藥物的構(gòu)效關(guān)系與新藥研究知識簡介 藥物的構(gòu)效關(guān)系與新藥研究知識簡介 藥物化學(xué)課件

第一節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系藥物產(chǎn)生作用的主要因素藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響藥物與受體間相互作用對藥效的影響第二節(jié)

新藥研究知識簡介主要內(nèi)容藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其理化性質(zhì)并直接影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，通常稱為構(gòu)效關(guān)系(SAR)。藥物產(chǎn)效過程：藥劑-人體吸收-產(chǎn)生藥效-排出體外第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用方式，可將藥物分為兩類：非特異性結(jié)構(gòu)藥物和特異性結(jié)構(gòu)藥物。結(jié)構(gòu)非特異性藥物:取決于藥物的理化性質(zhì)，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，如吸入麻醉藥麻醉乙醚、氟烷等。結(jié)構(gòu)特異性藥物:作用靶點(diǎn)是特定的受體、酶及離子通道等，其活性主要與藥物分子與受體的相互作用和相互匹配有關(guān)，結(jié)構(gòu)的變化會直接影響其藥效學(xué)性質(zhì)。一、藥物產(chǎn)生作用的主要因素受體（receptor）是一種具有立體結(jié)構(gòu)的生物大分子，大部分為蛋白質(zhì)，主要為糖蛋白和脂蛋白，有時也將酶、核酸和膜聚合體等包括在內(nèi)，統(tǒng)稱為受體。藥物與受體結(jié)合后可使受體興奮，傳遞信息，激活有關(guān)生物大分子，產(chǎn)生一系列特定的生化反應(yīng)。一、藥物產(chǎn)生作用的主要因素藥效團(tuán)(pharmacophore)在結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，具有相同藥理作用的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相同或相似的部分，這部分相同或相似的結(jié)構(gòu)稱為藥效團(tuán)。一、藥物產(chǎn)生作用的主要因素藥物理化性性質(zhì)包括：溶解度分配系數(shù)解離度藥物若要發(fā)揮療效，必須通過生物膜，而藥物通過生物膜的能力則由藥物的理化性質(zhì)和分子結(jié)構(gòu)所決定。二、藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響氧化還原勢熱力學(xué)性質(zhì)光學(xué)性質(zhì)等藥物需要通過血液和體液轉(zhuǎn)運(yùn)，需要一定的水溶性；通過生物膜到達(dá)組織，需要有一定的脂溶性。藥物脂水分配系數(shù)P來表示。P=C生物/C水因P值一般較大，通常用lgP來表示藥物的脂溶性。（一）溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響解離度與藥物的解離常數(shù)(pKa)及介質(zhì)的pH值有關(guān)，二者的關(guān)系如下：pKa為解離指數(shù)(常數(shù))。由公式可知：當(dāng)pH值↓時，弱酸性藥物的分子型↑；弱堿性藥物的離子型↑。（二）酸堿性和解離度對藥效的影響應(yīng)用(1)：根據(jù)藥物的pKa與胃腸道內(nèi)各部分的pH值的關(guān)系，推測藥物在胃腸道的吸收部位。弱酸性藥物：阿司匹林、VC等，在酸性胃液中不電離，呈分子型，故易在胃中吸收。弱堿性藥物：可待因、麻黃堿、地西泮等，在酸性胃液中，呈離子型，幾乎不吸收，而在pH值較高的腸道內(nèi)吸收較好。（二）酸堿性和解離度對藥效的影響應(yīng)用(2)：計算藥物在體內(nèi)的離子型和分子型的比率，從而推測轉(zhuǎn)運(yùn)和跨膜的難易程度。例如：弱酸性藥物A的pKa=5.4，某患者體液的pH值=7.4，試推測轉(zhuǎn)運(yùn)的難易程度。（二）酸堿性和解離度對藥效的影響由：pKa=pH+lg([RCOOH]/[RCOO—])得：lg([RCOOH]/[RCOO—])=pKa-pH

