癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的最佳藥物治療演示文稿

癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的最佳藥物治療演示文稿當前第1頁\共有36頁\編于星期四\9點現(xiàn)代血管影像學技術(shù)的發(fā)展

為觀察動脈狹窄形態(tài)提供了直觀證據(jù)2頸動脈內(nèi)膜厚度(cIMT)B超血管內(nèi)超聲(IVUS)EEM面積斑塊面積官腔面積頸總動脈壁核磁共振成像(MRI)定量冠脈造影頸動脈斑塊總體面積（TPA）顱外動脈當前第2頁\共有36頁\編于星期四\9點充分、正確利用各腦血管檢查手段來

明確缺血性卒中的病理基礎TCDCTAMRADSA當前第3頁\共有36頁\編于星期四\9點腦動脈狹窄：缺血性卒中的重要病因動脈粥樣硬化斑塊血栓形成栓子脫落堵塞遠端原位血栓栓塞

中國缺血性卒中/TIA患者>

50%存在顱內(nèi)外動脈狹窄LawrenceK.S.Wong.InternationalJournalofstroke2006;1(3):158-159.當前第4頁\共有36頁\編于星期四\9點腦動脈狹窄是血管事件和死亡的獨立危險因素Stroke2000;31:2641–7.血管事件和死亡風險：同時存在顱內(nèi)和顱外動脈狹窄＞僅存在顱內(nèi)動脈狹窄＞僅存在顱外動脈狹窄當前第5頁\共有36頁\編于星期四\9點狹窄動脈數(shù)量越多，風險越大Stroke2000;31:2641–7.在有血管病變的卒中患者中，狹窄血管的平均數(shù)量為2.7支，最多為9支。隨著狹窄血管數(shù)量增加，卒中患者發(fā)生血管事件或死亡的風險逐漸升高。復發(fā)風險最高可達50％當前第6頁\共有36頁\編于星期四\9點顱內(nèi)動脈狹窄越嚴重，卒中復發(fā)風險越大KasnerSE,etal.Circulation2006;113:555-563對WASID研究進行分析，在校正了年齡性別和種族后，顱內(nèi)動脈狹窄嚴重程度是狹窄動脈區(qū)域復發(fā)缺血性卒中的獨立預測因素?！?0%vs＜70%：HR=2.08P=0.0019當前第7頁\共有36頁\編于星期四\9點顱內(nèi)動脈粥樣硬化的治療措施當前第8頁\共有36頁\編于星期四\9點抗栓治療的選擇當前第9頁\共有36頁\編于星期四\9點WASID研究

TheWarfarin-AspirinSymptomaticIntracranialDisease

ChimowitzMI,etal.NEJM2005,352:1368-1370顱內(nèi)動脈狹窄是抗血小板

還是抗凝治療更優(yōu)？共入選患者569例（顱內(nèi)動脈狹窄達50%~99%）隨機化華法林（INR2-3）阿司匹林650mgbid隨訪1.8年缺血性卒中或TIA發(fā)生90天內(nèi)比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的有效性和安全性主要終點事件為缺血性卒中、腦出血和血管性死亡當前第10頁\共有36頁\編于星期四\9點WASID研究證實：

抗血小板治療優(yōu)于抗凝治療

ChimowitzMI,etal.NEnglJMed,2005;252:13050.464.3%9.7%

死亡0.393.2%8.3%嚴重出血HR阿司匹林組華法林組主要終點事件無差異，但抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低P值0.010.02當前第11頁\共有36頁\編于星期四\9點WASID研究告訴我們什么？在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者中，阿司匹林療效與華法林相當，而且不良事件發(fā)生率遠低于華法林。因此，應當使用抗血小板治療，而非抗凝治療。然而，在WASID研究整體人群中，在隨訪1.8年內(nèi)的缺血性卒中復發(fā)率高達18.6%（106/569），其中73%（77/106）發(fā)生在狹窄動脈對應區(qū)域。因此，單用阿司匹林是遠遠不夠的。顱內(nèi)動脈狹窄的優(yōu)化治療策略？FamakinBM,etal.Stroke.2009;40:1999-2003.當前第12頁\共有36頁\編于星期四\9點在顱內(nèi)動脈狹窄（≥70%）患者中置入Wingspan支架的隊列研究北京天壇醫(yī)院姜衛(wèi)劍教授等進行一項前瞻性隊列研究，納入100名癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者，均置入Wingspan支架，平均隨訪約1.8年。主要終點事件為30天內(nèi)任何卒中或死亡，和30天后的同側(cè)缺血性卒中。并將本研究結(jié)果與WASID研究數(shù)據(jù)進行對比。Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-1975TIA或缺血性卒中發(fā)病90天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（≥70%）n=100術(shù)前阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg至少3天Wingspan支架置入術(shù)術(shù)后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治療1月之后，阿司匹林100-300mg或氯吡格雷75mg/d維持治療當前第13頁\共有36頁\編于星期四\9點Wingspan支架隊列研究的事件發(fā)生率低于WASID研究Wingspan支架隊列研究的主要終點事件的1年發(fā)生率較WASID研究中顯著降低（7.3%VS.18%），其中30天卒中或死亡率為5%。Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-19751年事件發(fā)生率：7.3%2年事件發(fā)生率：9.6%當前第14頁\共有36頁\編于星期四\9點支架治療較藥物治療獲益更多嗎？雖然Wingspan支架隊列研究的事件發(fā)生率低于WASID研究，但這兩個研究隊列的比較并不合理: -不是同一研究人群

