齊特格列吡嗪磺脲類

聯(lián)合用藥*發(fā)生低血糖的比率(%)瑞格列奈與磺脲類藥物

發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較瑞格列奈用藥指南*新診斷的2型糖尿病人葡萄糖苷酶抑制劑使用者停用葡萄糖苷酶抑制劑瑞格列奈

0.5mg/餐前磺脲類藥物使用者停用磺脲類藥物

瑞格列奈1mg/餐前*以上指南僅供處方參考，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下合理使用瑞格列奈在使用以上瑞格列奈劑量，血糖控制不滿意時(shí)，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐時(shí)或16mg/日瑞格列奈用藥指南*雙胍類藥物使用者葡萄糖苷酶抑制劑

+雙胍類使用者停用葡萄糖苷酶抑制劑瑞格列奈

0.5mg/餐前

+二甲雙胍*以上指南僅供處方參考，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下合理使用瑞格列奈在使用以上瑞格列奈劑量，血糖控制不滿意時(shí)，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐時(shí)或16mg/日血糖控制

不滿意葡萄糖苷酶抑制劑+

磺脲類藥物使用者二甲雙胍+

磺脲類藥物使用者停用

磺脲類藥物瑞格列奈1mg/餐前

+二甲雙胍停用葡萄糖苷酶抑

制劑和磺脲類藥物2023/6/438非磺酰脲類促胰島素分泌劑：

那格列奈（Nateglinide)化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯丙安酸衍生物作用方式基本同于磺脲類，促使KATP通道關(guān)閉，膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，胰島素顆粒移動(dòng)，胰島素分泌；但與KATP通道結(jié)合、離解的速度皆快、刺激胰島素分泌的作用快速而短暫KATP通道的組織選擇性較SU好，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞KATP通道的結(jié)合較少具快速降低餐后高血糖的作用，單獨(dú)應(yīng)用低血糖較少口服降糖藥前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑磺脲類分類第一代磺脲類甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲類格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲類 格列美脲(glimepiride)生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素 可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca++通道，細(xì)胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗2023/6/443

磺酰脲類降糖藥治療效果大多數(shù)2型糖尿病患者開始應(yīng)用時(shí)有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降1－2％隨著療程延長，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失效(效差) 每年約10％患者失效(效差)5年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制

UKPDS：第1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第6年兩者恢復(fù)至用SU治療前的水平磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)1.

作用強(qiáng)，降糖作用是D860的200倍，達(dá)美康的20倍。2.

作用時(shí)間長，口服后2~6小時(shí)達(dá)血漿高峰濃度，半壽期10~16小時(shí)。因藥物與胰島β細(xì)胞結(jié)合，緩慢釋放，作用時(shí)間可持續(xù)24小時(shí)，被稱為第二代SU中的長效制劑。3.

優(yōu)降糖吸收后主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無活性，并以代謝產(chǎn)物的形式從膽汁和腎臟排泄，二種途徑各占50%。腎功不全者長期服用可發(fā)生血中積蓄。格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)注意事項(xiàng)1、因效果好、作用時(shí)間長，故易引起低血糖。低血糖多嚴(yán)重、頑固、難以糾正，特別是60歲以上的老年人。2、從小劑量開始使用，逐漸加量。3、當(dāng)使用優(yōu)降糖失效后，應(yīng)改用胰島素，若改用其它磺脲類不會(huì)更有效。4、預(yù)防微血管病變不如達(dá)美康，糾正脂代謝紊亂不如美吡達(dá)。格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)1.

通過胰島素增加肌糖原合成酶活性和脂肪組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和儲(chǔ)存增加，從而減輕胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。2.

達(dá)美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂質(zhì)過氧化物，減少血小板凝聚；改善血管壁中纖溶酶的活性，血液粘滯度降低，有效對(duì)抗微血栓形成，預(yù)防及延緩微血管并發(fā)癥的進(jìn)程。3.

