第三章藥物對肝臟的毒性作用

第三章藥物對肝臟的毒性作用第一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)肝臟的結(jié)構(gòu)、功能與毒性關(guān)系第二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一(一)肝小葉hepaticlobule

肝的基本結(jié)構(gòu)單位

中央靜脈

肝板肝血竇

竇周隙

膽小管第三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一圖

肝小葉微細(xì)結(jié)構(gòu)第四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一膽小管(bilecanaliculi)（鍍銀法）第五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一123門周區(qū)帶中區(qū)小葉中心區(qū)肝小葉三區(qū)肝腺泡三帶門管區(qū)中央靜脈圖3-1肝小葉和肝腺泡簡圖第六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝臟的特點1.肝臟是機體最大的器官，占總體積的5％。2.藥物或其它化學(xué)物質(zhì)不論通過什么途徑吸收，進(jìn)入體循環(huán)后，都將被肝臟提取和(或)被肝臟代謝。3.肝臟能容納30％心排血量，在任何給定時間都有10％、15％總血量存在于肝臟中。4.由于肝臟是經(jīng)口服或腹腔給藥后，含藥血液第一個分布的器官，特別能受這些藥物的影響。5.肝臟對藥物代謝的首過效應(yīng)，與其它組織相比，肝臟通常處于具有潛在毒性藥物最高濃度中。6.體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的初級器官。在生物轉(zhuǎn)化中，藥物主要經(jīng)過滅活代謝并由此增加極性；但也有少數(shù)藥物在生物轉(zhuǎn)化中形成毒性活化物或短暫活性物質(zhì)，肝臟可由此而受損害。第七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝臟的主要生理功能

肝臟是人體的重要器官，有很多功能。有人把肝臟比作體內(nèi)的化工廠，肝內(nèi)進(jìn)行的生物化學(xué)反應(yīng)達(dá)500種以上，其主要生理功能主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

前言第八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一1、代謝功能前言肝臟的主要生理功能

2、解毒作用3、吞噬作用4、合成制造和貯存功能5、分泌和排泄功能第九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)

肝臟毒物的分類和特點第十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)肝臟毒物的分類及特點能引起肝臟損害的物質(zhì)稱為肝臟毒物。肝臟是外源性物質(zhì)代謝的中心器官，故極易受到損害。肝臟毒物可根據(jù)其來源、用途、化學(xué)結(jié)構(gòu)類型、病因?qū)W等進(jìn)行不同分類。根據(jù)病因?qū)W對肝臟毒物的分類，有助于我們對其毒性的性質(zhì)和特點進(jìn)行認(rèn)識，從而更好地進(jìn)行預(yù)防和治療。第十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)肝臟毒物的分類及特點根據(jù)病因?qū)W，將肝臟毒物分為真性與體質(zhì)依賴性。真性即接觸后肝損害發(fā)生率高，潛伏期短，與劑量大小有直接關(guān)系，并能在實驗動物中復(fù)制出相似的肝損害。對于藥物來說，真性對肝臟的毒性，是其藥理作用的延伸，或者是由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟毒性，通?？稍趧游飳嶒炛邪l(fā)現(xiàn)，成為預(yù)測人體可能發(fā)生肝臟毒性的依據(jù)。第十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)肝臟毒物的分類及特點真性肝臟毒物，又可根據(jù)其作用機理，將其分為直接和間接肝臟毒物。直接肝臟毒物能直接損傷肝細(xì)胞的胞漿膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或其他細(xì)胞器。第十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)肝臟毒物的分類及特點間接肝臟毒物首先干擾某些代謝途徑或細(xì)胞內(nèi)大分子的代謝，由于這些代謝紊亂導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化。肝臟毒物的直接和間接兩種作用也不能截然分開。第十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)肝臟毒物的分類及特點體質(zhì)依賴性多為藥物，他們的肝臟毒性主要決定于病人的性狀,表現(xiàn)為對藥物的反應(yīng)發(fā)生質(zhì)的變化，可能是遺傳因素引起，或者是獲得性藥物變態(tài)反應(yīng)。這類藥物的肝損害主要表現(xiàn)為膽汁郁積，且僅在小部分接觸者中發(fā)生，潛伏期長短不一，與劑量無關(guān)，不易在實驗室復(fù)制出來，因而難以在首次用藥時預(yù)防其肝臟毒性。第十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝臟毒物的評價標(biāo)準(zhǔn)四氯化碳是公認(rèn)的典型的肝臟毒物，毒性較強，對各種實驗動物和人均能造成肝損害，常以它的毒性指數(shù)來比較其它肝臟毒物的毒性．毒性指數(shù)四氯化碳:l，亞硝基二甲胺(DMN):200，黃曲霉毒素B1(AFB1):1000。第二節(jié)肝臟毒物的分類及特點第十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一分類預(yù)測性發(fā)生率實驗復(fù)制與劑量關(guān)系機理組織學(xué)表現(xiàn)舉例防治措施

