大四上by wjm2010級(jí)毒理學(xué)知識(shí)點(diǎn)

Introductiontotoxicology(Toxicologycanbedefinedasthatbranchofsciencethatdealwiththeadverseeffectsofxenobioticsonlivingorganism.、生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用，生物學(xué)機(jī)制度評(píng)價(jià)和度管理的科學(xué)，毒理學(xué)分為三個(gè)研究領(lǐng)域，descriptivetoxicology,mechanistictoxicology,regulatorytoxicology、Toxicologyalsoincludethestudysofharmfuleffectscausedbyphysicalphenomena,suchasradiationofvariouskinds,noiseandbiologicfactorssuchasbacteriatoxinandsoon.Poisoncanbedefinedasanysubstancethatcausesaharmfuleffectwhenadministered,ethierbyaccidentordesign,toalivingorganism.(tyToxicitycanbedefinedastheabilityofapoisonthatcausesaharmfuleffecttoalivingorganism.Toxicitymaybeacuteorchronic.Medianlethaldose:thedoserequiredtokill50%ofapopulationorganismunderstatedComparativetoxicologyandselectivetoxicity(比較毒理學(xué)和選擇毒性Toxicologycanbedivided3MechanisticToxicology-mechanisticstudy:研究重點(diǎn)是化學(xué)物對(duì)生物體產(chǎn)生、、閾劑量（Thresholddose）Formanychemicalsandeffectstherewillbeadosebelowwhichnoeffectorresponseisobserved,thisisknownasthethresholdodse.LOAEL：lowestobservedadverseeffectlevel.NOAEL：noobservedadverseeffectlevel.未觀察到損害作用的（最高）劑量。受試物在一①theindividualdose-responserelationship劑量-量反應(yīng)Whichdescribestheresponseofanindividualorganismtovaryingdoseofachemical,oftenreferredtoasa“gradual”responsebecausethemeasuredeffectiscontinuousoverarangeofdose.②aquantaldose-responserelationship劑量-質(zhì)反應(yīng)S曲線—characterizesthedistributionofresponsestodifferentdosesinapopulationofindividual③U-shapedDose-ResponseRelationship(U型曲線Forsubstancesthatarerequiredfornormalphysiologicfunctionandsurvival如維生素，微doserangeisactuallyU-shaped.（LD100：（LD01/MTD：（LD0/MTD：（ED0測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量，常用NOAEL。NOEL。質(zhì)反應(yīng)：quantalresponse沒(méi)有強(qiáng)度差別，，陽(yáng)性，群體，/存活，S曲量反應(yīng)：gradedresponseL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下用現(xiàn)有的技術(shù)或檢測(cè)指標(biāo)未觀察到任何與受試MTD最大耐受劑量：指某實(shí)驗(yàn)總體的一組受試動(dòng)物中不引起動(dòng)物的最大劑量（HorruesisToxicityL50的大小來(lái)比較兩物質(zhì)的毒性，L50大的 absorptionanddistributionofDefinedastheprocessesbywhichxenobioticspassthoughthebiomembraneandentertheblood（biotrnsportationDefinedastheprocessesthattheabsorption，distributionandeliminationofxenobioticsin（biotransformationDefinedastheprocessesofxenobioticmetabolismin（biomembrane（ionizationMembranesaremuchlesspermeabletocompoundsthatareintheionizedstatethantothoseinthenonionizedformForanorganicacid（RcooH-----Rcoo-+H+，acidconditions（PHlessthanthePkaofthecompound）willfavortheformationofthenonionizedRCOOH).Foranorganicbase（RNH2+H+-----RNH3）,increasingthePH（decreasingtheconcentrationofH+）Willfavorformationofthenonionizedform)PKaisthePHatwhichthecompoundis50ionized（電離Thelipidsolubilityofacompoundismeasuredbythelipid/waterpartitioncoefficientwhichisameasureofthecompoundspartitioningbetweenaqueousandlipidphase（concentrationinlipidphase/concentrationinwaterphase）二、吸收機(jī)制（mechanismsofThereappeartobefourprimarymechanismsthatallowtoxicantstotraversepassivetransport（轉(zhuǎn)運(yùn)）即（simplediffusion）簡(jiǎn)單擴(kuò)①條件：abc（極性小、Therateofpenetrationisdeterminedbyseveralfactors：①theconcentrationgradientacrossthemembrane；②theareaand③thicknessofthemembrane，and④thediffusionconstantofthe擴(kuò)散常數(shù)：k=A*c/d（c=concentration，A為膜面積，d為膜厚度單位面積吸收速率（absorptionrateperunitareaatsteadstateflux） (Dm彌散常數(shù)，Km脂水分配常數(shù)，Cv毒物濃度，d膜厚度) 一般動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics吸收常數(shù)k=0.693/t0*s t0*s——物質(zhì)吸收一半所需要的額時(shí)間（timenecessaryforone-halfofthedosetopenetrate）（filtrationThereareoftenporesinthemembranethatallowcompoundswithmolecularweightsoflessthan100daltonstoenter。