有效降低甘油三脂、膽固醇和游離脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代謝紊亂，降低大血管病變危險(xiǎn)性。格列喹酮(Gliquidone,糖適平)1

優(yōu)點(diǎn)是藥物主要在肝膽系統(tǒng)排泄，僅5%從腎臟排泄。因此輕重度腎功能損害者也可服用。藥物在糖尿病腎病時(shí)幾乎100%從肝膽系統(tǒng)排出，而且長期使用可使尿蛋白減少，對(duì)已有腎動(dòng)脈硬化，腎功能受損的老年患者尤為適用。2

糖適平作用平和，極少發(fā)生低血糖，即使發(fā)生低血糖程度也較輕。2023/6/449格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈)短效吸收迅速、完全；為SU中速效、短效制劑；降血糖作用較明顯，較少引起嚴(yán)重低血糖；可促進(jìn)餐后胰島素的快速釋放；常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。

2023/6/450格列吡嗪控釋片(GlipizideXL,瑞易寧)為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的控釋制劑；日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平；不必餐前半小時(shí)服藥，每天早餐時(shí)服一次即可；每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)；可增加胰島素的敏感性；對(duì)空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。 2023/6/451新一代磺酰脲類（Glimepiride,亞美利）與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的作用更快血漿半衰期9小時(shí)，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明顯改善僅有輕度低血糖反應(yīng)磺脲類藥物的副作用

磺脲類主要副作用為低血糖---低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)？？--有爭(zhēng)論

UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)磺脲類藥物繼發(fā)性失效

磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效，但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象。該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為5％～10％；其原因是由于胰島B細(xì)胞功能持續(xù)衰退所致，還可能是體內(nèi)磺脲類受體的敏感性降低造成。對(duì)繼發(fā)性失效的處理可用聯(lián)合治療方案，在維持磺脲類藥物足夠治療劑量基礎(chǔ)上加用其他作用原理不同的口服降糖藥，或于睡前加中效胰島素；另外，也可以完全用胰島素替代治療一段時(shí)間，使患者自身胰島B細(xì)胞休養(yǎng)一段時(shí)間，待其功能恢復(fù)后依然有換用口服降糖藥的可能。2023/6/454磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(1)糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥飲食控制放松，進(jìn)食量增多體育鍛煉減少磺脲藥劑量不足磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效，但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象。該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為5％～10％2023/6/455磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(2)病人出現(xiàn)如下夾雜情況：同時(shí)發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)(精神刺激、焦慮)病人使用了可加重糖尿病的藥物： 抑制劑胰島素分泌或效應(yīng)的藥物：糖皮質(zhì)激素、雌激素、 噻唑類利尿劑、襻利尿劑、β－阻滯劑； 加速SU代謝的藥物：巴比妥類、利福平

2023/6/456磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙，胰島 素敏感性降低；糖尿病本身的發(fā)展：

β細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重 胰島素抵抗加重。2023/6/457磺酰脲類繼發(fā)性失效采取措施對(duì)繼發(fā)性失效的處理可用聯(lián)合治療方案，在維持磺脲類藥物足夠治療劑量基礎(chǔ)上加用其他作用原理不同的口服降糖藥，或于睡前加中效胰島素；另外，也可以完全用胰島素替代治療一段時(shí)間，使患者自身胰島B細(xì)胞休養(yǎng)一段時(shí)間，待其功能恢復(fù)后依然有換用口服降糖藥的可能。2023/6/458磺酰脲類安全性及副作用的處理磺酰脲類主要副作用為低血糖 有關(guān)誘發(fā)因素如下：進(jìn)餐延遲體力活動(dòng)加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴(yán)重，進(jìn)食大多可緩解 年老體弱，長效制劑用量偏大(對(duì)成年人的一般劑量 對(duì)老年人即可過量)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡2023/6/459

磺酰脲類安全性及副作用的處理仔細(xì)了解、檢查有無下列情況存在： 病人未遵醫(yī)囑，SU用量不夠 病人出現(xiàn)夾雜情況 對(duì)上述情況加以糾正、處理如有明顯高血糖，可考慮用胰島素強(qiáng)化治療數(shù)月，

以后再用磺脲類有可能奏效如系糖尿病病情發(fā)展所致 加用二甲雙胍或阿卡波糖合用

SU、二甲雙胍、阿卡波糖合用 睡前注射小劑量中效胰島素NPH

改用每日注射2次預(yù)混胰島素(30/70)2023/6/460磺酰脲類安全性及副作用的處理某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：促使與白蛋白結(jié)合的SU分離出來：阿斯匹靈、降血脂藥貝特類抑制SU由尿中排泄治痛風(fēng)的丙磺舒、別嘌呤醇延緩SU的代謝：酒精、H2阻滯劑、抗凝藥本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹靈腎上腺β阻滯劑掩蓋低血糖的警覺癥狀并干擾低血糖時(shí)，機(jī)體的升血糖反應(yīng)口服降糖藥前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/6/462