可高可有關(guān)直接損害肝細(xì)胞成分致結(jié)構(gòu)破壞，代謝紊亂壞死和（或）脂肪變性四氯化碳氯仿控制染毒劑量可高可有關(guān)干擾特異性代謝途徑，致結(jié)構(gòu)損害脂肪變性或壞死四環(huán)素霉菌毒素可高可有關(guān)膽汁排泄途徑受損，致膽汁淤積膽汁郁積同化類固醇避孕藥難低難無關(guān)藥物過敏膽汁郁積或壞死黃胺氟烷避免染毒難低難無關(guān)代謝異常引起膽汁郁積或壞死異煙肼真性直接間接體質(zhì)依賴性3-1按病因?qū)W分類的肝臟的毒物的性質(zhì)和特點第十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一所屬類別藥物名稱解熱陣痛藥和抗風(fēng)濕藥、抗痛風(fēng)藥對乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羥基保泰松、丙黃舒、別嘌醇抗生素與合成抗菌藥灰黃霉素、四環(huán)素、金霉素、氯霉素、紅霉素、慶大霉素、兩性霉素B等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺藥、青霉素、羧芐青霉素、氨芐青霉素、黃芐青霉素、苯甲異惡唑青霉素、頭孢氨芐、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶抗結(jié)核病與抗麻風(fēng)藥對氨基水楊酸、異煙肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫異煙胺、利福霉素類抗寄生蟲病藥阿的平、左旋咪唑抗癌藥與免疫抑制藥氨甲喋呤；5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、L-門冬酰胺酶、光輝霉素、絲裂霉素、放線菌素D。激素與內(nèi)分泌病用藥類固醇同化激素、雄激素、口服避孕藥、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、甲苯磺丁脲、甲巰咪唑3-2常見的易致肝損傷的藥物

第十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一所屬類別藥物名稱心血管病用藥與其他內(nèi)臟系統(tǒng)用藥Α-甲基多巴、硫酸亞鐵、呋噻米、氯噻酮、普魯卡因酰胺、芐丙酮香豆素、甲氰咪胍、維拉帕米、煙酸、安妥明、奎尼丁安定藥與抗癲癇藥巴比妥類、本妥英鈉、卡馬西平、三甲雙酮、異丙基眠爾通、利眠寧、地西泮、氟胺安定、丙戊酸抗精神病藥與抗震顫麻痹藥氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、單胺氧化酶抑制劑、吩噻嗪、三環(huán)類抗抑郁藥麻醉藥氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷金屬藥及解毒藥青霉胺、雙硫醒、金、汞、鐵、鋅中藥及其它藥雷公藤、黃藥子、蒼耳子、川楝子、蓖麻子、草烏、千里光、桑寄生、姜半夏、蒲黃、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚常見的易致肝損傷的藥物

