RAS藥物認(rèn)識蒙諾課件

36、“不可能”這個字(法語是一個字)，只在愚人的字典中找得到。--拿破侖。37、不要生氣要爭氣，不要看破要突破，不要嫉妒要欣賞，不要托延要積極，不要心動要行動。38、勤奮，機會，樂觀是成功的三要素。(注意：傳統(tǒng)觀念認(rèn)為勤奮和機會是成功的要素，但是經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)和成功人士的分析得出，樂觀是成功的第三要素。39、沒有不老的誓言，沒有不變的承諾，踏上旅途，義無反顧。40、對時間的價值沒有沒有深切認(rèn)識的人，決不會堅韌勤勉。RAS藥物認(rèn)識蒙諾RAS藥物認(rèn)識蒙諾36、“不可能”這個字(法語是一個字)，只在愚人的字典中找得到。--拿破侖。37、不要生氣要爭氣，不要看破要突破，不要嫉妒要欣賞，不要托延要積極，不要心動要行動。38、勤奮，機會，樂觀是成功的三要素。(注意：傳統(tǒng)觀念認(rèn)為勤奮和機會是成功的要素，但是經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)和成功人士的分析得出，樂觀是成功的第三要素。39、沒有不老的誓言，沒有不變的承諾，踏上旅途，義無反顧。40、對時間的價值沒有沒有深切認(rèn)識的人，決不會堅韌勤勉。RAS藥物認(rèn)識蒙諾RAS抑制劑再認(rèn)識

—ACEI臨床應(yīng)用新進(jìn)展

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院黃振文2007年美國高血壓雜志最新結(jié)論2005年15屆歐洲高血壓學(xué)會3期結(jié)論2003年Lancet雜志2期結(jié)論2000年Lancet雜志1期結(jié)論ACEIvsARB雖近猶遠(yuǎn)JournalofHypertension,2007,Vol25BPLTTC回顧如何解釋BPLTTC研究結(jié)果?第一部分藥理作用機制有差異嗎?ACEI作用RAS和KKS:

雙系統(tǒng)保護(hù)肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌胎兒血管新生和胎盤形成血管完整性

PAI-1？血管舒張

NO前列環(huán)素血栓素A2無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACE-I抑制抑制ARBACEI/ARB對RAS和KKS不同效應(yīng)AngiotensinIIAT2AT1ReninARBACEIBradykininEpsteinBJ,GumsJG.AnnPharmacotherapy.2005;39:470-480AT1-7受體AT4

對AT2和AT4受體的新認(rèn)識血管緊張素IIAT1AT2AT3AT4PAI-1釋放血管收縮炎癥細(xì)胞肥大增殖醛固酮AII的有害作用大部分與AT1相關(guān)胎兒期對血管新生和胎盤形成有重要作用隨心血管病情進(jìn)展，AT1介入其中，便與炎癥和動脈硬化相關(guān):細(xì)胞肥大/纖維化/抗血管新生刺激刺激阻滯

?ARB阻滯AT1后,AT2

AT4受刺激而過度激活Circulation,2004,109:9-13ARB刺激1.長期AT2刺激的可能后果ConclusionsTheexperimentalfindingsreviewedinthisarticlepointtoaneedforeamorein-depthunderstandingoftheroleofAT2inthecardiovascularsystem.Ontheonehand,selectiveblock-adeofAT1andresultantoverstimulationof

AT2byARBsmaybepredictedtohaveabeneficialeffectinmediatingvasodilationandcontrollingBPinhypertension.However,accumulatingevidencenowsuggeststhatlong-termAT2stimulationmightalsoexertahypertrophicandantiangio-genicinfluenceoncardiovasculartissues.Thusthelong-termconsequencesofARBtherapymightbelessbeneficialthanhasbeenpreviouslysupposedandcouldevenbeharmfulinsomecircumstances.Thepotentialconsequencesofsucheffects,iffoundtobeclinicallyimportant,mightincludecardiachypertrophy,vascularfibrosis,andadecreaseinneovascularrizationinhypoxictissuessuchasthemyocardium長期AT2刺激,可能具有促進(jìn)肥大和抗血管生成的作用。因此，長期的ARB治療可能不如預(yù)期的那樣有益，甚至可能是有害的。潛在的臨床作用包括心臟肥大，血管纖維化，新生血管生成減少AT2受體對心血管疾病具有不良的作用嗎？