雙胍類(Biguanides) 苯乙雙胍(降糖靈) 我國以往采用，目前已較少應(yīng)用 應(yīng)用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲雙胍 為目前國際、國內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類 引起乳酸性酸中毒的機(jī)會(huì)較少，但仍

應(yīng)警惕。2023/6/463

二甲雙胍降血糖作用機(jī)理

(Metformin降糖片美迪康迪化糖錠

格華止)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；加強(qiáng)外周組織(肌)對(duì)葡萄糖的攝??；抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出；減少腸道葡萄糖吸收；不刺激胰島素分泌；增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。2023/6/464二甲雙胍治療效果 減輕空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(1－2％)；與磺脲類效果相近；降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高

HDL膽固醇；不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作用有關(guān)。2023/6/465二甲雙胍副作用

最常見的為消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食；最重要的為乳酸性酸中毒 腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕。雙胍類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟中清除2023/6/467二甲雙胍用藥方法開始時(shí)用小劑量，每次250mg

日服2－3次，餐中服 告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)， 經(jīng)一段時(shí)間有可能減輕、消失；按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；老年人減量。2023/6/468二甲雙胍禁忌癥對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)；腎功能減退，血清肌酐>1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；妊娠?？诜堤撬幥把苑腔请孱愐葝u素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑-噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD)環(huán)格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)羅格列酮(rosiglitazone)噻唑烷二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(1)高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001噻唑烷二酮類的作用機(jī)理

激活PPARγ增強(qiáng)胰島素作用及使血糖正常的過程

骨骼肌脂肪細(xì)胞PPARγTZD與胰島素前脂肪細(xì)胞肝臟PPARγ減少肝糖輸出血糖正常減少脂質(zhì)溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂與蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-誘導(dǎo)的胰島素抵抗逆轉(zhuǎn)增加胰島素敏感性及葡萄糖清除/脂質(zhì)貯存的能力增加分化噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(2)

促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT-1和GLUT-4介導(dǎo)的葡萄糖攝取羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

denovo

合成胰島素羅格列酮顯著延長GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表達(dá)轉(zhuǎn)位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(3)曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和腫瘤壞死因子α，減少胰島素抵抗。減少肝中糖異生作用TZD的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛的代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄曲格列酮羅格列酮TZD的常用劑量

藥物 常用劑量羅格列酮 每天4-8mg(每天1-2次)Rosiglitazonepackageinsert處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用2023/6/480羅格列酮的適應(yīng)癥及效果治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類、胰島素合用；降低空腹及餐后血糖；單獨(dú)應(yīng)用可降低HbA1c約1％，與其他降血糖藥合用，HbA1c下降更多。2023/6/481羅格列酮用藥方法此藥清除半衰期約為3.64-3.78小時(shí).劑量:臨床試驗(yàn)常用劑量:2-8mg/天途徑:口服次數(shù):每日1或2次噻唑烷二酮類藥物的副作用頭痛、乏力、腹瀉，上呼吸道感染使用曲格列酮患者可有肝損害，甚至致命。與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少口服降糖藥前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理

-糖苷酶是一族小腸粘膜結(jié)合酶，參與碳水化合物的消化吸收，-糖苷酶抑制劑通過抑制-糖苷酶產(chǎn)生作用。單糖如葡萄糖和果糖，可直接從小腸吸收。雙糖如蔗糖，多糖如淀粉，必須先分解為單糖才能吸收，這一消化過程由-糖苷酶來完成。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理正常情況下進(jìn)食碳水化合物后，消化吸收在小腸前段迅速發(fā)生，不涉及小腸后段（回腸）。結(jié)果餐后血糖迅速升高，對(duì)糖尿病患者造成不良后果。該類藥物抑制-糖苷酶，影響多糖或雙糖轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?，延緩葡萄糖在腸道的吸收。用藥后吸收大部分發(fā)生在回腸，餐后血糖升高不明顯，也避免了餐后高胰島素血癥。藥物不影響口服葡萄糖的吸收。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)達(dá)峰時(shí)間：1－1.5小時(shí)半衰期：2.7-9.6小時(shí)片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg適應(yīng)癥該類藥物的適應(yīng)癥很廣：?jiǎn)为?dú)或與雙胍類同用于肥胖的2型糖尿病患者；與磺脲類或與磺脲類、雙胍類聯(lián)合用于僅用磺脲類血糖控制不理想的2型糖尿病患者；與胰島素合用于1型和2型需用胰島素者，不僅可減少胰島素用量還有助于減輕餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。阿卡波糖的副作用