第十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)藥物引起的肝損害類型及機理第二十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)藥物引起的肝損害類型及機理藥物引起的肝損害，國外報道發(fā)生率為9.5％左右。多在用藥后2—8周內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀：1.發(fā)熱、乏力、消化道癥狀、皮膚瘙癢、黃疽、皮疹和多型性紅斑。2.肝腫大、壓痛及叩擊痛。慢性藥物性肝損害時：肝、脾腫大，出血傾向，門脈高壓癥。實驗室檢查：白細(xì)胞總數(shù)、嗜酸性細(xì)胞數(shù)增高；肝功能檢查：血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(SALT)、血清堿性磷酸酶(SAKP)升高。第二十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝損害類型誘發(fā)藥物急性肝損害肝細(xì)胞毒型異煙肼、苯妥英鈉、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大劑量撲熱息痛、維拉帕米等膽汁郁滯型氯丙嗪、同化類固醇、甲基睪丸素、紅霉素脂化劑、復(fù)方新諾明等?；旌闲蛯Π被畻钏?、保泰松、黃胺類（如SD、SMZ）等慢性肝損害慢性活動性肝炎α-甲基多巴、異煙肼、黃胺類、呋喃坦啶等脂肪肝氨甲喋呤、四環(huán)素、α-甲基多巴、胺碘酮等膽汁性肝硬化吩噻嗪類（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化類固醇等肝靜脈栓塞野百合鹼等肝瘤病變同化激素及口服避孕藥3-3藥物性肝損害類型及常見的誘發(fā)藥物第二十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一藥物性肝損害機理肝損害程度與用藥量的關(guān)系潛伏期發(fā)病率肝細(xì)胞毒作用有關(guān)短高特異體質(zhì)性反應(yīng)藥物過敏反應(yīng)藥物代謝異常無關(guān)長低二、藥物性肝損害機理第二十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一二、藥物性肝損害機理（一）肝壞死（二）脂肪肝（三）膽汁郁積（四）纖維化及肝硬變（五）慢性壞死性肝炎（六）肝瘤變第二十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一死亡模式差別凋亡（apoptosis）壞死(necrosis)概念機體用于清除不再需要或不再有正常功能細(xì)胞的正常生理過程。一個或多個細(xì)胞或組織器官的一部分由于不可逆的損害引起的病理性死亡。形態(tài)學(xué)標(biāo)志細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應(yīng)。細(xì)胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細(xì)胞遷入。(一)肝壞死第二十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一引起肝壞死的代表藥物對乙酰氨基酚(撲熱息痛）利尿藥呋塞米硫酸亞鐵半乳糖胺肝壞死的部位肝小葉中央?yún)^(qū)壞死肝小葉中間區(qū)壞死周邊區(qū)壞死多灶性彌漫性肝壞死(一)肝壞死第二十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一123門周區(qū)帶中區(qū)小葉中心區(qū)肝小葉三區(qū)肝腺泡三帶門管區(qū)中央靜脈圖3-1肝小葉和肝腺泡簡圖第二十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一(一)肝壞死胞漿水腫，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，多聚核糖體解聚，脂滴沉著等。線粒體的進(jìn)行性腫脹數(shù)量減少，胞體腫脹，細(xì)胞器和核消失；質(zhì)膜破裂等。早期病理改變晚期病理改變肝細(xì)胞壞死第二十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝細(xì)胞壞死核濃縮核碎裂第二十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝壞死的機理自由基形成學(xué)說活性氧形成學(xué)說共價結(jié)合學(xué)說蛋白質(zhì)合成抑制學(xué)說溶酶體受損學(xué)說第三十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一1.自由基形成學(xué)說肝壞死的機理CCL4細(xì)胞色素P—450系統(tǒng)活性中間產(chǎn)物如三氯甲烷自由基(CCL3·)細(xì)胞質(zhì)膜或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的膜脂質(zhì)發(fā)生過氧化作用，同時釋放出另一個自由基內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細(xì)胞器的形態(tài)變化，功能紊亂細(xì)胞死亡還有人認(rèn)為脂質(zhì)過氧化形成的產(chǎn)物導(dǎo)致鈣泵失效，肝細(xì)胞Ca+平衡失調(diào)，引起細(xì)胞死亡。GSH(谷胱苷肽)可參與消除自由基。NADPH(輔酶Ⅱ)在細(xì)胞色素P—450系統(tǒng)中，對自由基消除以及GSH補充等過程都有極其重要的作用。很多研究已表明，CCL4染毒后，不僅很快測出其脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物(丙二醛)，而且也發(fā)現(xiàn)GSH和NADPH等急劇耗竭。(一)肝壞死第三十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝壞死的機理2．活性氧形成學(xué)說肝臟毒物細(xì)胞色素P—450產(chǎn)生活性氧引起肝細(xì)胞損害肝細(xì)胞損害肝壞死(一)肝壞死第三十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝壞死的機理3．共價結(jié)合學(xué)說

對乙酰氨基酚α—甲基多巴呋塞米肝內(nèi)代謝活性物質(zhì)與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子形成共價鍵結(jié)合發(fā)生烷化、芳基化、?；磻?yīng)。肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常細(xì)胞壞死(一)肝壞死第三十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一蛋白質(zhì)合成抑制學(xué)說溶酶體受損學(xué)說肝壞死的機理其它(一)肝壞死第三十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一(二)脂肪肝概念：肝臟中脂質(zhì)含量超過肝臟重量的5％或在肝臟組織切片中有大量可以著色的脂肪滴出現(xiàn)，即或稱為脂肪變性或脂肪變，而發(fā)生脂肪變的肝臟稱為脂肪肝。特點可逆；不引起肝細(xì)胞壞死；不論急性或慢性肝損害，均可表現(xiàn)出肝脂肪變性；四環(huán)素：急性作用；乙醇和氨甲蝶呤：慢性作用；第三十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一圖正常肝臟第三十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一圖3-5脂肪肝圖3-6第三十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一肝細(xì)胞內(nèi)脂肪代謝來源去路小腸吸收脂庫動員肝細(xì)胞自身合成與類脂、蛋白相結(jié)合成為結(jié)構(gòu)脂質(zhì)，留在肝內(nèi)。氧化供能。與蛋白、磷脂等結(jié)合，合成脂蛋白運出肝臟。膳食中脂肪在小腸分解成脂肪酸和甘油，被小腸粘膜上皮吸收，與蛋白結(jié)合，以乳糜微粒的形式進(jìn)入肝臟。

