消化道腫瘤的個(gè)體化治療與靶標(biāo)檢測

當(dāng)前第1頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)不同疾病類別藥物反應(yīng)率比較當(dāng)前第2頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)CancerTypeBreastLung-Non-SmallcellColonEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months20-30%4-6months6-9months25-35%6-8months12-16months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsBiliary(Cholangioca)5-15%2-4months6-9months不同腫瘤類別藥物療效比較當(dāng)前第3頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)藥物不良反應(yīng)(ADR)嚴(yán)重占據(jù)全球主要死亡原因第4-6位我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)250萬/年因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)約20萬/年當(dāng)前第4頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)如何完善現(xiàn)行醫(yī)學(xué)模式？補(bǔ)充模式（即個(gè)性化醫(yī)學(xué)模式）應(yīng)運(yùn)而生：

利用個(gè)人基因、蛋白和內(nèi)環(huán)境信息來預(yù)防、診斷或者治療疾病。--美國國家腫瘤中心

病人---分子診斷---目標(biāo)藥當(dāng)前第5頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)個(gè)體化治療有效無害有效有害無效無害無效有害給適合的病人、在適合的時(shí)候、使用適合治療當(dāng)前第6頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)疾病嚴(yán)重程度

時(shí)間選藥確診換藥再換藥個(gè)體化治療的優(yōu)勢適合的藥物療效監(jiān)測確診+靶標(biāo)檢測傳統(tǒng)治療個(gè)體化治療當(dāng)前第7頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)“假如個(gè)體之間沒有如此大的不同，醫(yī)學(xué)就是科學(xué)而不是藝術(shù)”SirWilliamOsler(1849-1919)疾病的早發(fā)現(xiàn)，早診斷更有效進(jìn)行治療選擇最佳治療方案降低藥品不良反應(yīng)增加病人治療的依從性改進(jìn)藥靶選擇，有利于新藥物發(fā)現(xiàn)降低臨床試驗(yàn)中的成本、研究時(shí)間和失敗率以預(yù)防為重點(diǎn)的轉(zhuǎn)變減少整體的醫(yī)療成本個(gè)體化治療的意義當(dāng)前第8頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)靶標(biāo)技術(shù)樣本個(gè)體化的挑戰(zhàn)與策略當(dāng)前第9頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)靶標(biāo)技術(shù)樣本個(gè)體化的挑戰(zhàn)與策略當(dāng)前第10頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)NEnglJMed.2008;359:1757-1765.結(jié)直腸癌KRAS野生型—西妥昔單抗治療獲益顯著當(dāng)前第11頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)結(jié)直腸癌BRAF野生型—西妥昔單抗治療獲益顯著JClinOncol.2008;26:5705-5712.當(dāng)前第12頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)結(jié)直腸癌PI3K野生型—西妥昔單抗治療獲益顯著CancerRes.2009;69(5):1851-1857.當(dāng)前第13頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)KRAStestingMutationrate41·2%PIK.E20.

testingMutationrateinKRAS/BRAF/NRASwild-type3·1%BRAFtestingMutationrateinKRASwild-type7·2%NRAStestingMutationrateinKRAS/BRAFwild-type4·8%RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%LancetOncol2010;11:753–62結(jié)直腸癌患者基因突變檢測與Erbitex(愛必妥)的療效RR:41.2%當(dāng)前第14頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)CkitE11/E9突變的GIST患者接受伊馬替尼靶向藥物治療獲益顯著當(dāng)前第15頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)HER2陽性胃癌患者接受曲妥珠單抗治療療效顯著Lancet.2010;376:687–97HER2擴(kuò)增胃癌患者接受曲妥珠單抗治療后，中位生存期達(dá)到13.8個(gè)月，HER2高倍擴(kuò)增患者甚至達(dá)到16個(gè)月。當(dāng)前第16頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)靶向藥物相關(guān)靶標(biāo)靶向藥物腫瘤類型檢測項(xiàng)目指標(biāo)最佳療效分型療效西妥昔單抗（愛必妥）帕尼單抗（維克替比）結(jié)直腸癌KRAS體細(xì)胞突變檢測（2,3外顯子突變）突變KRAS野生/BRAF野生/PIK3CA野生的療效最佳無效野生有效BRAF體細(xì)胞突變檢測（15外顯子突變,T1799A）突變無效野生有效PI3K體細(xì)胞突變檢測(9,20外顯子突變)突變無效野生有效伊馬替尼（格列衛(wèi)）胃腸間質(zhì)瘤C-Kit體細(xì)胞突變檢測(9外顯子突變)突變C-kit第11外顯子突變/PDGFRA突變的療效最佳無效野生有效C-Kit體細(xì)胞突變檢測(11外顯子突變)突變有效野生無效PDGFRA體細(xì)胞突變檢測(D842V)突變有效野生無效曲妥珠單抗（赫賽汀）胃癌HER2、PTEN基因表達(dá)量檢測高HER2表達(dá)水平高/PTEN表達(dá)水平高的療效佳有效低無效PI3K基因體細(xì)胞突變檢測野生PI3K野生的療效最佳有效突變無效當(dāng)前第17頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)TYMS胸苷酸合成酶DNA合成5-FUTYMS與氟類藥物當(dāng)前第18頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)TYMS低表達(dá)—接受含氟類輔助化療獲益顯著JClinOncol.2001;19:4298-4304.當(dāng)前第19頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)ERCC1與鉑類藥物鉑類藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除ERCC1見于所有的腫瘤細(xì)胞，表達(dá)水平差異很大當(dāng)前第20頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)與ERCC1高表達(dá)患者相比，低表達(dá)者接受鉑類為基礎(chǔ)的化療具有更顯著的生存獲益JClinOncol.2001;19:4298-4304.ERCC1與鉑類藥物當(dāng)前第21頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)JClinOncol.2009;27:2604-2614.UGT1A1突變—伊立替康主要毒性作用顯著當(dāng)前第22頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)Cancer.2008;112:1932–1940.UGT1A1突變—伊立替康主要毒性作用顯著2005年，美國FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前先檢測是否帶有UGT1A1*28突變。當(dāng)前第23頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)微管蛋白