主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉2023/6/490阿卡波糖治療效果可顯著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有輕度降低；HbA1c降低約1％，與磺脲類合用HbA1c可降低約2％；不增高血清胰島素，反而使其稍降低；不增加體重，少數(shù)病人體重可下降；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效。2023/6/491阿卡波糖用藥方法原則：開始量小，緩慢增加；在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過早或過遲 服藥降低效果；開始時(shí)每日2－3次，每次25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日100mgTid；老年人用量酌減。2023/6/492阿卡波糖副作用主要副作用為消化道反應(yīng)，由于治療初期 碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α－葡萄糖苷酶被誘導(dǎo)出來，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失。2023/6/4932型糖尿病起始治療

口服降血糖藥的選擇(一)可根據(jù)以下因素作出選擇血糖濃度增高的程度

>270-300mg/dl,高血糖癥狀明顯：采用胰島素治療， 高血糖控制后，改用OHA<250mg/dl,高血糖癥狀不重者，用OHA中一種適用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或 二甲雙胍 餐后高血糖為主者：α－糖苷酶抑制劑2023/6/4942型糖尿病起始治療

口服降血糖藥的選擇(二)體重、血胰島素肥胖及高胰島素者：二甲雙胍或阿卡波糖；體重接近正?；虺瑯?biāo)不太多、并且胰島素水平一般者：磺脲類或阿卡波糖；消瘦、空腹及興奮后胰島素皆低者：胰島素。2023/6/495糖尿病控制目標(biāo)

理想良好差血漿葡萄糖

mmol/L

空腹4.4-6.1≤7.0＞7.0非空腹4.4-8.0≤10.0＞10.0HbA1c

%

＜6.56.5-7.5＞7.5血壓

mmgHg

＜130/80＞130/80-＜140/90＞140/90體重指數(shù)（BMI）kg/m2

男＜25男＜27男≥27

女＜24女＜26女≥26血膽固醇mmol/L

＜4.5≥4.5≥6.0HDL-Cmmol/L

＞1.11.1-0.9＜0.9甘油三酯mmol/L

＜1.5＜2.2≥2.2LDL-Cmmol/L

＜3.52.5-4.0＞4.0（亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組，2002年）2023/6/496大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥噻唑烷二酮二甲雙胍磺脲類胰島素糖尿病年2型糖尿病正常血糖正常血糖-10-5051015202530餐后血糖空腹血糖磺脲類繼發(fā)失效IGT胰島素水平胰島素抵抗肝糖輸出B細(xì)胞衰竭2型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l)2023/6/498糖尿病的藥物治療藥物治療包括：口服藥物治療：胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物

α糖苷酶抑制藥物胰島素治療2023/6/499什麼情況下要用胰島素治療？1型糖尿病1型糖尿病因胰島β細(xì)胞被破壞，自身胰島不能產(chǎn)生胰島素，體內(nèi)胰島素嚴(yán)重不足，必需用胰島素治療，補(bǔ)充胰島素的缺乏，否則病人會(huì)發(fā)生酮癥酸中毒而危及生命。2023/6/4100什麼情況下要用胰島素治療？2型糖尿病發(fā)生嚴(yán)重感染酮癥酸中毒和高血糖高滲昏迷準(zhǔn)備手術(shù)肝腎功能不全藥物過敏2023/6/4101什麼情況下要用胰島素治療？妊娠糖尿病妊娠糖尿病或糖尿病患者妊娠，血糖過高會(huì)給孕婦和胎兒帶來較大的危險(xiǎn)，因此必須將血糖降到正常范圍，才能確保母子平安。孕婦不宜使用口服降糖藥，因?yàn)榭诜堤撬幱锌赡芡ㄟ^胎盤影響胎兒胰腺的發(fā)育，所以妊娠糖尿病患者只能用胰島素治療。2023/6/4102什麼情況下要用胰島素治療？口服降糖藥物失效達(dá)美康、藍(lán)綠康、美吡達(dá)、瑞易寧、優(yōu)降糖等口服藥是通過刺激β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素而發(fā)揮降糖作用。這類藥物多會(huì)失效。開始治療時(shí)控制血糖效果很好，但經(jīng)過數(shù)年后療效下降。每年5%-10%的患者出現(xiàn)這種現(xiàn)象。2023/6/4103什麼情況下要用胰島素治療？為什麼會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性失效？1、胰島β細(xì)胞功能逐漸衰退2、對(duì)藥物敏感性降低怎麼辦？聯(lián)合胰島素治療胰島素替代治療2023/6/4104什麼情況下要用胰島素治療？慢性并發(fā)癥發(fā)展較快；口服藥物聯(lián)合治療不能良好控制血糖時(shí)；消瘦的病人。不要再猶豫了，應(yīng)盡早使用胰島素，否則后果將不堪設(shè)想。控制血糖是預(yù)防及延緩

慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵2023/6/4105Thanks!咨詢電話：073185566366PPT制作技巧開始之前……Stop何謂PowerPoint？PowerPoint通俗講就是MicrosoftOffice旗下的一款制作和播放幻燈片的軟件；用途：創(chuàng)建和放映演示文稿。CartoonIdea突出重點(diǎn)何為優(yōu)秀的幻燈片？1母版2文字3素材4動(dòng)畫一、幻燈片中的母版幻燈片母版通俗講就是一種套用格式，通過插入占位符來設(shè)置格式。占位符母板的優(yōu)點(diǎn)1節(jié)約設(shè)置格式的時(shí)間2便于整體風(fēng)格的修改如何制作幻燈片母版新建一個(gè)空白文件Step1Step2視圖-母版-幻燈片模版Step3選擇適當(dāng)圖片作為背景Step4設(shè)置字體格式保存成為母版打開一個(gè)空白母版挑選一張滿意背景福耀集團(tuán)分隔線標(biāo)志單位制作幻燈片母版實(shí)例2010.04.29日期幻燈片設(shè)計(jì)二、幻燈片中的文字1文字內(nèi)容要簡(jiǎn)潔、突出重點(diǎn)2要采用合適的字體、字號(hào)與字形3文字和背景的顏色搭配要合理文字要少公式要少字體要大案例：小小標(biāo)簽，一波三折客戶投訴：11071648單出錯(cuò)案例流程圖：小劉小張查核投訴確認(rèn)發(fā)貨出錯(cuò)聯(lián)系北京外場(chǎng)緊急處理聯(lián)系北京辦事處找到發(fā)錯(cuò)貨物聯(lián)系發(fā)貨客戶外場(chǎng)發(fā)運(yùn)再次出錯(cuò)緊急聯(lián)系北京順義事業(yè)部，務(wù)必趕上中班發(fā)貨客戶提貨，要求賠償損失賠償損失，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)案例1：提煉關(guān)鍵詞

我向大家介紹一下，為什么我們的產(chǎn)品比其它國外同類產(chǎn)品更具收益率以及投資價(jià)值。如果你投資我們的產(chǎn)品，可保障高達(dá)20%的年利潤，這是同行業(yè)最高水平。如果未能獲利，我們將退還所有投資額，所以比其它產(chǎn)品更安全而且只要您購買，我們將負(fù)責(zé)一切，促銷、簽訂銷售合同、收取分期付款相關(guān)的業(yè)務(wù)。如此一來，不僅可以省去管理上的投入，又可以保障銷售額

因此可以斷言，我們具備優(yōu)于國內(nèi)任何投資對(duì)象的最佳投資價(jià)值新產(chǎn)品發(fā)布會(huì)案例2：提煉關(guān)鍵詞

國內(nèi)最佳投資對(duì)象

-首先，如果投資本產(chǎn)品，可保障高達(dá)20%的年利潤這是同行業(yè)最高的收益率

-其次，如果未能獲得，則由本公司退還所有的投資金額，因此比其它產(chǎn)品更加安全

-第三，我司將負(fù)責(zé)所有的促銷、銷售合同、收取分期付款等業(yè)務(wù)，因此管理方便，而且又具銷售方面的競(jìng)爭(zhēng)力

從上述三點(diǎn)可以看得出，我們具備優(yōu)于國內(nèi)其它公司的最佳投資價(jià)值新產(chǎn)品發(fā)布會(huì)案例3：提煉關(guān)鍵詞

為什么說是國內(nèi)最佳的投資對(duì)象？

1、最佳的收益

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PPT文本演示文本

·內(nèi)容：14-20P

·題目和強(qiáng)調(diào)：24-36P字體大小2、估算幻燈片的容量按演講時(shí)間估算按演講內(nèi)容估算在規(guī)定時(shí)間內(nèi)突出你的重點(diǎn)讓人全面