隱球菌的診治

背景隱球菌?。╟ryptococcosis）是由新型隱球菌感染所引起的亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺，但亦可侵犯骨髓、皮膚、粘膜和其他內(nèi)臟。目前，在免疫抑制患者中，隱球菌感染的發(fā)病率約為5％～10％，在AIDS患者中，隱球菌的感染率可以高達(dá)30％；而在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬分之一左右。第一頁，共三十六頁。第一頁，共36頁。流行病學(xué)鴿糞及被污染的土壤接觸史隱球菌侵入人體不一定致病—細(xì)胞免疫免疫功能低下的各種疾病易繼發(fā)隱球菌性腦膜炎第二頁，共三十六頁。第二頁，共36頁。近5年1163例CNM宿主情況第三頁，共三十六頁。第三頁，共36頁?；A(chǔ)疾病AIDS患者長期使用糖皮質(zhì)激素者器官移植者惡性腫瘤糖尿病、結(jié)節(jié)病慢性肺部疾病患者等第四頁，共三十六頁。第四頁，共36頁。肺隱球菌感染的診斷肺隱球菌感染的臨床表現(xiàn)從無癥狀的結(jié)節(jié)到嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。主要表現(xiàn)為咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴發(fā)熱，部分患者可出現(xiàn)胸痛、咯血、盜汗等。臨床亦常見慢性隱匿起病的無癥狀患者，僅在體檢時(shí)胸部x線檢查發(fā)現(xiàn)。急性重癥多見于免疫抑制尤其是AIDS患者，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重急性下呼吸道感染，可發(fā)展為急性呼吸衰竭。第五頁，共三十六頁。第五頁，共36頁。肺隱球菌感染患者胸部X線及CT表現(xiàn)多樣，通常分為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)塊狀影、片狀浸潤影和彌漫混合病變等三種類型第六頁，共三十六頁。第六頁，共36頁。肺隱球菌感染的診斷1．病原學(xué)檢查：對(duì)擬診的病例應(yīng)盡可能的多次、多途徑采集標(biāo)本進(jìn)行涂片和培養(yǎng)。2.痰培養(yǎng)和涂片檢查的陽性率一般低于25％，且由于新生隱球菌可以寄居于正常人群，因此痰液甚至氣管沖洗液培養(yǎng)出新生隱球菌，應(yīng)根據(jù)臨床具體情況進(jìn)行判斷。3.對(duì)懷疑肺隱球菌感染的病例，應(yīng)盡力開展有創(chuàng)檢查來采集組織標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)。如經(jīng)皮肺穿刺活檢或細(xì)針抽吸，或經(jīng)纖維支氣管鏡防污染毛刷標(biāo)本，鏡檢和(或)培養(yǎng)出新生隱球菌則具有診斷價(jià)值。第七頁，共三十六頁。第七頁，共36頁。隱球菌性腦膜炎誤診率高：

國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，CNM初診誤診率可高達(dá)55.6－81%病死率高急性隱球菌性腦膜炎治療3個(gè)月的死亡率約20%HIV感染人群中，沒有抗真菌治療的隱球菌性腦膜炎，則入住醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療2周內(nèi)的死亡率達(dá)100%第八頁，共三十六頁。第八頁，共36頁。隱球菌性腦膜炎誤診情況誤診疾病誤診疾病結(jié)核性腦膜炎（30.35%）腦寄生蟲病病毒性腦炎（20.54%）瘧疾感冒（15.18%）嗜酸性粒細(xì)胞增多癥肺部感染葡萄球菌膿腫化膿性腦膜炎播散性腦脊髓炎血管神經(jīng)性頭痛原發(fā)性淋巴瘤頸椎病腎性腦病神經(jīng)癥癲癇脊髓腫瘤偏頭痛SLE急性淋巴細(xì)胞白血病腦血栓小腦腫瘤腦動(dòng)脈硬化肺癌高血壓病待查第九頁，共三十六頁。第九頁，共36頁。隱球菌性腦膜炎的診斷宿主因素臨床特征腦脊液涂片、培養(yǎng)和隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液常規(guī)、生化及影像學(xué)+++第十頁，共三十六頁。第十頁，共36頁。臨床特征多起病緩慢，呈慢性或亞急性主要表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓和腦膜刺激征可伴有腦實(shí)質(zhì)及腦損害表現(xiàn)非特異性第十一頁，共三十六頁。第十一頁，共36頁。實(shí)驗(yàn)室檢查外周血白細(xì)胞正?；蜉p度增高腦脊液壓力可明顯升高，細(xì)胞數(shù)輕中度升高，蛋白含量也往往呈輕至中度增高，糖含量降低非特異性第十二頁，共三十六頁。第十二頁，共36頁。病原學(xué)檢查