阻滯RAS系統(tǒng)的治療意義

BemardI,Levy,MD.phDCirculation,2004,109:9-132.ACEI/ARB與AT4:PAI-1的影響激肽原緩激肽ACEI非活性肽血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞血管緊張素原AIAIIAT1AT4PAI-1╳╳╳╳╳ACEI作用╳ARB的作用ARB╳ACEI阻滯AII生成,抑制AT4,可抑制PAI-1生成ARB選擇性阻滯AT1

,

但不抑制AT4;

反而,因反饋性使AII增加,而增強AT4ARB通過增強的AT4,

可使PAI-1增高

ACEI和ARB在纖溶方面有重要差別。這些差別可能與我們認(rèn)識到的二者對心肌梗死發(fā)生危險性有關(guān)

DoughlasE.Vaughan,2002ARB與ACEI相比:顯著增加PAI-1釋放85名高血壓糖尿病患者治療12周*P=0.028培哚普利與安慰劑相比FogariRetal.AmJHypertens,2002,15:316-20△PAI-1(ng/dl)*-10-10-505培哚普利4mg氯沙坦50mg培哚普利4mg氯沙坦50mg4

5

0

-5-10激肽系統(tǒng)(KK系統(tǒng))腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)3.ACEI抑制緩激肽降解:曾被忽略起到器官保護(hù)血管緊張素Ｉ血管緊張素Ⅱ抑制器官損害緩激肽無活性肽激肽原血管緊張素原NOACE×AT1受體×緩激肽:心血管的有益作用ACEI增高緩激肽水平一氧化氮↑改善纖溶穩(wěn)定易損斑塊緩激肽促使NO釋放,保護(hù)內(nèi)皮功能;此外,改善纖溶系統(tǒng)和缺血預(yù)適應(yīng),均有利于穩(wěn)定易損斑塊缺血預(yù)適應(yīng)血液凝固作用血管收縮血栓形成血小板凝聚血管保護(hù)作用血管擴張抗血栓作用TXA2(血栓素A2)PGI2(前列環(huán)素)COX-2(血小板)COX-2

(血管內(nèi)皮)COX2→PGI2増加,抗血栓作用増強COX-2選擇性阻斷平衡被打破血栓性疾病増加

平衡最重要緩激肽-前列環(huán)素系統(tǒng)與環(huán)氧合酶(COX)2.82.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2ACEI/ARB對血管內(nèi)皮功能(NO)的影響平均血流介導(dǎo)舒張(%)喹那普利(20mg)氨氯地平(5mg)*p<0.02AndersonTJ,etal.JAmCollCardiol.1998;31(supplA):327A.1147-54.BANFF實驗:血流介導(dǎo)血管擴張(FMD)的絕對變化氯沙坦(50mg)ACEIARBBK/NO上升不變或輕度上升PAI-1減少沒確立COX-2上升降低或直接阻滯AT2/AT4受體刺激抑制大ACEI/ARB比較:有顯著差別!抑制AMI事件的差別:ACEI優(yōu)于ARBACEI/ARB作用機制的差別:顯著不同動脈粥樣硬化過程中ACEI相關(guān)影響?內(nèi)皮功能改善?冠脈血流增加等BK/NO?抑制血小板凝集?擴張血管等COX-2?血栓形成(抑制t-PA)?細(xì)胞增殖?細(xì)胞外基質(zhì)聚集?血管平滑肌細(xì)胞遷移PAI-1?與斑塊破裂相關(guān)?與心梗后心室重構(gòu)相關(guān)MMP冠狀動脈事件發(fā)生正常血管早期病變不穩(wěn)定病變斑塊破裂第二部分循證醫(yī)學(xué)方面有差異?研究對象:

n=12218

>65歲

MI后

LVEF>40%0102030(%)1234年

安慰劑p=0.03CVdeath-MI-CardiacArrest結(jié)果:

培哚普利8mg/d

4年,顯著降低CV死亡-MI-心臟驟停

EUROPA研究:培哚普利10%11%14%20%

1.在MI發(fā)生和死亡方面的差異HOPE研究:0500100015001.00.80.60.40.20Kaplan.MeierRates心血管死亡雷米普利安慰劑相對危險性降低26%

p<0.001天S.Yusuf,etalNEJM2000;342:145-153相對危險性降低20%p<0.001050010001500心肌梗死天0.150.10.050Kaplan.MeierRates雷米普利安慰劑20%26%FACET：蒙諾?更多降低心血管病事件2018161412108642001233.5心血管病事件發(fā)生危險（%）氨氯地平（10mg/d）福辛普利（20mg/d）-51%P=0.03隨訪（年）TattiP,etal.1998*急性心肌梗死、腦卒中或心絞痛住院380例2型DM高血壓隨機分組治療3.5年高血壓高危人群>50歲n=15245纈沙坦160mg/dvs氨氯地平10mg/d△BP1.8/1.4mmHg隨訪4.2年