脂肪組織中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游離脂肪酸入血，進(jìn)入肝內(nèi)(二)脂肪肝第三十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一脂肪肝發(fā)病機制①游離脂肪酸供應(yīng)過多。如DDT、尼古丁與肼類。②甘油三酯合成增加。如異丙醇、巴比妥類。③脂蛋白合成障礙。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。④脂肪酸氧化減少。如乙醇。(二)脂肪肝在正常情況下．肝臟中的甘油三酯是在外源性供給、內(nèi)源性脂肪酸合成或氧化、形成結(jié)構(gòu)脂質(zhì)或形成脂蛋白輸出之間產(chǎn)生平衡。當(dāng)上述某一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙時，便會導(dǎo)致肝細(xì)胞的脂肪變性第三十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一概念生化特征原因膽汁形成(三)膽汁郁積第四十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一膽紅素+血清白蛋白血漿肝臟膽紅素+載體蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膽紅素+葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸膽紅素排除體外+膽汁膽紅素代謝第四十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一代表藥物：紅霉素、氯丙嗪、口服避孕藥、類固醇激素等。毒性表現(xiàn)：黃疸和瘙癢。實驗室檢查：血清膽紅素、堿性磷酸酶、5-核苷酸酶和Υ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶顯著升高(三)膽汁郁積第四十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一作用機理

1、毛細(xì)膽管細(xì)胞膜損傷，造成膽汁酸分泌功能障礙。

2、膽小管管腔不暢，膽汁流動出現(xiàn)障礙。

3、膽管壁細(xì)胞膜通透性改變，水、電解質(zhì)、膽汁酸重吸收增多，毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁濃縮、沉積和膽栓形成。(三)膽汁郁積第四十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第四十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一膽汁郁積第四十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一

(四)纖維化及肝硬變

纖維化:慢性或反復(fù)肝損害可導(dǎo)致纖維組織增生，引起成纖維細(xì)胞聚積，產(chǎn)生過量膠原蛋白，膠原蛋白沉積即形成纖維化。肝硬變:由于纖維化時膠原性中隔遍布幾乎整個肝臟，肝細(xì)胞索被這些纖維分隔成為小結(jié)節(jié)(假小葉)，引起肝結(jié)構(gòu)的紊亂，最后導(dǎo)致肝硬變。第四十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第四十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一異煙肼、α-甲基多巴肝壞死肝硬化乙醇脂肪變和肝腫大肝臟逐漸縮小睪酮氯丙嗪長期膽汁郁積性肝損害肝硬化無機砷藥物和氨甲蝶呤肝硬化代表藥物第四十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一（五）慢性壞死性肝炎由藥物引起，但不同病人之間個體差異較大，被認(rèn)為是藥物過敏所致。肝損害的特征符合體質(zhì)依賴性藥物引起肝損害的特點：不能在動物中證明(復(fù)制)；反應(yīng)與劑量無關(guān)；潛伏期長短不一；僅在少數(shù)敏感者才有毒性。

代表藥物

麻醉劑氟烷左旋多巴異煙肼磺胺藥氯丙嗪呋喃妥因第四十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)藥物對肝臟毒性實驗方法及其檢測指標(biāo)第五十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)藥物對肝臟毒性實驗方法及其檢測指標(biāo)一、整體實驗二、體外實驗

整體實驗因能全面反映各方面毒性作用，并可長期觀察慢性毒性反應(yīng)，因而可用于評價危險度以及建立初步的最高容許濃度等；體外實驗可節(jié)省人力物力及時間，并能做機理探討、代謝分析等深入研究。

在藥物對肝臟的毒性實驗研究中，常以典型肝臟毒物CCL4、乙硫氨酸等作為陽性對照。第五十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一1.實驗動物2.給藥途徑第四節(jié)藥物對肝臟毒性實驗方法及其檢測指標(biāo)一、整體實驗常用的動物為大白鼠，其優(yōu)點在于生理狀態(tài)與人比較接近，價格便宜，易于操作和處理，結(jié)果較穩(wěn)定。給藥途徑應(yīng)盡量選擇與人用藥的途徑相同特殊情況可酌情變通，勿吸入給藥較為麻煩，動物實驗時常用腹腔注射、經(jīng)口給藥等途徑代替。第五十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期一一、整體實驗

3.組織學(xué)檢查肉眼光鏡