-藥物治療存在差異（Wingspan支架隊列研究的抗血小板治療更積極）

仍需隨機對照研究來進一步探討！當前第15頁\共有36頁\編于星期四\9點SAMMPRISTrial

StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentstrokeinIntracranialStenosis當前第16頁\共有36頁\編于星期四\9點SAMMPRIS研究設計Patientswith70-99%stenosisandTIAorstrokewithin30dayspriortoenrollment積極藥物治療積極藥物治療+支架置入術(shù)R兩組的藥物治療相同，包括：Aspirin325mg/dayforentirefollow-upClopidogrel75mgperdayfor90daysAggressive,protocoldrivenriskfactormanagementprimarilytargetingbloodpressure<140/90mmHg(130/80diabetics)andlowdensitycholesterol<70mg/dlChimowitzMI,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases2011;20(4):357-368預期隨訪1-3年（平均2年）當前第17頁\共有36頁\編于星期四\9點積極藥物治療

ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003當前第18頁\共有36頁\編于星期四\9點SAMMPRIS研究提前終止世界第一個在重度（≥70%）顱內(nèi)動脈狹窄患者中開展的比較藥物+支架治療和優(yōu)化藥物治療的多中心隨機臨床試驗（SAMMPRIS）預計將納入764名患者，然而由于支架組死亡率過高的安全問題，于2011年4月被提前停止。支架治療積極藥物治療P30天內(nèi)的卒中或死亡14.7%5.8%0.002ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003當前第19頁\共有36頁\編于星期四\9點主要終點的累計事件率ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-10031年主要終點：20.0%vs.12.2%當前第20頁\共有36頁\編于星期四\9點結(jié)論對于顱內(nèi)動脈狹窄的患者，積極內(nèi)科治療優(yōu)于使用Winspan系統(tǒng)的支架治療，理由是支架術(shù)后早期卒中危險性高，同時積極內(nèi)科治療的卒中風險低于預期。當前第21頁\共有36頁\編于星期四\9點早期積極藥物治療的隊列研究TIA或缺血性卒中發(fā)病90天內(nèi)未入組SAMMPRIS研究的癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（50-99%）n=22阿司匹林300mg/d+氯吡格雷300-600mg/d負荷劑量，隨后75mg/d至少3個月阿司匹林81mg/d+氯吡格雷75mg/d維持治療。若患者有經(jīng)濟困難或副作用，則改為ASA單藥治療；否則，堅持雙抗治療。F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-53個月后入組平均隨訪1.2年其他干預措施：降壓、他汀治療目標LDL<70mg/dL、戒煙、減重目標BMI<25當前第22頁\共有36頁\編于星期四\9點早期積極藥物治療=積極控制危險因素