主要CV聯(lián)合終點P=NS心肌梗死↑19%P=0.02

嚴(yán)重心絞痛↑30%P<0.01CVA↑13%P=0.08在發(fā)生AMI方面:

ARB表現(xiàn)如何?VALUE研究:纈沙坦vs氨氯地平

ARB增加了MI?

還是

CCB降低了MI?ACE-I：17項

(n=101,626)AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAPPPPROGRESSSCATSTOP-2UKPDS-HDSCAMELOTIDNTLIFERENAALDIAB-HYCAREUROPAHOPEJMIC-BPART-2PEACEARB：9項

(n=45,212)試驗對象:26個大規(guī)模隨機臨床試驗

n=146,838

SCOPEVALUECHARM-altBPLTTC簡介CHARM-AddedCHARM-PreservedVal-HEFT

ARBs:

增加心肌梗死?

試驗對象例數(shù)ARBs對照藥物心肌梗死發(fā)生率IDNT糖尿病腎病1715依貝沙坦氨氯地平+36%(p=0.06)LIFE高血壓9193氯沙坦阿替洛爾+7%(p=0.49)SCOPE高血壓4964坎地沙坦安慰劑+10%(p>0.05)CHARM-alt心力衰竭2028坎地沙坦安慰劑+52%(p=0.025)VALUE高血壓15245纈沙坦氨氯地平+19%(p=0.02)VermaS,etal.BMJ20040.60.811.21.4冠脈事件發(fā)生危險p=0.002p=NSp=NSACEIARBBPLTTC結(jié)果JHypertens2007;25:951-958關(guān)于ACEI與ARB“臨床實驗結(jié)果”比較*ACEIvsARB差異17%,p=0.002*-9%+8%-1%+2%-5%-17%腦卒中發(fā)生危險心力衰竭發(fā)生危險在發(fā)生AMI方面:ARBs表現(xiàn)如何?

AngiotensinreceptorblockersandmyocardialInfarctionThesedrugsmayincreasemyocardialinfarction--andpatientsmayneedtobetold

BMJ.VOLUME329,27NOVEMBER20042.ARB在心力衰竭的治療OPTIMAAL研究:

氯沙坦卡托普利RR(95%CI)

P值總死亡18.2%16.4%1.13(0.99-1.28)0.069再梗死14.0%13.9%1.03(0.89-1.18)0.722死亡/MI27.2%25.2%1.10(0.99-1.22)0.085CV死亡15.3%13.3%1.17(1.01-1.34)0.032腦卒中5.1%4.8%1.07(0.84-1.36)0.5875477例AMI后心力衰竭:氯沙坦50mg/dvs

卡托普利50mgtid

25

20

151050061218243036LosartanCaptoprilRelativerisk=1.1395%CI0.99~1.28,p=0.069NumberatriskLosartan2744250424322390234423011285Captopril2733253424632423237423291309(月)All-causemortality(%)OPTIMAAL:

總死亡(Kaplan-Meier曲線)14703例,AMI后0.5~10d,伴左室功能不全纈沙坦組:320mg/d24.7個月卡托普利組:100mg/d聯(lián)合組:纈沙坦160mg/d+卡托普利100mg/d結(jié)果:3組總死亡率相同心血管死亡、非致死性心梗、心衰住院相同聯(lián)合治療未見更有效，不良反應(yīng)增多VALIANT研究:(纈沙坦急性心肌梗死伴左室功能不全研究)3052例，>60歲缺血和非缺血心肌病心力衰竭

卡托普利(n=1574)

氯沙坦(n=1578)

總死亡率250(15.9%)280(17.7%)0.88猝死/復(fù)蘇115(7.3%)142(9.0%)0.80總死亡/住院707(44.9%)752(47.7%)0.94

副作用停藥228(14.5%)149(9.4%)<0.001

結(jié)果:未證實氯沙坦降低病死率、減少住院率等更優(yōu)于卡托普利;僅咳嗽者少

PittB,etal.JCardiolFail1999,5(2):146-154

ELITEⅡ試驗:2.ARB在EF正常舒張性心衰的治療I-Preserve研究:

4128例:高血壓88%,心梗史23%,房顫29%,糖尿病27%

安慰劑(n=2061)厄貝沙坦(n=2067)主要終點763742*

死亡226221*心血管原因住院*537521*心衰惡化314291心肌梗死5460不穩(wěn)定心絞痛1920中風(fēng)7968房性心律失常6877室性心率失常35厄貝沙坦(75/150/300mg)治療60個月,*與安慰劑組比較，無差異MichaelRZ,etal.Circulation,2010,121

3.ARB在心血管高危人群

ONTARGET研究25000例CV高危:OMI50%,腦卒中20%,糖尿病37%

替米沙坦組雷米普利組替米沙坦+雷米普利組結(jié)果:1.三組CV死亡、MI、腦卒中、心衰住院相同

2.二者聯(lián)用不優(yōu)于單用,且不良反應(yīng)、低血壓多

3.SBP四分位:>154vs<130主要終點↓20%TRANSCEND研究

ARB組(不耐受ACEI)vs安慰劑組結(jié)果:1.兩組主要終點無差異??

2.兩組新發(fā)糖尿病無差異JoharmesFEMannetal.Lancet,2008,372:5479306例,CV病/CV危險+IGT6.5年隨訪

纈沙坦/那格列奈(2316)安慰劑/那格列奈(2329)纈沙坦/安慰劑(2315)安慰劑/安慰劑(2346)主要結(jié)果:纈沙坦組vs安慰劑組

1.降壓2.8/1.4mmHg2.新發(fā)DM絕對風(fēng)險↓3.7%

3.全因死亡、CV死亡:無差異NAVIGATORSStudyGroup:NEnglJMed,2010,Mar.14NAVIGATOR研究:第三部分指南的觀點有差別嗎?如何從循證醫(yī)學(xué)正確理解ACEI與ARB在心血管病治療中的地位?ACEI在心血管病治療中有強大的證據(jù)ARB==ACEI+NOcough

ESC,ACC/AHA心衰指南:ACEI適應(yīng)證建議類別證據(jù)級別指南

有癥狀的心力衰竭EF↓心功能II-IV級1AESC,ACC/AHAAMI后LVSD伴或不伴癥狀1AESC,ACC/AHA

無MI,LVSD無癥狀(EF<40~45%)1AESC,ACC/AHA

舒張性心力衰竭2aCESC,ACC/AHA

證據(jù)：CONSENSUSSOLVDVheFT-2AIRESOLVD(NOSYM)SAVETRACE(POSTMI)ESC,ACC/AHA心衰指南:ARBs

關(guān)于ARB的建議ACEI仍是首選;ARB可作為替代藥物聯(lián)合用ARB,ACEI和醛固酮受體拮抗劑的可性報道較少,因腎功不全和高鉀危險顯著增多

中國心衰指南:ACEI/ARBACEI改善心肌重構(gòu)優(yōu)于ARB,

可能與

緩激肽系統(tǒng)參與有關(guān)2.ACEI是CHF首選.不能耐受時,ARB代替(Ⅰ類A級)3.ARB與ACEI合用未見更有效,

而不良反應(yīng)增多(Ⅱb類B級)4.AMI后心功能不全,不宜兩類藥合用中華心血管病雜志2007年35卷2期JNC-VII.Hypertension.2003.JNC7指南:高血壓強適應(yīng)證

心肌梗死后

冠心病高危

糖尿病

慢性腎臟病

預(yù)防中風(fēng)再發(fā)利尿劑Clinicaltrialbasis阻滯劑ACEIARBCCBAldoANTACC/AHAHeartFailureGuideline,MERIT-HF,COPERNICUS,CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT,RALES,CHARM

BHAT,SAVE,Capricorn,EPHESUSALLHAT,HOPE,ANBP2,LIFE,CONVINCE,EUROPA,INVESTNKF-ADAGuideline,UKPDS,ALLHATNKFGuideline,CaptoprilTrial,RENAAL,IDNT,REIN,AASK,PROGRESS心力衰竭09`ESC高血壓指南修訂:強適應(yīng)證利尿劑

β阻滯劑ACEIARBCCB中風(fēng)史●●●●心肌梗死史●●●心絞痛●●心力衰竭●●●●心房顫動(復(fù)發(fā))●●心房顫動(永久)●●外周動脈疾病●腎衰竭/蛋白尿●●●●ManciaGetal.JHypertens2009;25:1105-1187.09`ESC修訂:

亞臨床靶器官損害/其他利尿劑

β阻滯劑ACEIARBCCB左室肥厚●●無癥狀動脈硬化●●微量白蛋白尿●●腎功能不全●●ISH●●代謝綜合征●●妊娠●糖尿病●●●●黑色人種●●●ManciaGetal.JHypertens2009;25:1105-1187.