特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specialtransport（GItractendogenouscompounds生的東西）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active易化擴(kuò)散（facilitatedtransport）不溶于脂質(zhì)的外源化合物利用載體由高濃度向低濃度Toxicantshavechemicalorstructuralsimilaritiestoendogenouschemicalsthatrelyonspecialtransportmechanismsfornormalphysiologicaluptake（ST）共同遵守米-曼氏方程（Michaels-Mentonenzymekinetic（endocytosis；phagocytosis（（3（solid表皮的角質(zhì)層，相是表皮，吸收相是真（外源化學(xué)物擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層→毒物擴(kuò)散通過(guò)表皮較顆粒層，棘層和生發(fā)層）及真皮→ （量>300不易通過(guò)Thereisnoevidenceforacturetransportintheskin,anditisthoughtthattoxicants,whethergas,ion,ornonelectrolyte,movebysimplediffusion.已開(kāi)始被消除，first—passeffect可減少經(jīng)體循環(huán)到靶組織的外源化學(xué)物數(shù)量，或可減 皮膚：1>2>3>4>5>表面活性劑8>接觸時(shí)間，面積毒物：1>大小2>脂水分配系數(shù)2.Gastrointestinal簡(jiǎn)單擴(kuò)散—取決于其脂溶性，pkaGiPH濃度離子化程度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)—（5—Fu,嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)（銘—內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)—大分子，不溶解的物質(zhì)（脂肪顆粒，偶氮adissolutionofabileacidGIb微粒大小particlesolvent乳糜化程 presenceof溶解速 c微生物 PH值hydrolysis—promotingPH 與內(nèi)容物結(jié)bindingtogut therateofemptyingofthe溫度thetemperatureofthecontents 腸蠕動(dòng)intestinalmotility dietaryandhealthyeffect 胃腸道分泌GI （Enterohepaticcirculation3.Respiratory呼吸道結(jié)構(gòu)特點(diǎn)a豐富的毛細(xì)血管交換 b肺泡壁上有層很薄的水膜（缺點(diǎn)：易使 c肺的表面積很大50—100㎡aBlood/gaspartitioncoefficientisatoxicantinblood/concentrationisgasphaseata直徑≧5μm的顆粒，主要沉積在鼻咽部，通過(guò)鼻表面粘液層纖毛的運(yùn)動(dòng)推動(dòng)不溶顆粒物cd<1μm34.其他特殊的染毒途徑：如腹腔注射IP靜脈注射IV肌肉注射IM皮四、DistributionTheprocessfollowingabsorptionthatatoxicantmaybedistributedtothesiteoftoxicaction,transferredtoastoragedopot,toorganofdetoxicationorinctioncavedasdistributionBodyfluidsaredistributedbetweenthreeprimarycomponents:sm,interstitialwaterandintracellularwater（1）3種，血漿脂蛋白，紅細(xì)胞，淋巴細(xì)胞Transport:①smalipoproteins(alsoyanimportantroleintoxicant②③血漿蛋白，RBC①初始分布primarydistribute主要取決于和組織的灌注速度（血流）和離散速②再分布redistribution取決于毒物經(jīng)膜的速率和組織對(duì)毒物的親和力（affinity)③機(jī)體在特殊情況下（如發(fā)燒時(shí)飲酒）Therateofdistributiontoorgansortissuesisdeterminedprimarilybybloodflowandtherateofdiffusionoutofthecapillarybedandintothecellsofaparticularorganoftissuesthedistributiondependslargelyontheaffinity(親和)ofaxenobioticforvarious tissues,therefore,distributioncanbedividedintoprimarydistributionandredistribution.配體-蛋白反應(yīng)（aligandprotein site（游離位點(diǎn)）Tb（結(jié)合型毒物K1為結(jié)合常 k2為解離常數(shù)Tb無(wú)法進(jìn)入組織，只能隨血液循環(huán)Tf可以進(jìn)入組毒物在組織中的：毒物蓄積部位可被認(rèn)為是庫(kù)（storagedepot）導(dǎo)致毒物的選擇（1）蛋白作為庫(kù)（a）清蛋白的結(jié)合量最高（b）毒物與血漿蛋白形成Tb后，不（a）（b）屬硫蛋白，能與cd、hg、pb結(jié)合（c）同時(shí)也是靶，對(duì)再分布有一定的影響。脂肪組織作為庫(kù)：主要有儲(chǔ)脂溶性有機(jī)物（減少靶毒物濃度，降低毒性骨骼組織作為庫(kù)：同時(shí)也是靶，主要有儲(chǔ)Fˉ(可至氟骨癥氟斑牙)和無(wú)機(jī)pbs血-腦脊液屏障（bloodbrainbarrierBBB）BBBCNS的四個(gè)解剖原因CNScCNScap（中心性毛細(xì)血管）cell（c）CNScapcATP依賴載體即多藥耐受蛋白（mrp）可將某些物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)回血散）由于新生兒BBB還未發(fā)育完全，這時(shí)、鋁等對(duì)新生兒毒性較成人高的原因之一。胎盤屏障：由六層cell構(gòu)成：致ca物，致畸物及多數(shù)脂溶性毒物多通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)胎盤和胚胎組織成分有差別如胚胎幾乎沒(méi)有脂肪因此對(duì)高脂溶性物質(zhì)無(wú)蓄積作用，thecentacontainsactivetransportsystemsandbiotransformationenzymesprotectthefetusfromsomexenobiotics-（absorbtion（biotransportation（toxicokinetics：（toxicodynamics分子）的作用及所引起的局部或整體的毒性效應(yīng)（毒性作用。actions,in 50%PHcoeffieientMechanismsof①轉(zhuǎn)運(yùn)條件：膜兩側(cè)有濃度差+脂溶性+非電離狀態(tài)KA(c2Fick’sd

c1很小可忽略（進(jìn)入血液后即被帶走 d哺乳動(dòng)物物質(zhì)吸收途徑Routesof