腦脊液墨汁染色鏡檢找到新型隱球菌顯微鏡下找隱球菌離心取沉渣滴至玻片腦脊液3～5ml滴20％優(yōu)質(zhì)墨汁隱球菌量少工作人員經(jīng)驗(yàn)不足背景欠佳需多次、反復(fù)涂片第十三頁，共三十六頁。第十三頁，共36頁。隱球菌第十四頁，共三十六頁。第十四頁，共36頁。新型隱球菌第十五頁，共三十六頁。第十五頁，共36頁。病原學(xué)檢查腦脊液培養(yǎng)陽性培養(yǎng)準(zhǔn)確率可達(dá)81%但敏感性不高所需時(shí)間較長第十六頁，共三十六頁。第十六頁，共36頁。血清學(xué)檢查乳膠凝集試驗(yàn)抗原－隱球菌夾膜多糖抗體－高效價(jià)抗隱球菌多糖抗體早期、快速敏感性和特異性高達(dá)90％以上第十七頁，共三十六頁。第十七頁，共36頁?？拐婢委煼悄X隱球菌?。菏走x治療方案：氟康唑腦隱球菌病：首選治療方案：兩性霉素B加5-Fc“漸進(jìn)原則”：1mg，2mg，5mg，10mg，……兩性霉素B總量為3～4g第十八頁，共三十六頁。第十八頁，共36頁。2010年IDSA隱球菌病治療指南非HIV感染、非移植患者HIV感染者器官移植者第十九頁，共三十六頁。第十九頁，共36頁。非腦膜隱球菌病的

抗真菌治療推薦建議患者分組治療方案療程證據(jù)合并輕到中度肺隱球菌病的免疫抑制患者和免疫功能正?；颊叻颠?每日400mg)6-12個(gè)月B-III合并重度肺隱球菌病的免疫抑制患者a和免疫功能正?；颊咄珻NS疾病12個(gè)月B-III非腦膜、非肺部隱球菌病患者隱球菌血癥患者同CNS疾病12個(gè)月B-IIICNS疾病被排除、無真菌血癥、僅有1個(gè)部位感染、無免疫抑制危險(xiǎn)因素的患者氟康唑每日400mg6-12個(gè)月B-III第二十頁，共三十六頁。第二十頁，共36頁。非HIV感染、非器官移植患者CNM抗真菌治療治療方案療程證據(jù)誘導(dǎo)治療

AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥4周a,bB-II

AmBd(每日0.7~1.0mg/kg)c≥6周a,bB-II脂質(zhì)體AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可能d≥4周a,bB-IIIAmBd(每日0.7mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)e2周B-II鞏固治療：氟康唑(每日400-800mg)f8周B-III維持治療：氟康唑(每日200mg)b6-12個(gè)月B-III第二十一頁，共三十六頁。第二十一頁，共36頁。HIV感染者CNM抗真菌治療治療方案療程證據(jù)誘導(dǎo)治療AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a2周A-I脂質(zhì)體AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，監(jiān)測(cè)腎功能)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a2周B-IIAmBd(每日0.7-1.0mg/kg)或脂質(zhì)體AmB(每日3~4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者)4-6周B-II可選擇的誘導(dǎo)治療AmBd+氟康唑……B-I