AMI<24h*高危1A*急性心衰、LVD、未再灌注、大面積AMI>24h、MI后2aA臨床心衰/無癥狀LVD(LVEF<45%)1A糖尿病或其他危險因素1A

適應(yīng)證建議類別證據(jù)級別ESC/ACC/AHA

AMI指南:ACEIESC/ACC/AHA急性心肌梗死指南:ARB關(guān)于ARB的建議:病人有心衰癥狀或有心衰X線證據(jù)或LVEF<40%

而病人不能耐受ACEI時,可用ARB支持ACEI+ARB治療腎臟疾病的2003`COOPERATE研究是假的2009-9-10英國Lancet發(fā)表撤稿聲明非雙盲/數(shù)據(jù)不真實/無統(tǒng)計學(xué)專家參與第一作者中尾存在嚴(yán)重的學(xué)術(shù)不端行為

盡管規(guī)模小(n=263),但結(jié)論很符合某些學(xué)者的的想法,廣為引用,影響極大2009`加拿大高血壓指南:不宜聯(lián)用ACEI+ARB控制血壓建議基于大量臨床試驗:ACEI+ARB增加心臟猝死、腎臟病和需要血透的危險不良反應(yīng)包括:乏力、頭暈、暈厥和血鉀升高,這將增加需要血透的危險、甚至死亡加拿大17.5萬人用ACEI+ARB,加拿大心臟/卒中委員會:建議盡快醫(yī)生指導(dǎo)下改變方案第四部分如何使用RAS類藥物?MIMS2010/2011ACEI與ARBs日劑量費用比較藥物規(guī)格價格(元)維持劑量日治療費用(元)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）蒙諾?(福辛普利)10mg×14片52.910mgqd3.4貝那普利(原研品)10mg×14片5710mgqd3.7培哚普利(原研品)4mg×30片130.04mgqd3.9血管緊張素受體拮抗劑(ARB)纈沙坦(原研品)80mg×7片49.280mgqd6.5厄貝沙坦(原研品)150mg×7片40.2150mgqd5.3氯沙坦(原研品)50mg×7片52.550mgqd6.7100mg×7片67.78.9從2008年9月開始，瑞典將嚴(yán)格控制ARBs的使用，其醫(yī)保報銷范圍限于試用過ACEI但不能耐受的患者或作為ACEI的一種補充。AllARBswillgetlimitedreimbursementinSwedenfromSeptember2008.ARBswillonlybereimbursedforpatientswhohavetriedbutcannotuseACEIorasacomplementtoACEI.瑞典藥物獲益委員會的醫(yī)保新政策

(SwedishPharmaceuticalBenefitsBoard)分類編號中文名稱備注16.7血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)乙類814貝那普利815福辛普利816賴諾普利817雷米普利818咪達(dá)普利819培哚普利820西拉普利16.8血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)乙類821厄貝沙坦限用于ACEI不能耐受的患者822坎地沙坦823氯沙坦鉀824替米沙坦825纈沙坦中國基本醫(yī)療保險/工傷保險/生育保險藥品目錄（2009年版）ACEI作用機制相同,整體上屬類效應(yīng)。然而,它們的組織親合力及藥代動力學(xué)有重大差別,這會導(dǎo)致組織濃度的差異和不同的臨床效果。但是,這些差異的臨床相關(guān)性還沒有得到證實。實際上,現(xiàn)有ACEI可認(rèn)為是等效的。因此,選用時應(yīng)以臨床試驗結(jié)果為基礎(chǔ)。

ACEI屬類效應(yīng),療效差異尚未證實2004`歐洲ESC關(guān)于ACEI專家共識；2007`中國ACEI專家共識蒙諾?真正肝腎雙通道排泄

半衰期(h)腎臟清除率(%)含巰基苯那普利1185卡托普利295含羧基依那普利1188培哚普利>2475雷米普利8~1485含磷基福辛普利1250ESCACEI專家共識，EuropeanHeartJournal,2004,25:1454~1470

蒙諾?：CKD患者極少引起蓄積

1.KaplanNM,etal.DrugInvestigation1991;3