c 非電離毒物與皮膚接觸時(shí)間面積特點(diǎn)：吸收方式多：主動(dòng)包吞 顆粒大小溶劑作用程度溶解速PH血液交換豐富取決于肺血流量（呼吸頻率深度）影響氣溶膠吸收的是首過(guò)消除：first-pass到靶組織的外源化學(xué)物數(shù)量，肝臟皮膚都有首過(guò)消除作用腸肝循環(huán)：enterohepatie so2，cl2在呼吸道上吸收；水溶性較CO2，光氣等則可深入肺泡，并主要通過(guò)肺泡吸收主要取決于顆粒物的大小，可溶性顆粒物很快進(jìn)入血，不溶性→肺塵埃沉著病。 MetabolismofBiotransformation:definedastheprocessesthatthexenobioticmetabolisminthe①Ⅰ相反應(yīng):包括水解反應(yīng)、還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)，涉及成引入一個(gè)功能基團(tuán)，如-OHNH2SHCOOH,通常僅導(dǎo)致水溶性少量增加，毒性可增加也可降低，大多數(shù)這些可在Ⅱ相反應(yīng)中被除去。 、意義：A改變毒效應(yīng)的性質(zhì)B改變水溶性增加，甚至產(chǎn)增加，甚至產(chǎn) 、致突變和致畸效應(yīng)，稱代謝活化（MetabolicMetabolicactivation:metabolictoxicityisincreasedtermedas代謝活化的活性代謝產(chǎn)物：1.2.3.4.4類：①氧化反應(yīng):微粒體單氧化反應(yīng)，胞漿和線粒體氧化反應(yīng)，合成酶接到的共氧化反④環(huán)氧化反應(yīng)（環(huán)氧化物水化反應(yīng)Enzymes-xenobiotic+Oor–Henzymes-metabolitesexcretionor（一）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：微粒體和單氧化反應(yīng)（單加氧反應(yīng)Theendosmicreticulum,microsomesandmonooxygenase（P4502.含的單加氧酶（FMO）多在N、P、SRH（外源化學(xué)物）O2NADPHHROHNADPThecytochromeP450–Dependentmonooxygenase（1）.血紅素蛋白類（P450（2）.蛋白類（NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶和NADPH細(xì)胞色素b5還原酶（3）.P450:CO450nmP450isderivedfromtheuniquewavelengthoftheabsorptionumofthecarbonmonoxidederiveofthereducedform,namedP450.P450酶系-微粒體混合功能氧化酶（FMO）-單加氧酶（P450含有的血紅素鐵在CO450nm有最大吸收峰而得名。P450 7（1）.P450（Fe3+）RH（2).NADPH-P450NADPH提供一個(gè)電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原P450（Fe3+）復(fù)合物b5Fe2+COOH（5）.Fe2+COOH復(fù)合物裂解，形成水和（FeO）3++（7）.ROHP450（Fe2+）P450（Fe3+）補(bǔ)：P450的機(jī)制還有些附加反應(yīng)，若催化循環(huán)在不同的步驟中斷（解偶聯(lián)）則可分別產(chǎn)出盤、腎、。②肝臟作用最廣，其他位置對(duì)外來(lái)物質(zhì)氧化能力較差，成對(duì)體內(nèi)特定激素進(jìn)行代謝，如腎P450②P450酶氨基酸序列相似性4%是屬于同一，如55%（脊柱動(dòng)物）或46%（非脊柱動(dòng)③P450斜體詞根CYP表示細(xì)胞色素P450的，詞根后的數(shù)字代表族，大寫英文字母代表亞族，字母后數(shù)字代表亞族中的一個(gè)，如CYP1A1表P450的A1P450的反應(yīng)類型（均有加氧氧化過(guò)程）CYP-dependentmonooxygenasereactionAsubstratemayalsoundergomorethanonereaction（三）微粒體含單加氧酶（FMO）Theflavin-containing硫和磷原子，此酶以腺嘌呤二核苷酸（FAD）為輔酶，需要NADPH和O2FMOP450P450（四）非微粒體氧化存在于胞漿和微粒體氧化(Nonmicrosomaloxidations)RCH2OH+NAD+RCHO(醛，有時(shí)也可以為酮)+NADH+H+輔酶：NADorNADP（NADP，ALDHNAD+(BP,ALDH（五）素H合成酶（RHS）兩個(gè)催化活性：1）環(huán)加氧酶2）過(guò)氧化物對(duì)P450或FMO含量較低而PHS含量較高的組織更有意義，如骨髓質(zhì)和上皮（六）P450NDPH/ GSSG+NADPH+H+2GSH+NADPH+3NAHDP4、(的還原)無(wú)O條件（七）（一）VDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（VDPGT）催化對(duì)毒物的代謝（解毒和活化）具有重要作用VDPGT定位于肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜，可誘導(dǎo)酶。(二)葡萄糖結(jié)合（GA結(jié)合 Aryl合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼幔╩ercapturicacid）衍生物，由尿排泄。GSH主要存在于胞液中，在微粒體內(nèi)含量較低，GST（七）乙?；饔茫ㄋ苄越档停拘砸步档蚇-乙?；闹饕狽O-③氨基酸結(jié)合：有兩類毒物與氨基酸結(jié)合（羧酸—解毒反應(yīng)，芳香羥胺—活化反應(yīng)（ATPANAT催化與氨基酸結(jié)合形成酰胺鍵（硫酸結(jié)合（1）I涉及成引入一個(gè)功能團(tuán)，水溶性少量↑，毒性可↑也可↓，大多數(shù)引入的基團(tuán)在II相（2）II相反應(yīng)(phase-two結(jié)合反應(yīng)（aa結(jié)合）→素，與內(nèi)源性代謝物發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，內(nèi)源性化合物包括糖，aa,GSH,硫酸等。B.代謝活化：化學(xué)物（無(wú)毒）→中間產(chǎn)物（毒性）→產(chǎn)物（無(wú)毒性） P450作用機(jī)制底物 →產(chǎn)物氧化型細(xì)胞色素P- )首先與RH結(jié)合形成一種復(fù)合物（結(jié)合NADPH-P-450NADPH O2復(fù)合物再加上一個(gè)質(zhì)子 ）和由NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶或細(xì)胞色素b5提供第二個(gè)電子，轉(zhuǎn)變 OOH復(fù)合物（加電 OOH復(fù)合物裂解形成水和復(fù)合物（裂解釋放ROH產(chǎn)物，此時(shí)P-450（ ）變成P-450(

reactive代謝活化/生物活化/代謝性激活(metabolicactivationorThebiotransformationofrelativelyinertchemicalstohighlyreactiveintermediarymetabolitesiscommonlyreferredtoasmetabolicactivationorbioactivation,suchasbingingcovalentlytomacromoleculesand/orstimulatinglipidperoxidation.終毒物可為機(jī)體所的原化學(xué)物（母化合物，有些外源化合物（強(qiáng)酸與強(qiáng)堿、氨基糖苷、環(huán)氧乙烷、甲基異酸鹽、重金屬離子、HCN.CO）具有直接毒性作用；而另外一些or代謝活化。2類親核物（nuclephiles）分子含有負(fù)電荷（moleculescontainingnegativecenters）, Chemicalswithhighlyreactiveunpairedelectrons，suchassuperoxide ·))LO2（，LO·()，N（)，CCl3（活性氮（活性氮（reactivenitrogenspecies） 化的形式， 化合物22）代謝物（proximatetoxic 物（proximatecacinogen：活化，才能形成 物 carcinogen ↓與細(xì)胞大分子結(jié)合（酶、受體、膜、 細(xì)胞修復(fù)（DNA修復(fù)、蛋白質(zhì)合成等二、激活酶類（activationp450PGS、FMO、ST、GST。 pounds,severalreations,ofteninvolvingmultiplepathways,arenecessarytheoftheultimatereactive1、性質(zhì)2、穩(wěn)定性（StabilityofreactiveReactiveintermediatescanbedividedintoseveralcategoriesdependonhowfartheyaretransportedfromthesiteofactivation.(影響距離)①超短命代謝產(chǎn)物(ultrashort-livedmetabolites):性底物（suicidesubstrates）與酶活性位點(diǎn)反應(yīng)后產(chǎn)生與該酶結(jié)合的中間產(chǎn)物的底物。 