肺癌靶向治療藥物(按作用機(jī)制劃分)

肺癌靶向藥物（靶點(diǎn)機(jī)制劃分）EGFR突變EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過分頻繁表達(dá)能激活下游重要的信號通路（如ALK），從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，存活，轉(zhuǎn)移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個(gè)熱點(diǎn)。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問世時(shí)是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和達(dá)克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFRTKI則在此基礎(chǔ)上有了長足的發(fā)展?；仡櫺匝芯匡@示，亞裔、女性、腺癌、既往少量/無吸煙史等臨床特點(diǎn)可以增加EGFRTKI治療的敏感率。這個(gè)結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，18-21號外顯子突變（最常見的是19號外顯子的缺失和21號外顯子上的L858R位點(diǎn)突變）能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號外顯子的突變及20號外顯子的插入突變，占總突變情況的5%-10%。18號外顯子的突變能增加EGFRTKI的敏感性，而20號外顯子的突變卻會(huì)導(dǎo)致EGFRTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變在擁有前述臨床特征的患者中更加常見。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30-50%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對于那些無吸煙史的東亞人，這項(xiàng)比例高達(dá)50-60%。多項(xiàng)研究表明，對于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCLC患者，應(yīng)用TKI治療在反應(yīng)率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療。易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）結(jié)果表明，對于經(jīng)選擇的NSCLC患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇+卡鉑的化療。但對于EGFR野生型患者，TKI治療效果并不理想，1.5個(gè)月的PFS完敗于化療組的6.5個(gè)月。在其他隨機(jī)研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFS。這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據(jù)。因此，晚期NSCLC患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因檢測，并根據(jù)突變情況選擇是否行EGFRTKI一線治療。一般情況下患者對EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常見的副作用包括痤瘡形式皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現(xiàn)3級-4級不良反應(yīng)，故較少出現(xiàn)調(diào)整劑量和停藥。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥，并最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和死亡。好消息是，人們經(jīng)過反復(fù)活檢已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI治療耐藥的部分分子機(jī)制。比如，大約有50%的獲得性耐藥患者身上出現(xiàn)了前文提及的20號外顯子（T790M）變異。此外，MET擴(kuò)增（5%）、HER-2擴(kuò)增（8%）、PI3K突變（5%）及NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（18%）等也是常見的耐藥機(jī)制?；诖?，新一代的分子靶向治療藥物開始針對上述獲得性耐藥的途徑，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和達(dá)克替尼是泛ErbB抑制劑。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達(dá)的同時(shí)還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過阿法替尼和達(dá)克替尼治療一代EGFRTKI耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明阿法替尼對經(jīng)一代EGFRTKI治療過的晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS與安慰劑相當(dāng)。另一項(xiàng)研究證明達(dá)克替尼也一樣。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）對T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291對經(jīng)一代EGFRTKI治療過，且T790M變異的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，ORR分別達(dá)到58%和64%。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了在疾病進(jìn)展階段及時(shí)的進(jìn)行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重組EML4和ALK兩個(gè)基因分別位于人類2號染色體的p21和p23上。這兩個(gè)基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白EML4-ALK，這種融合基因能通過PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，EML4-ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因。ALK基因重組并不多見，僅占非小細(xì)胞肺癌的4%-7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量/無吸煙史和年輕的患者身上。其病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細(xì)胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會(huì)出現(xiàn)EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強(qiáng)的排他性，即當(dāng)它突變時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變異。ALK抑制劑包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一項(xiàng)III期研究中，與化療相比，克唑替尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORR（45%：74%）和PFS（7個(gè)月：10.9個(gè)月）均有顯著提高。在另一項(xiàng)III期研究中，克唑替尼用于經(jīng)治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者的臨床療效也明顯優(yōu)于單藥化療（ORR65%：20%；PFS7.7個(gè)月：3個(gè)月）?？诉蛱婺岬亩喾N耐藥機(jī)制也慢慢被報(bào)道。如二次突變的ALK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（最常見的是L1196M突變），ALK拷貝數(shù)增加，以及新的驅(qū)動(dòng)基因出現(xiàn)（如EGFR和KRAS突變）等。對耐藥機(jī)制的理解決定著未來靶向藥物發(fā)展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑，可用于初治的或克唑替尼治療失敗的ALK陽性腫瘤。其對初治和克唑替尼治療失敗的患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國藥品食品管理局（FDA）批準(zhǔn)色瑞替尼用于ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)里，alectinib治療ALK陽性的初治患者，ORR可達(dá)驚人的93.5%。ROS1染色體易位ROS1全稱c-ros原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占NSCLC總數(shù)的3%。臨床研究顯示，克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR達(dá)56%。BRAF基因突變BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。只有1%-3%的非小細(xì)胞肺癌會(huì)出現(xiàn)BRAF基因突變，這其中有50%是BRAFV600E位點(diǎn)突變。BRAF基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而BRAFV600E在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF抑制劑有達(dá)拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib），他們對BRAFV600E突變的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，達(dá)拉菲尼用于經(jīng)治的BRAFV600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應(yīng)率和60%的疾病控制率。基于如此令人震驚的結(jié)果，F(xiàn)DA授予達(dá)拉菲尼突破性療法認(rèn)定，用于既往接受過至少一次含鉑化療方案的BRAFV600E突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。MET過表達(dá)一項(xiàng)大宗的國際多中心Ⅲ期臨床研究(REVEL研究)，這項(xiàng)研究納入了6大洲26個(gè)國家共1253例非鱗癌和鱗癌NSCLC患者。該研究對比Ramucirumab聯(lián)合多西他賽和安慰劑聯(lián)合多西他賽用于治療既往經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)的化療后疾病局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示，Ramucirumab組OS較安慰劑組延長1.4個(gè)月。Ramucirumab組的中位OS和PFS均優(yōu)于安慰劑組，中位OS分別為10.5個(gè)月vs9.1個(gè)月(HR=0.857,P=0.0235)，中位PFS分別為4.5個(gè)月vs3.0個(gè)月(HR=0.762,P<0.0001)。Ramucirumab組的治療總體反應(yīng)率仍較高(23%vs14%,P<0.0001)。根據(jù)研究的數(shù)據(jù)分析顯示，Ramucirumab組較安慰劑組最常見的3級以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞下降(48.8%vs39.8%)、粒缺性發(fā)熱(15.9%