+聯(lián)合ASA和氯吡格雷抗血小板治療NahabF,JStrokeCerebrovascDis.2011Jul25.[Epubaheadofprint]達標率顯著提高當前第23頁\共有36頁\編于星期四\9點早期積極藥物治療，可預防血管事件復發(fā)平均隨訪1.2年,無新的缺血性卒中、腦出血或其他血管性死亡發(fā)生，和WASID研究1年臨床結(jié)局比較有顯著差異(0vs.16%,P=0.035)結(jié)論:早期聯(lián)合控制血壓、血脂，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者預防復發(fā)是安全有效的F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-5當前第24頁\共有36頁\編于星期四\9點積極抗栓治療：單藥or雙聯(lián)？2012最新Meta分析比較雙聯(lián)和單用抗血小板GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.[Epubaheadofprint]當前第25頁\共有36頁\編于星期四\9點雙聯(lián)較單用更有效且安全！目的：比較雙聯(lián)或單抗治療急性缺血性卒中或TIA患者（發(fā)病3天內(nèi)）的安全性和有效性（雙聯(lián)包括阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林+雙嘧達莫）結(jié)果：納入來自12個已結(jié)束RCTs的3766例患者指標雙聯(lián)(ASA+Clop;ASA+Dip)單抗(ASA;Clop;Dip)RR(95%CI)復發(fā)卒中*3.3%5.0%0.67(0.49-0.93)復合血管事件**4.4%6%0.75(0.56-0.99)復合事件***1.7%9.1%0.71(0.56-0.91)主要出血0.9%0.4%2.09(0.86-5.06)*復發(fā)卒中：缺血性，出血性，未知，致死，非致死**復合血管事件：卒中，心梗，血管性死亡***復合事件：卒中，TIA，急性冠脈綜合癥，全因死亡結(jié)論：急性缺血性卒中/TIA患者予以雙聯(lián)治療似乎可安全并更有效的減少卒中復發(fā)和復合血管事件；該結(jié)果需要前瞻性研究的驗證。GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.[Epubaheadofprint]當前第26頁\共有36頁\編于星期四\9點3.3%vs.5.0%P=0.02雙聯(lián)抗血小板較單用下降卒中復發(fā)風險達33%當前第27頁\共有36頁\編于星期四\9點復合終點事件：卒中、TIA、ACS和所有死亡1.7%vs.9.1%P=0.007雙聯(lián)抗血小板較單用下降心腦血管事件復發(fā)風險達29%當前第28頁\共有36頁\編于星期四\9點0.9%vs.0.4%P=0.10雙聯(lián)抗血小板治療并不顯著增加大出血當前第29頁\共有36頁\編于星期四\9點CLAIR亞組分析顯示，連續(xù)7天氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可顯著減少MES對CLAIR研究中70例顱內(nèi)動脈狹窄的患者進行亞組分析，34例接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，36例阿司匹林單藥治療。2011MayESC,HamburgGermany

RRR56%當前第30頁\共有36頁\編于星期四\9點聯(lián)合CARESS和CLAIR結(jié)果，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療可顯著減少卒中復發(fā)Meta-analysisofnumberofpatientswithrecurrentstrokeinCARESSandCLAIRMeta-analysisofnumberofpatientswithatleastonemicroembolicsignalinCARESSandCLAIR結(jié)合CARESS&CLAIR研究結(jié)果，積極的雙聯(lián)抗血小板治療可較ASA單藥治療顯著減少卒中復發(fā)LancetNeurol2010;9:489–97CARESS研究人群為頸動脈狹窄≥50%且MES陽性的卒中患者當前第31頁\共有36頁\編于星期四\9點SAMMPRIS研究者呼吁，臨床應積極聯(lián)合ASA和氯吡格雷藥物治療！在SAMMPRIS研究中，聯(lián)合ASA和氯吡格雷很有可能對降低卒中風險起到關(guān)鍵性作用。雖然不是所有研究中使用的積極藥物治療方案能運用于臨床，但關(guān)鍵藥物如聯(lián)合氯吡格雷和ASA治療90天，臨床應易于使用。當前第32頁\共有36頁\編于星期四\9點MATCH研究提示，聯(lián)合治療3個月不增加出血風險安慰劑和氯吡格雷

阿司匹林和氯吡格雷隨機分組后的時間（月）累計事件發(fā)生率（%）高?；颊邎D4Kaplan-Meier曲線示原發(fā)性顱內(nèi)出血的累計發(fā)生率阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷DienerH,Lancet2004;364:331-337當前第33頁\共有36頁\編于星期四\9點隨機、雙盲、多中心研究，隨訪7個月(n=232)n=457癥狀性ICAS急性缺血性卒中發(fā)生14天內(nèi)研究期間所有患者接受ASA75-150mg/日西洛他唑100mgbid氯吡格雷75mg/d(n=225)RTOSSII研究西洛他唑治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄研究SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42

主要終點是MRA提示癥狀性ICAS的進展。次級終點為經(jīng)MRI證實的新發(fā)缺血病灶、任何卒中事件和嚴重的出血并發(fā)癥。當前第34頁\共有36頁\編于星期四\9點西洛他唑和氯吡格雷在癥狀性狹窄進展比率上無顯著差異EndPointCilostazol,n(%)Clopidogrel,n(%)PProgression(primaryoutcome)20(9.3)3