B(p450抑制劑)嚴(yán)格性底物——酶結(jié)合中間產(chǎn)物與酶活性位點(diǎn)反應(yīng) B,B很快與酶活性位點(diǎn)或鄰近的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而改變蛋白質(zhì)功能 格性物質(zhì)四、活性代謝產(chǎn)四、活性代謝產(chǎn) 運(yùn)/歸屬（fateofreactive與生物大分子結(jié)合（雙鍵結(jié)合獲和消除（trapandremoval:roleof 2乙酰氨基藥（2-AAF）3.素素.六、影響活性代謝產(chǎn)物毒性的因素(factorsaffectingtoxicityofreactive激活酶的水平(誘發(fā)):有些毒物可誘導(dǎo)自身的表達(dá),如,毒物B可誘導(dǎo)P450的表達(dá),B表達(dá)上升.種屬和特異結(jié)合酶的水平(解毒):如,種屬,藥物和環(huán)境都可影響輔因子及結(jié)合化學(xué)物質(zhì)的水平:如半胱氨酸的前身N-乙酰胱氨酸通過(guò)減少雙鍵結(jié)合,從而使動(dòng)物抵抗乙酰氨基酚引起的肝壞死,GSH耗盡,就會(huì)發(fā)生雙鍵結(jié)合.補(bǔ):GSH結(jié)合多沒(méi)有壞作用,GA結(jié)合,硫酸結(jié)合可產(chǎn)生壞作用,GA結(jié)合后,仍然會(huì)在產(chǎn)生毒作用,在某些情況下,三種結(jié)合可同時(shí)發(fā)生 活性氧ROS：含有化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能，是一個(gè)集合名詞，包括氧中心自由活性代謝產(chǎn)物運(yùn)（Fateofreactive多肽，RNA,DNA結(jié)合，使細(xì)胞發(fā)生突變、、壞死等。:激活酶水平：某些毒物可使某些毒物代謝酶合成增加并伴增強(qiáng)，即酶的誘導(dǎo)使代機(jī)體抗自由基機(jī)制了解由于可轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)活性更高的化合物,故其排除是一種主要的解毒機(jī)制,這一轉(zhuǎn)變是通過(guò)超氧化物歧化酶(SOD)定位于胞漿(Cu:Zn-SOD)和線粒體(Mn-SOD)的高效力酶來(lái)實(shí)施的.這些酶將轉(zhuǎn)變?yōu)镠OOH,隨后,HOOH被胞漿中含硒半胱氨酸的谷胱甘肽對(duì)于唯一有效保護(hù)是通過(guò)排除其前體----H2O2(使其變成水)來(lái)它的形成原為ONO-,含有10個(gè)硒半胱氨基酸殘基并覆蓋在內(nèi)皮細(xì)胞表面的硒蛋白也還原ONOO-, eliminationof(excretion)：是外源化合物及其代謝產(chǎn)物向及體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一一、經(jīng)腎臟排泄(Renal極性外源化學(xué)物(polar脂溶性化學(xué)物經(jīng)代謝后轉(zhuǎn)變而來(lái)的親水化合物(hydrophilicmetabolitesoflipophilicMechanismsofrenalexcretion(glomerular腎小球的毛細(xì)管有較大膜孔(7-10μm,largeglomerularpores)，并有濾過(guò)壓(pressuregenerateAnyfactors→(affect)腎小球靜水壓→(affect)腎小球?yàn)V過(guò)率(tubular由于原尿中水被重吸收，脂溶性外源化學(xué)物的濃度增高，可經(jīng)擴(kuò)散從腎小管回到血液75%有機(jī)酸等;(b)重吸收：源于滲透壓和電化學(xué)梯度，多為H20，CL-等;(c)毒物吸收，(tubular糖醛酸和硫酸結(jié)合物，第二種主要分泌強(qiáng)有機(jī)堿;(b)分泌：主要由于pH差異分泌弱酸（高濃度→低diffusiontrap與有(Hepatic途徑排泄，一種途徑排泄受阻可使另一種途徑排泄增加。Theapproximatemolecular-weightthresholdis500—700inhumans.腸肝循環(huán)enterohepatic毒理學(xué)意義：①增加肝臟負(fù)擔(dān)②延長(zhǎng)毒物體內(nèi)半衰期③某些毒物可有代謝活化（增毒過(guò)程三．經(jīng)呼吸道排泄（respiratoryTherateofeliminationofvolatiletoxicantsdependssolubilityinrateofandbloodfloodtothe3部分（肺泡支氣管轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制②thelipoproteinsurfactantlayersecretedbycellsinthealveolar③materialingestedbymacrophages(巨噬細(xì)胞+themucociliarybronchotrachealescalator(粘膜纖毛氣管支氣管活動(dòng)梯)粘膜90%的吸入顆粒運(yùn)送至咽部（1）排泄：因乳（）極性弱極性毒物均可經(jīng)排泄Egg卵的排泄：極性毒物主要從蛋白(eggwhite)排泄，脂溶性（lipophilic)物質(zhì)則從蛋Fetus胎盤屏障：胎盤屏障多可極性毒物進(jìn)入，但對(duì)脂溶性物質(zhì)作用不大obscureroutesMRPP-MRP（1）Rgp（1）300-500（2）帶有芳香成分化合物（3）親脂物質(zhì)（4）兩性分子ATP。（excretion 腎小球?yàn)V過(guò):毛細(xì)管膜孔較大,有濾過(guò)壓,6000 分泌：弱酸,PH,PH影響下,非解離的成為解離的物PH毒物因素:1分子大小2脂溶性3極性4與血漿蛋白結(jié)合,與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合(氨基酸,葡腎臟因素:1影響靜水壓的因素2腎臟本身功能3PH4firstpasselimination首過(guò)消除：從胃腸道吸收靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必 Modificationofxenobiotic一、營(yíng)養(yǎng)的作用（nutritionaldecreasemonooxygenaseactivity（單氧化酶活性降低thereductionsinthelevelsofcytochromeP450andNADPH–cytochromeP450redu（P450NADPH-P450還原酶水平降低whichisdetoxifiedbymicrosomalmonooxygenaseaction,ismoretoxicwhichareactivatedbymonooxygenases,arelesstoxic碳水化合物高碳水化合物的作用同低蛋白飲食（p450單氧酶系統(tǒng)脂類脂類（orotherunsaturatedfats）缺乏→P450Lipidsalsonecessaryfortheeffectofinducers（誘導(dǎo)劑）,suchasphenobarbital比微量元素維生素缺乏，單氧化酶活性降低but核缺乏例外，可增加p450，又降低p450還P450饑餓與脫水（StarvationandNutritionalRequirementsinXenobioticPHASE-tworeaction：①vitamins；②minerals；③aminoacid；④發(fā)育：I相、II相反應(yīng)中許多酶隨出生、發(fā)育逐漸增多，衰老時(shí)單氧化酶活性降低，葡糖差異：出現(xiàn)（underthecentrolof5、6P450susceptibility敏感性)of1、rariationsamongtaxonomicgroups(種間差異2acetyltransferase(乙酰轉(zhuǎn)移酶)，而快代型可致肝毒性和周圍神經(jīng)炎外源化合物可有三種：底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑（一般先抑制后誘導(dǎo)（一）mechanismsof1可逆性抑制(reversibleinhibition):不涉及共價(jià)結(jié)合，反應(yīng)速度快，可通過(guò)水解或稀(competitiveinhibition)：多由于抑制劑與酶的底物結(jié)構(gòu)相似，它們同（petitiveinhibition-E-S量E-S解離出游離酶和底③非競(jìng)爭(zhēng)性抑制（petitiveinhibition）:抑制劑與酶活性中心以外的必需基團(tuán)Vmax↓,Km不變。