抗微管類細(xì)胞分裂TUBB3TUBB3與抗微管類藥物當(dāng)前第24頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)MolCancerTher.2005Dec;4(12):2001-7.TUBB3低表達(dá)的胃癌接受含紫杉醇治療獲益顯著Progression-freesurvivalcurvesoverallsurvivalcurves當(dāng)前第25頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)核糖核苷酸還原酶(RR)

吉西他濱阻斷DNA合成RRM1RRM1與吉西他濱當(dāng)前第26頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)RRM1低表達(dá)的胰腺癌接受吉西他濱治療獲益顯著當(dāng)前第27頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)化療藥物相關(guān)靶標(biāo)藥物檢測項(xiàng)目指標(biāo)內(nèi)容療效氟尿嘧啶類TYMS基因表達(dá)量檢測高療效差低好鉑類ERCC1基因表達(dá)量檢測高療效差低好紫杉類TUBB3基因表達(dá)量檢測高療效差低好吉西他濱RRM1基因表達(dá)量檢測高療效差低好伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性檢測突變型療效毒副作用大野生型小當(dāng)前第28頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)微衛(wèi)星是一種短的串聯(lián)重復(fù)序列或簡單重復(fù)序列，是一種重要的分子遺傳標(biāo)記，能較好地反映物種的遺傳結(jié)構(gòu)和遺傳多樣性變化。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MicrosatalliteInstability，MSI）表現(xiàn)為同一微衛(wèi)星位點(diǎn)在不同個(gè)體之間以及同一個(gè)體的正常組織與某些異常組織之間，微衛(wèi)星位點(diǎn)的重復(fù)單位的數(shù)目不同。MSI檢測當(dāng)前第29頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)大約15%的結(jié)直腸癌中存在MSI現(xiàn)象，與無MSI的結(jié)直腸癌相比，攜帶有MSI的結(jié)直腸癌其預(yù)后較好，并且二者藥物反應(yīng)也不一樣。根據(jù)MSI表達(dá)的高低,結(jié)直腸癌可分為：1、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)：兩個(gè)以上微衛(wèi)星位點(diǎn)不穩(wěn)定2、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定(MSI-L)：一個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)不穩(wěn)定3、微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)：無不穩(wěn)定微衛(wèi)星位點(diǎn)檢測位點(diǎn)BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250美國國家癌癥研究所（NCI）推薦檢測的5個(gè)位點(diǎn)MSI檢測內(nèi)容當(dāng)前第30頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)MSI-H的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者不宜進(jìn)行氟尿嘧啶輔助治療NEnglJMed.2003;349(3):247-57.微衛(wèi)星穩(wěn)定或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定高微衛(wèi)星不穩(wěn)定微衛(wèi)星穩(wěn)定或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定：氟尿嘧啶輔助化療比未輔助化療的患者總生存更好（p=0.02）。高微衛(wèi)星不穩(wěn)定：氟尿嘧啶輔助化療與未輔助化療相比，不能改變總生存。當(dāng)前第31頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)MSI-H的II期結(jié)腸癌患者可能預(yù)后比較好，但是不會(huì)從5-Fu輔助化療中獲益。當(dāng)前第32頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)靶標(biāo)技術(shù)樣本個(gè)體化的挑戰(zhàn)與策略當(dāng)前第33頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)

體細(xì)胞突變檢測液相芯片系列-組織EGFR\KRAS\BRAF\PI3K\KITPCREXO-SAPcleaningHybridizationTSPExtensionReading當(dāng)前第34頁\共有37頁\編于星期四\8點(diǎn)體細(xì)胞突變檢測---同步檢測70個(gè)突變位點(diǎn)當(dāng)前第35頁\共有37頁\編于星