=5.4-7.4=-2得：[RCOOH]/[RCOO—]=10-2得：[RCOO—]=100[RCOOH]故此藥物在體液中主要以離子型存在，易溶于體液，但是難以轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。在作用部位，藥物和受體形成復(fù)合物，通過復(fù)合物的作用，產(chǎn)生生理和生化變化(即：治療作用)。藥物受體藥物-受體復(fù)合物受體構(gòu)象改變產(chǎn)生藥理效應(yīng)三、藥物與受體間相互作用對藥效的影響（一）藥物與受體的相互鍵合作用對藥效的影響（二）藥物的各功能基團(tuán)對藥效的影響（三）藥物的電荷分布對藥效的影響（四）立體因素對藥效的影響三、藥物與受體間相互作用對藥效的影響（一）藥物與受體的相互鍵合作用對藥效的影響1、氫鍵對藥效的影響2、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物對藥效的影響3、金屬螯合作用對藥效的影響分子內(nèi)形成氫鍵，可使藥物的脂溶性↑，有利于藥物在脂溶性的器官和組織發(fā)揮治療作用。分子與溶劑形成氫鍵，可使藥物的水溶性↑，有利于藥物在水溶性的體液中發(fā)揮療效。電荷分布不均的受體和電荷分布與受體互補(bǔ)的藥物相結(jié)合，形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。有利于特異性藥物療效的發(fā)揮。雙刃劍。適量有益；多則有害。金屬離子是一些藥物發(fā)揮療效的必需品。例如：維生素B12、細(xì)胞色素氧化酶、血紅蛋白等。金屬離子過多則會與體內(nèi)含巰基的蛋白質(zhì)相結(jié)合，而產(chǎn)生毒性。（一）藥物與受體的相互鍵合作用對藥效的影響1、烴基2、鹵素3、磺酸、羧酸、酯4、醚5、酰胺6、氨基（二）藥物的各功能基團(tuán)對藥效的影響水溶性↓；解離度↓;空間位阻↑(穩(wěn)定性↑)。強(qiáng)吸電子基，電荷分布更不均。一般可使水溶性↓；脂溶性↑。但F原子特殊。具有親水和親脂兩性。此類藥物易于通過生物膜?？墒顾幬锏乃苄浴徒怆x度↑；膜通透性↓。能力：磺酸>羧酸>酯?？尚纬蓺滏I，易于受體結(jié)合，而顯現(xiàn)出獨(dú)特的生物活性。堿性基團(tuán)，易與受體(蛋白質(zhì)、核酸等)的酸性基團(tuán)作用，而顯現(xiàn)出多種多樣的生物活性。活性：伯胺>仲胺>叔胺。季胺為離子型藥物。不同元素對電子的吸引力不同，從而顯現(xiàn)出不同的電負(fù)性(吸引電子的能力)。藥物是由不同元素組成的化合物，故其電子云的分布，是不均勻的狀態(tài)。藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性。（三）藥物電荷分布對藥效的影響（四）立體因素對藥效的影響受體的示意如下：受體不僅僅是在電子云分布上不均，而且還有一定的空間結(jié)構(gòu)。藥物要與受體結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用，不但電子云分布應(yīng)互補(bǔ)，而且在空間上也應(yīng)該與受體相適應(yīng)。立體因素：幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)。第二節(jié)新藥研究知識簡介1.通過隨機(jī)發(fā)現(xiàn)2.從天然藥物活性成分中獲得3.通過觀察藥物的臨床副作用或者老藥新用4.從藥物代謝產(chǎn)物中尋找5.以體內(nèi)內(nèi)源性活性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物一、尋找新藥或先導(dǎo)化合物的基本途徑青霉素

青蒿素紫杉醇西地那非阿司匹林百浪多息獲得磺胺類藥物己烯雌酚6.基于生物大分子及計算機(jī)輔助設(shè)計方法得到7.通過組合化學(xué)合成及高通量篩選得到8.從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)9.其他新的發(fā)現(xiàn)方法(1)以核苷酸為靶點(diǎn) (2)綜合技術(shù)平臺一、尋找新藥或先導(dǎo)化合物的基本途徑異煙肼依達(dá)拉奉藥物化學(xué)的任務(wù)之一是開發(fā)活性高、選擇性強(qiáng)、毒副作用小的新藥。在發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物后，就要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，主要包括化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，這種過程和方法稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。二、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的基本方法

電子等排體：具有相同原子數(shù)和價電子的原子或分子。

廣義（生物電子等排體）：凡具有相似的物理、化學(xué)性質(zhì)又能產(chǎn)生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基團(tuán)。（一）生物電子等排原理一價電子等排體：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-CH3等二價電子等排體：-O-、-S-、-NH-、-CH2-等三價電子等排體：-N=、-CH=等四價電子等排體：=C=、=N+=等。經(jīng)典的生物電子等排體（1）、可替代性基團(tuán)，如-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-。（2）、環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代，如多巴胺分子中所含的扁平形氫鍵兒茶酚環(huán)可用苯駢咪唑環(huán)替代，而基本上保留了多巴胺激動活性。非經(jīng)典的生物電子等排體電子等排體：特點(diǎn)1、相似藥理活性的藥物2、相反藥理活性的藥物3、副作用比原藥低，療效好環(huán)丙沙星氟尿嘧啶雷尼替丁前藥——是指體外無藥理活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。

活性物質(zhì)即為原藥修飾后得到的化合物即為前藥（二）前藥原理定量構(gòu)效關(guān)系的研究是先導(dǎo)化合物優(yōu)化的常用的一個方法。一般的構(gòu)效關(guān)系的研究是根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論其活性變化的有無或趨勢，而定量構(gòu)效關(guān)系是用數(shù)學(xué)函數(shù)式來表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化。同類藥物是指具有相同基本結(jié)構(gòu)并有同一藥理作用類型的藥物。用于先導(dǎo)物的優(yōu)化則是指同一個先導(dǎo)物用不同的電子等排體進(jìn)行替換得的一系列同類物。利用所得的數(shù)學(xué)函數(shù)式可以預(yù)測未合成的化合物的活性和估計同類藥物中活性最優(yōu)的化合物。（三）用定量構(gòu)效關(guān)系方法優(yōu)化（一）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的總的目的：提高藥物活性，增強(qiáng)療效，降低毒副作用。提高藥物組織的選擇性(腫瘤藥物)提高藥物的穩(wěn)定性延長藥物的作用時間改善藥物的吸收改善藥物的溶解度消除藥物的不良味覺發(fā)揮配伍作用三、有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾1、成鹽：條件：藥物分子中具有酸性或堿性基團(tuán)。目的：增加藥物的溶解度，便于制成注射劑。2、成酯及成酰胺條件：藥物分子中具有羧