不可逆性抑制（irreversibleinhibition）:大多數(shù)情況，抑制作用涉及抑制劑與酶活inductionofdetoxitying1以妥類為代表的劑、麻醉劑等的誘導(dǎo)：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)↑、P450↑→氧化活TCDD、苯并芘、多環(huán)芳烴的誘導(dǎo)：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無(wú)改變，P450↑→arelatively rangeofoxidativeactivities.Ethanol(乙醇andanumberofotherchemicalsInducepiperonylbutoxide,isosafrole,andothermethylenedioxyphenylcompounds（亞甲基化合peroxisomeproliferators（過(guò)氧化物酶體增殖）P450ofenzymealreadysynthesized,sinceinductionispreventedbyinhibitors(抑制劑)ofproteinDNAInhibitorsofRNAsynthesishasnoeffectinductiveeffect（誘導(dǎo)效應(yīng)）isattheleveloftranscription(轉(zhuǎn)錄).調(diào)節(jié)hydroxylaseactivity的位點(diǎn)，Ah可被TCDD誘導(dǎo)，過(guò)程如下Ahreceptor-mediatedinduction:Ⅰ)細(xì)胞內(nèi)結(jié)合，TCCDAh受體蛋白（Ⅱ）受P450調(diào)節(jié)為點(diǎn)（AhP450）transcription↑,proteinsynthesis↑InductionCompoundsthatinducexenobiotic-metabolizingenzymesyaroleasdepressorsofcombingwithacytosolicreceptorfollowedbymovementintothenucleusandthendepressionoftheappropriategeneInthecaseofTCDDthecytosolicreceptorproteinhasbeenidentified（確Ahreceptor-mediatedinductionistheonlyreceptor-basedmechanismfortheinductionofxenobiotic-metabolizingenzymes.3、Theeffectofinducers （三）1、溫度（temperature）:requireintactpituitary-adrenalaxis(需要完整的垂體-腎上腺軸2、電離輻射（ionizingradiation：reducetherateofmetabolismofxenobiotics(減少外來(lái)物質(zhì)3、光（light）:lightcycleratherthanlightintensity(強(qiáng)度)P4504、濕度synergisticeffect協(xié)同作用：一種化學(xué)物對(duì)某或系統(tǒng)并無(wú)毒性或只有微毒性，但與另一種化學(xué)物質(zhì)同時(shí)或先后時(shí)其毒性增強(qiáng)（A，B無(wú)毒或毒性小，二者合用，A毒Potentiation增強(qiáng)作用：化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒效之和，稱增強(qiáng)作用。即A、B均，二者結(jié)合，毒性增強(qiáng)。Antagonism拮抗作用：化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)效應(yīng)的Inhibition慢性毒性:性致突變性致畸

Chapter7致突：定義們：突變類型們移碼突變畸變化學(xué)突變類DNADNA一、致突變性（）2-3個(gè)大題，5-6個(gè)名解（鳥(niǎo)嘌呤、腺嘌呤）（gene）:DNA分子中最小的完整功能單位，基本作用在于決定蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)，（genome（chromatin（genetype（phenotype：分為G1期、S期(DNA)、G2期（準(zhǔn)備）M期（有絲期。（mitosis：各具有與親代細(xì)胞完全相同。（meiosis：遺傳負(fù)荷（geneticload）theaggregateofdeleteriousgenesthatarecarriedmostlyhidden，inthegenomeofpopulation andmaybetransmittedtodescendants。二、MutationsarehereditarychangesproducedinthegeneticinformationstoredintheDNAinallMutagensarechemicalandphysicalagentsthatarecapableofproducingamutation（genotoxicagent遺傳毒物、誘變劑）自發(fā)突變（spontaneousmutations）aberrations體（aneuploidyandpolyploidy化合物致突變類型（typesof個(gè)的堿基的變化（交換/增加/減少）（whichinvolveachangeinasingicbasesuchasbase-pairexchangeoradditionordeletionofabaseandframe-shiftmutations堿基變化：替代（A-G轉(zhuǎn)換，A-C顛換移碼突變：發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)（3對(duì)除外）②畸變（chromosomalaberration）指結(jié)構(gòu)的改變，指遺傳物質(zhì)大的改變，類abcd（includinggrosschromosomalrearrangementsuchasdeletions，duplications，inversions，andtranslocatons.）③非整倍體與多倍體（aneuploidyandpolyploidy）細(xì)胞數(shù)目是不同于正常的細(xì)胞染(involvethegainorlossofoneormorechromosomes)三、突變機(jī)制（mechanismsofmutations）1DNA①HNO2作用使C→U,A→DNA合成期能與正常的堿基競(jìng)AP位點(diǎn)可引起突變。DNA鏈，插入鄰近的堿基對(duì)。使它們分開(kāi)，引起插DNA產(chǎn)生環(huán)丁烷嘧啶二聚體，DNA DNA DNA （一）themechanismsofDNApointmutationorsinglebase--嘧啶顛換嘧啶-嘌呤轉(zhuǎn)換和顛換的結(jié)果取決于其在蛋白質(zhì)合成過(guò)程中的錯(cuò)義和無(wú)義的多少（DNA某一堿基脫落或配對(duì)性能改變,經(jīng)DNA，互補(bǔ)鏈相應(yīng)位與錯(cuò)誤配對(duì)，DNA，正常配對(duì)，原堿基對(duì)被錯(cuò)誤堿基對(duì)置換（basesubstitution）.②causedinatleast3（HA、烷化劑等化學(xué)物質(zhì)堿基類似物取代（byincorporationofabnormalbaseogsintoDNA）.在細(xì)胞S期中與（T（G，6- byalkylatingagentsalkylatingagents(烷化劑)=DNA上的物質(zhì)，它們可以產(chǎn)生陽(yáng)離子如ＣＨ3ON6Oh7N,7-NDNA留basedontheconsequenceofsomemutations,havenoapparentphenotypisconsequences.thenewtripletmaycodeforthesameaminoacidastheoriginalcodon.