氟康唑+氟胞嘧啶……B-II

氟康唑……B-II伊曲康唑……C-II鞏固治療：氟康唑(每日400mg)8周A-I維持治療：氟康唑(每日200mg)a≥1年cA-I可選擇的維持治療：伊曲康唑(每日400mg)d≥1年cC-IAmBd(每周1mg/kg)d≥1年cC-I第二十二頁，共三十六頁。第二十二頁，共36頁。器官移植CNM抗真菌治療治療方案療程證據(jù)誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療a：脂質(zhì)體AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)2周B-III可選擇的誘導(dǎo)治療脂質(zhì)體AmB(每日6mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)4-6周B-III

AmBd(每日0.7mg/kg)b4-6周B-III鞏固治療：氟康唑(每日400-800mg)8周B-III維持治療：氟康唑(每日200-400mg)6個(gè)月-1年B-IIIABLC，兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物；AmB，兩性霉素B；AmBd，兩性霉素B脫氧膽酸鹽。a需要對(duì)免疫抑制治療進(jìn)行序貫或逐步減量b許多器官移植受者使用AmBd治療可獲成功，但是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑造成腎功能受損的問題很重要，而且有效劑量不明確第二十三頁，共三十六頁。第二十三頁，共36頁。1資源有限的醫(yī)療環(huán)境中的隱球菌病AmBd無法獲得或負(fù)擔(dān)不起，無住院條件且不能靜脈給藥，或不能快速、可靠地監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀以確保安全使用AmBd，氟康唑通常是唯一的選擇使用氟康唑治療，增加給藥劑量將增加臨床療效氟康唑與其它抗病毒或抗結(jié)核藥物同時(shí)使用時(shí)，需要增加劑量真菌清除時(shí)間(天)第二十四頁，共三十六頁。第二十四頁，共36頁。誘導(dǎo)和鞏固治療臨床研究分析聯(lián)合治療具有更好的真菌清除率一項(xiàng)208例合并隱球菌性腦膜炎隊(duì)列研究：AAmBd(0.7mg/kg/日)BAmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日）CAmBd(0.7mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日）DAmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日）其中AmBd聯(lián)合氟胞嘧啶治療14天的成功率高于其他任何方案，治療失敗率26％，而其他治療失敗率為56％AmBd聯(lián)合氟胞嘧啶，之后序貫氟康唑是首選治療方案第二十五頁，共三十六頁。第二十五頁，共36頁。初始誘導(dǎo)/鞏固治療方案

應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整LFAmB可以替換AmBd，尤其是考慮到腎毒性問題患者不能耐受或因藥物毒性而不能使用氟康唑鞏固治療的情況下，可選擇伊曲康唑(但效果不如氟康唑)使用氟胞嘧啶治療時(shí)，應(yīng)通過頻繁的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)密切監(jiān)測(cè)其嚴(yán)重毒性，如血細(xì)胞減少第二十六頁，共三十六頁。第二十六頁，共36頁。維持治療臨床研究分析隱球菌病癥狀復(fù)發(fā)率(%)P<0.001隱球菌病癥狀復(fù)發(fā)率(%)氟康唑維持治療的復(fù)發(fā)率顯著低于兩性霉素B氟康唑維持治療的復(fù)發(fā)率低于伊曲康唑氟康唑是最有效的維持治療藥物第二十七頁，共三十六頁。第二十七頁，共36頁。2010隱球菌感染診治專家共識(shí)

-----肺隱球菌病的治療無癥狀，免疫功能正常，嚴(yán)密觀察或氟康唑200-400mg／d，3一6個(gè)月輕至中度癥狀、無其他系統(tǒng)累及患者氟康唑200-400mg／d，6一12個(gè)月.重癥患者或合并中樞感染的患者應(yīng)按照隱球菌性腦膜炎來進(jìn)行治療。第二十八頁，共三十六頁。第二十八頁，共36頁。2010隱球菌感染診治專家共識(shí)