無(wú)表型改變thedegeneracyof valin(纈氨酸 2）missencemutation3）nonsensemutation無(wú)義突變mRNAistranselatedincodons(3nucleotides)intoaminoacid,whentranslationofmＲＮＡbeginsatthestartscodon.UAA,UAG,UGA,nonsensemutationgeneratestopsingal(stopcodon)andrerultsinatruncatedprotein)生物學(xué)意義。Mutationofterminationcodon/mutationofinitiationcodon.導(dǎo)致內(nèi)含子和外顯子移碼突變（frameshift堿基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的，并轉(zhuǎn)譯成不正常的AA①Itcanbeinducedbydeletion(缺失)and(intercalation)Intercalation:DNA③導(dǎo)致結(jié)果AA鏈?？蓪?dǎo)致嚴(yán)重的遺傳病或?qū)е耾therDNA①Thyminedinerformation(胸腺嘧啶二聚體形成 DNAdamageproducedby胸腺二聚體形成----DNA鏈插 DNA不適合作為轉(zhuǎn)錄和翻譯的模板。紫外線可誘一定的皮膚癌（一定機(jī)率②DNAdamagebyradicals（自由基③DNAdamagedproducedbyGraysandX-DNADNAH2ODNAdirectlythroughionizationofDNAtoproduceDNAstrand（產(chǎn)生羥自由基→DNA鏈斷裂）orindirectlyviatheionizationofthemoleculesespeciallywatermolecules,thatsurroundtheDNA,theionizationofwatercanrendertheofdamagingreactiveradicals(水電離后產(chǎn)生活性氧)（二）畸變（chromosome游戲中期的來(lái)發(fā)現(xiàn)（thetermclastogeneosisusedtotheprocessresultinginadditions,deletionorrearrangementsofpartsofthechromosomesthataredetectablebylight許多理化因素可導(dǎo)致斷裂，如電離輻射，烷化劑，尤其是雙官能化學(xué)物質(zhì)makingwithDNA）→遺傳性疾病。Chromosomalmutationsrefertochangesinchromosomesthatarisefromincorrectreincorpirtation(錯(cuò)誤結(jié)合、連接)ofbrokenparts.(斷裂部分，片段)。Themaintypesofchangeare(分類)Deletion(缺失)上丟失了一個(gè)片（achromosomebreaksandsomegeneticmeDuplication(重復(fù))斷裂后過(guò)多，產(chǎn)生額外遺傳物質(zhì)（部分核算序列的A、臂間倒位（pencentricinversion）點(diǎn)到片段包括著絲點(diǎn)B、臂內(nèi)倒位（paracentricinversion）不包括著絲點(diǎn)Ringchromosome（環(huán)狀Dicentricchromosome(雙著絲粒

（三）數(shù)目改變（aneuploidyandpolyploioly）非整倍體多倍非整倍體：unequaldivisionofchromosome非平不分離（nodisjunction）有絲中著絲粒損傷，或減數(shù)中聯(lián)合復(fù)合體損傷Chromosomelost減數(shù)中聯(lián)合復(fù)合體形（遺傳?。篹.g.Downsynchrome愚型nondisjunctionofthe21chromosomesKlinefetterssyndrome(XXY)Turner’s多倍體α-微管、β-（-SH）Pbconsense錯(cuò)義突變，missensemutation：突變后的子編碼的氨基酸與突變前的不一樣，產(chǎn)無(wú)義突變，nonsensemutation：終止子突變，導(dǎo)致翻譯過(guò)程提前結(jié)束，翻譯的蛋移碼突變，frameshiftmutation：指發(fā)生了一對(duì)或幾對(duì)（33的倍數(shù)除外）的堿基增加DNA，、缺四、DNA修 endonuclease核酸內(nèi)切酶)→切掉受損位點(diǎn)→DNApolymerizate(DNA聚合酶)→填補(bǔ)空缺→DNAligase(DNA連接酶)DNA鏈Directreversalofdamage直接逆轉(zhuǎn)修復(fù)(photoreactivationrepair “O6O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基化以前的修復(fù)（prereplication①Baseexcisionrepair(堿基切除修復(fù))——切除不正確的堿基（DNA、損傷堿基或AP位點(diǎn)【DNADNAor損傷堿基→AP位點(diǎn)→APAP3~4個(gè)核苷酸（AP位點(diǎn)）→由聚合酶及連接酶作②Nucleotideexcisionrepair核苷酸切除修復(fù))——生物體內(nèi)最常見(jiàn)修復(fù)機(jī)制，基本可修復(fù)所有種類的DNA損傷，包括紫外線光產(chǎn)物<ov→胸腺嘧啶二聚體>其他幾只不能去除較大的DNADNA鏈間交聯(lián)如順鉑【DNA損傷辨認(rèn)→內(nèi)切酶→打開(kāi)DNA雙鏈（DNA解螺旋酶）→helicase作用下除去含有受損的寡核苷酸鏈→修復(fù)聚合DNA序列】切除酶系統(tǒng)突變→Yerodermapigmentosum（性干皮?。?MultipleskincancersduetounyUvdamagetoDNA.后修復(fù)（postreplicationrepair/repairsduringorafterS①重組修復(fù) binationalReplicationstopsbeformutationandcontinuesafterit,gaprepairedbyDNAfragmentfromsistermolecule,mutationisnotrepairbutisnotreplication.不是真正的修復(fù)機(jī)制，只是填補(bǔ)損傷部位，使繼續(xù)進(jìn)行下去，DNA損傷仍然存在，只②錯(cuò)配修復(fù)（mismatchrepair）性質(zhì)不同的切除修復(fù)，可識(shí)別并除去錯(cuò)配的堿基對(duì)MutS(amistakeisformed,whichisrecognizedbyMutS→MutSformsacomplexwithMutLandMutH,bondtoaGATC,andnickthenewlysynthesizedstrandunmethylatedGATC)→fromthereandexonucleaseexcisedafragmentsofDNAthatincludesthemismatch→thegaoisrepairedbyapolymerase(聚合酶)andligase,cothecorrectbasepairfromsupplementaryoldstrand.③SOS修復(fù)：TheSOSrepairsystemisacomplexcellularresponsemechanismactivatedbycertaintypesofDNAdamage.Becausetherepairing,isdoneintheabsenceofpropertemteinstructions,manyerrorsaremade,soitisreferredtoasanerror-pronemechanism(repair).：又稱易錯(cuò)修復(fù)。DNAcell存活但突變率增加，危急情況下啟動(dòng)，SOS修復(fù)沒(méi)cell存活及保存gene完整性，沒(méi)有按堿基配對(duì)原則。SOS修復(fù)特點(diǎn)：①誘導(dǎo)性修復(fù)②修復(fù)過(guò)程有明顯誤差，高頻率突變③多控制repairrepairDNADNA糖基酶作用下切除受AP位點(diǎn)。APDNA鏈切斷，由聚合酶及連接酶作用完成修復(fù)。repair重組修復(fù)（binationrepair是一種后修復(fù)，只是通過(guò)填補(bǔ)損傷部位，是得SOSSOS修復(fù)。這種修復(fù)對(duì)致突不能提供完全SOScell存活及保存gene完整性而沒(méi)有按堿基配對(duì)原則。五、Consquencesofmututions突變的突變的，取決于化學(xué)毒物所作用的靶cell是生殖cell還是體cell，如果是體cell，影響僅能在直接接觸該物質(zhì)的身體上表現(xiàn)出來(lái)，而不可能遺傳到下一代；如果是生殖cell，cell突變（soma）celldamagemakethecellcancerous(thecarcinogenicpotencyofacompoundcanoftenbecorrelatedwithitsmutagenicability)killthecellcell突變Agermcellorthezygote卵(thecomceptus)atthesinglecellstage(單cell時(shí)期)數(shù)量大，突變概率大于，生殖cell突變?cè)谶z傳病中起重要作用。分類 Lethalmutation（致死性突變）——ty(導(dǎo)致死胎，影響后代數(shù)量與死胎，合子著床前或著床后早起胚胎半合子出現(xiàn)，雜合子不出現(xiàn)。Nonlethalmutation（非致死性突變）——quality（主要影響后代質(zhì)量）——增加下一代庫(kù)遺傳負(fù)（cellcell有關(guān)）Consequencesofgeneticdamage突變的——DNA損傷&修復(fù)的效率（圖表cell突變（somaticcellmutation）somatic良性腫瘤（benign 動(dòng)脈硬化惡性轉(zhuǎn)化（malignanttransformation）cancer：大量實(shí)驗(yàn)表明，許多具有致癌能力的化合物也具有致突能力，而某些致突劑也是劑（因?yàn)镈NA是它們共同的細(xì)胞衰老（caducity）老化（aging未分化的胚胎cell受損 death已分化的胚胎cell受損 birthdefectmalformation畸形ofstructureand未知疾病（unknowndisease）突變的consequencesof突變?nèi)Q于化學(xué)毒物作用的靶細(xì)胞是生殖細(xì)胞還是體細(xì)胞如果是體細(xì)胞其影響僅體現(xiàn)①顯性致死→不能或合子在著床前，或著床后早期胚胎②致死→需純合子或半合子才能出現(xiàn)。如果是雜合子，則不出現(xiàn)：①有腫瘤、衰老、動(dòng)脈粥樣硬化及致畸等，其中最受關(guān)注的是腫瘤。當(dāng)原癌突變②已分化的胚胎細(xì)胞受損→與死胎、③未分化的胚胎細(xì)胞受損→功能或結(jié)構(gòu)畸形，甚至引起或死胎六、Methodsofassessment(評(píng)價(jià)方法)Genotoxicitytesting遺傳毒性實(shí)驗(yàn):----ingenemutationsinbacteria(Amestest)原核生物突chromosomaberration(humanoranimalcells)or+/-metabolic inmicronucleus?(chromosomedamageinbonemarrow Amestest(p332)細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)（e.g鼠傷寒沙門菌（至突變物PCB清液（s-9fraction）Amestest可以測(cè)定①堿基置換②移碼突變（SCE（p340）對(duì)于的細(xì)胞，如將5溴脫氧尿嘧啶核苷（s-Brdu）加入合成的DNA原料中，經(jīng)過(guò)另一GimsaBrdu的染色單體淺淡單股含Brdu深普通光學(xué)顯微鏡下可清晰分辨交換的染色單體計(jì)數(shù)數(shù) 微核與損傷有關(guān)是或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錘絲受損傷而丟失的整子細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)因?yàn)槠浜诵」史Q微核測(cè)定引起斷裂或干擾有絲的化學(xué)物質(zhì)一、

togenarexenobioticsandotherfactorsthatcausemalformationandthedeveloconceptus.Itmustincreasesignificantlytheoccurrenceofabnormalities,eitherstructuralorfunctional,intheoffspringafterbeingadministeredtoeitherparentbeforeconception,tothefemaleduringpregnancy,ordirectlytothedevelofetus,itmustproduceanadverseeffectatanexposurelevelthatdoesnotinduceseveretoxicityinthemother.3、發(fā)育毒性（developmentaltoxicity）生前經(jīng)父體（或）接觸外源性理化因素引起的在子代到達(dá)成體之前出現(xiàn)的有害作用，包括：結(jié)構(gòu)畸形，生長(zhǎng)遲緩，功能及二、致畸的基本原則Generalprinciplesof1、遺傳因素影響（genetic致畸物③環(huán)境中有害因子的作用方式2、關(guān)鍵期（critical同一時(shí)間給同一物質(zhì)引起不同結(jié)構(gòu)畸形（關(guān)鍵期交叉（pre-embryonicor（著床前丟失胚胎期Weeks3-8期硬腭閉合-分娩3、發(fā)生機(jī)制（initiating↓↓Toofewcellsorcellproductsfornormalmorphogenesisordifferentiation(分化↓4、異常發(fā)育（abnormaldevelo5、進(jìn)入胚胎或的途徑（accesstoembryoandfetus）另有些化學(xué)物質(zhì)通過(guò)血液進(jìn)入胎盤，并被胎盤組織激6、劑量反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）Threshold（閾值）or“no-effect”level致畸物，胚胎可修復(fù)，否則產(chǎn)生致畸作用（過(guò)多量會(huì)導(dǎo)致（or中劑量，破壞細(xì)胞在臨界值以下三、發(fā)生機(jī)制（initiatingmechanismof 2、異常（chromasonalabnormalities3、有絲干擾（mitotic4、對(duì)核酸功能的影響（interferoncewithnucleicacidfunction）致畸物質(zhì)干擾DNA、轉(zhuǎn)錄、翻譯。suchasDNA聚合酶；5-雜氮脫氧胞苷——影DNA甲基化；6-DNA上鳥(niǎo)嘌呤、腺嘌呤的結(jié)合。致畸物低劑量時(shí)，可致機(jī)體生長(zhǎng)遲緩；高劑量時(shí)，可抑制蛋白質(zhì)合成，從而使胚胎5、營(yíng)養(yǎng)缺乏（nutritionaldeficiencies）or底物的缺乏。輸（rodentandrabbits）6、能量代謝（deficientoralteredenergy葡糖糖供應(yīng)↓（飲食缺乏，誘發(fā)低血糖by胰島素，，磺胺）抑制電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（組織缺O(jiān)2，化物，二脂基酚）7、滲透壓改變（changesin8、細(xì)胞膜改變（changesincellmembers）Agents（二甲基亞砜→DMSO，VitA過(guò)多）→cell9、酶抑制（enzyme抑制：生長(zhǎng)發(fā)育的酶、與DNA修復(fù)有關(guān)的酶、紡錘體形成的聚合酶等。