-----HIV陰性腦隱球菌病的治療誘導(dǎo)治療兩性霉素0.5-1mg／(kg·d)聯(lián)合氟胞嘧啶100mg／(kg·d)，至少8周鞏固治療氟康唑200-400mg／d，至少12周或伊曲康唑(？

)

200-400mg／d，至少12周第二十九頁，共三十六頁。第二十九頁，共36頁。2010隱球菌感染診治專家共識(shí)

-----HIV陽性腦隱球菌病的治療抗真菌治療的方案主要有以下3種：①兩性霉素B(0．7—1mg／(kg·d))聯(lián)合氟胞嘧啶(100mg／(kg·d))誘導(dǎo)治療2周，繼用氟康唑(400mg／d)治療至少10周，然后氟康唑200mg／d，終生維持。②兩性霉素B(0．7—1mg／(kg·d))聯(lián)合氟胞嘧啶(100mg／(kg·d))6一10周，氟康唑200mg／d，終生維持。③伏立康唑(首個(gè)24h給予負(fù)荷劑量，每12h給藥1次，每次6mg／ks靜脈滴注；之后每12h給藥1次，每次4mg／kg靜脈滴注，2周后停用伏立康唑，繼續(xù)使用兩性霉素B+氟胞嘧啶進(jìn)行治療)與兩性霉素B(O．5～0．7mg／(kg·d))加氟胞嘧啶(100～150mg／(kg·d))聯(lián)合應(yīng)用2周后，停用伏立康唑，聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B和氟胞嘧啶12周，后改用氟康唑200mg／d，終生維持。第三十頁，共三十六頁。第三十頁，共36頁。2010隱球菌感染診治專家共識(shí)兩種方案均建議采取分期治療的方式進(jìn)行，在初期的誘導(dǎo)治療中，聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B(0．5—1ms／(kg·d))和氟胞嘧啶(100ms／(kg·d))作為誘導(dǎo)治療得到全球?qū)＜业膹V泛認(rèn)可;氟康唑作為后續(xù)治療也得到了普遍贊同;在誘導(dǎo)治療時(shí)間上，本方案推薦至少8周，而與IDSA的初步方案以及更新方案均有不同;兩種方案在誘導(dǎo)治療的時(shí)間和維持治療的劑量上存在一定差異(可能與我國兩性霉素B的使用方法以及劑量有關(guān)，即從小劑量開始逐漸增加至有效維持劑量需要一段時(shí)間，一般維持劑量也較低)。第三十一頁，共三十六頁。第三十一頁，共36頁。診治體會(huì)早期診斷：需反復(fù)多次腰穿、常規(guī)檢測(cè)腦脊液墨汁染色涂片及培養(yǎng)，以免漏診、誤診兩性霉素沒有起效時(shí)需不需要加用氟康唑？兩性霉素聯(lián)合氟胞嘧啶的療程是否可適當(dāng)延長，再轉(zhuǎn)為鞏固和維持治療？藥物劑量調(diào)整和藥物副作用能否耐受的矛盾？伏立康唑等藥物在治療隱球菌腦膜炎的地位？第三十二頁，共三十六頁。第三十二頁，共36頁。靜脈滴注AmB開始劑量為每天1、3、5、10、15、20、25、3O、35、4Omg依次遞增，然后第11天開始采用AmB0．7～1．0mg／kg靜脈滴注，在AmB逐漸加量未達(dá)到40mg有效劑量期間，加用氟康唑(FCZ)0．2～0．4g靜脈滴注，每日1次。第三十三頁，共三十六頁。第三十三頁，共36頁。藥敏結(jié)果顯示:伏立康唑?qū)π律[球菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)氟康唑耐藥的新生隱球菌也有效1伏立康唑治療隱球菌性腦膜炎具有很好的療效2,3,4可作為兩性霉素B治療失敗的替代治療仍需更大規(guī)模的對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證1、ChandenierJ,

etal.Invitroactivi