（突變）遺傳因素、異常、環(huán)境因素，多因素交互作用和其它未知因素葉酸拮抗劑（氨蝶呤）30%存活，其中大多結(jié)構(gòu)畸形（or缺損、腭雄：孕酮→女性胚胎Intrauterineexposuretoabnormalhormonclevelsmaycausedabnormal反應(yīng)停（①符合可診斷為FAS（胎心綜合癥）orFAE（效應(yīng)）mercuryCMV(巨細(xì)胞)和皰疹→CNS己烯雌酚（DES）→15—22歲年輕女性發(fā)生引導(dǎo)透明細(xì)胞癌（經(jīng)胎盤A酸（A過(guò)多）togenicitytoxicity（embryotoxicity毒性fetoxicity：指形成期結(jié)束后的因素的任何毒性表現(xiàn)包括、體重下①遺傳因素的影響：對(duì)致畸的易感性依賴于孕體的及其與有害環(huán)境因子相互作用的方②關(guān)鍵易感期criticalperiods:對(duì)致畸的易感性隨著對(duì)有害因素的發(fā)育時(shí)期的不同而變④異常發(fā)育：異常發(fā)育的四種表現(xiàn)：、畸形、生長(zhǎng)遲緩、功能缺⑦隨著劑量的加大，異常發(fā)育表型的頻率和程度增大，以無(wú)作用到全部致 作用（carcinogenesis【Thecourseofcarcinogenesis作用的過(guò)程】物作用+促癌劑長(zhǎng)期慢性作用→腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)（數(shù)量↑間期↓）bindtoDNA版本二：化學(xué)過(guò)程：threestagesofc。（c（⑥D(zhuǎn)NA（promotion（促進(jìn)形成腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用階段，由促進(jìn)劑的參與（⑦促進(jìn)劑是非親電子物質(zhì)，不與DNA結(jié)合、本身沒(méi)有作用）①物作用后，促癌物的作用是長(zhǎng)期、慢性的，才能引起腫瘤②物單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤，即僅有物是不夠的③只有促癌物的慢性作用而沒(méi)有物的作用也不會(huì)④物與促進(jìn)劑的作用先后次序十分重要，必須在促生長(zhǎng)之前⑤物產(chǎn)生的作用是不可逆的，促進(jìn)在早期階段的改變是可逆的演變階段二、Initiation-promotionModel(八大特點(diǎn)tumor（Xtumor，但如長(zhǎng)期重復(fù)給予，也可在缺乏促癌劑情況下引起（X→N）引起了tumor（X 啟動(dòng)劑與促癌劑作用先后次序十分重要，啟動(dòng)劑必須在促癌劑之前，否則不引起（PPPPP時(shí)間間隔，則很少引起tumor（X /啟動(dòng)劑 \促癌階 可/\三、促癌劑例子（examplesofpromoters是膽汁酸，如高脂飲食與結(jié)腸癌有相關(guān)性，本質(zhì)有膽汁酸參與（Cocarcinogenesis（SomeproposedmechanismsofCacarcinogenCa物，如黃曲霉毒素、苯并（a）或及苯等.carcinogenesisCa物按作用機(jī)制分為兩大類{遺傳+非遺傳（carcinogens進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)變的化學(xué)物質(zhì)。GenotoxicchemicalsarechemicalsthatarecapableofdamageingormodifyingCaCaCa，如各種烷化Cacarcinogens包括促進(jìn)劑（CaCa物之后再給以促進(jìn)劑可增強(qiáng)遺傳毒性Ca非遺傳毒性物epigeneticcarcinogens表觀遺傳不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)epigeneticcarcinogensexerttheironcogeniceffectbymeansotherthangenotoxicaction.CaCaCaCa物（procarcinogen的代謝產(chǎn)物才具有致Ca作用.前致Ca物是指還代謝活化的形式，即化合物.Chemicalcarcinogensthatrequiremetabolismtoexerttheircarcinogenticeffectare procarcinogen.carcinogensCaCa物.MetabolitesbetweenprocarcinogenandultimatecarcinogensareproximatecarcinogenCa作用的代謝物的統(tǒng)稱.Theproductsthatinctwithcellularcomponentsandareresponsibleforcarcinogenticactivityareultimatecarcinogens.化學(xué)致Ga作用的分子機(jī)制（p143（oncogene DNAGaDNADNA鏈上的位置和加合物的性質(zhì)決定是否致tumor。①DNA加合物的形成②加合物所在的位置③加合物的性質(zhì)（①②③→DNA突變→Ga變）代謝活化產(chǎn)物or終致Ga物多為含親電子結(jié)構(gòu)的化合物，它能與cell靶分子—生物大DNA突變，部分可惡性轉(zhuǎn)化產(chǎn)生腫瘤。修復(fù)的目的是將受損部分去掉，再補(bǔ)上被去掉部分的空缺。DNA修復(fù)有兩種：一是正 DNAor修復(fù)未完成是DNA開(kāi)始→堿基錯(cuò)配、重排、DNA片段移位(修復(fù)↓→致cell分化速輻射致Ga（radiationcarcinogenesis） 自由基→DNA損傷→致突變、致Ga變Cell分子在吸收電離輻射能量后電離出e，變?yōu)閹д婋x子，而e可與周圍離子形成負(fù)電離癌1潛在2靶分子3表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞惡性表型的蛋①癌oncogene指一類在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化能力的潛在，它們化學(xué)導(dǎo)致Ga+物作用的主要靶分子，在cell過(guò)程中起關(guān)鍵作用。Oncogene實(shí)質(zhì)上是一類被激活的，所指導(dǎo)合成的蛋白能促進(jìn)cell惡性表型的形成。具有重要生物學(xué)功能(調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)分化，醋精細(xì)胞、增殖等)。原Ga在進(jìn)化過(guò)程cellcell發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的就是oncogene，只有物理和生物等致Ga因素作用于cell后引起proto-oncogeneoncogenecellGa變。瘤抑制（tumorsuppressorgene、腫瘤易感（tumorsusceptibilitygene這類對(duì)cell的生長(zhǎng)、增殖和分化起負(fù)調(diào)節(jié)作用，即抑Ga作用，只有當(dāng)它自身不表達(dá)或p53cellG1H2的進(jìn)行。Ifonecopyofthetumorsuppressorgeneisinactivated,thecellisnormal,butifbothcopiesareinactivated,loseofgrowthcontrolcanoccur, yingacriticalroteinthecarcinogenicprocess.△正常cell轉(zhuǎn)化為腫瘤cell最少涉及兩類 的遺傳學(xué)改變，即Ga和抑Ga的改Ca作用的分子機(jī)制（問(wèn)Pr的親核共價(jià)結(jié)合形成DNA加合物，導(dǎo)致DNAmutation，部分mutation可致tumor.DNArepairDNA損傷修復(fù)能力下降或發(fā)生錯(cuò)誤修復(fù)（DNA部分扔可能在結(jié)構(gòu)和功能上有缺陷）tumor.radiationcarcinogenesis(輻射作用oncogene(癌)、proto-oncogene（原癌、anti-oncogene（抑癌形式普遍存在于機(jī)體組內(nèi)，所指導(dǎo)合成的Pr，能夠促進(jìn)cell惡性表型的形成.②proto-oncogene:Ca的遺傳信息，在正常情況下它呈靜止proto-oncogene在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，只有在受到理化等因素作用后，發(fā)生突變并使又稱為tumorsuppressorgene（腫瘤抑制）Ifonecopyofthetumorsuppressorgeneisinactivated,thecellisnormal,butifbothcopiesareinactivated,lossofgrowthcontrolcanoccur,yingacriticalroleinthecarcinogenicprocess.testsch