藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用

藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用第一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一心血管系統(tǒng)的組成一、概述第二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：與骨骼肌相比，有更多的線粒體。心肌易受影響的兩個(gè)機(jī)制：1、能量的利用：2、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動(dòng)：心肌興奮-收縮耦聯(lián)第三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、毒性作用（一）動(dòng)脈粥樣硬化（二）心肌炎（三）心包炎（四）心肌?。ㄎ澹?duì)核酸合成的影響（六）心跳驟停（七）心律失常（八）心肌缺血與心肌梗死（九）心瓣膜損害（十）心絞痛（十一）血管病變（十二）高血壓癥（十三）低血壓癥（十四）尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速第四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（一）心肌炎

心肌炎（myocarditis）：是由各種原因引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲、免疫反應(yīng)性心肌炎。第五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物可引起變態(tài)反應(yīng)性心肌炎：如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁藥（阿密曲替林）及抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。病變主要累及左心室、室間隔、常為間質(zhì)性心肌炎，使心肌細(xì)胞壞死，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。第八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）心包炎·藥物性狼瘡時(shí)，也有心包炎局部表現(xiàn)；·任何能引起心肌炎的藥物也能引起心包炎；·青霉素過敏；·甲基麥角胺和普拉洛爾（心得寧）：心包纖維化。第九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）心肌病酒精性心肌病

心臟功能減弱，各心腔擴(kuò)大，不能充分泵血。其確切病理機(jī)制還不很清楚，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乙醇可引起心肌病變。第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（四）心跳驟停原發(fā)性：

直接或間接作用于心臟的藥物如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、氯喹、普魯卡因酰氨、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿等，中毒后都能引起不同程度的心肌損害，嚴(yán)重時(shí)心跳驟停。繼發(fā)性：青霉素的過敏性休克等。其他：高血壓和低血壓等。第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（五）心瓣膜損害1、甲基麥角胺：5-HT拮抗藥、用于偏頭痛的治療。不良反應(yīng)：心內(nèi)膜纖維化、心肌梗死、心瓣膜損害。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制劑?？芍露獍?、主動(dòng)脈瓣、三尖瓣疾病。不良反應(yīng)：二尖瓣拉長(zhǎng)、增厚、變白和發(fā)亮。

第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（六）心絞痛、心肌缺血與心肌梗死?心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌暫時(shí)缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。?其誘發(fā)因素頗多。?

藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應(yīng)用不當(dāng)（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一導(dǎo)致心絞痛的藥物：1.硝酸甘油是治療和預(yù)防心絞痛的首選藥物。

用量過大：加劇心絞痛。

長(zhǎng)期或大量使用，驟然減量或停藥可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和猝死。第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一硝酸甘油片劑：成人一次用0.25～0.5mg（1片）舌下含服。每5分鐘可重復(fù)1片，直至疼痛緩解。如果15分鐘內(nèi)總量達(dá)3片后疼痛持續(xù)存在，應(yīng)立即就醫(yī)。在活動(dòng)或大便之前5～10分鐘預(yù)防性使用，可避免誘發(fā)心絞痛。第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.鈣拮抗劑·作用機(jī)制：Ca2+內(nèi)流阻滯劑；降低血壓，增加冠狀動(dòng)脈血供，抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量；·不良反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用可使細(xì)胞內(nèi)鈣耗竭，突然停藥可使鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，激活多種鈣依賴性的降解酶，引起冠狀動(dòng)脈及全身血管痙攣。第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.血管擴(kuò)張藥·藥物：潘生丁、心可定、罌粟堿、氨茶堿、維拉帕米；·作用：擴(kuò)張小血管，血流再分配，有擴(kuò)冠和降壓的作用；·不良反應(yīng)：過量可誘發(fā)或加重心絞痛。第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林）小劑量：抑制血小板環(huán)氧酶→減少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成→影響血小板的聚集及抗血栓形成→抗凝作用。50-100mg/日大劑量：抑制血管壁中前列腺素(PG)合成酶→減少前列腺素I2合成→誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣→心絞痛。7g/日第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一5.抗高血壓藥藥物：肼苯達(dá)嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)降低冠狀動(dòng)脈灌注壓心肌缺氧誘發(fā)或加重心絞痛第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一6.擬交感胺類藥冠狀動(dòng)脈含有大量的a腎上腺素受體，興奮此類受體的藥物能引起冠狀動(dòng)脈收縮，增加全身血壓和心率，增加心肌耗氧量，而誘發(fā)或加重心絞痛。例：可卡因苯丙胺多巴胺第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一7.抗交感胺類藥代表藥：普萘洛爾；作用：b受體阻滯藥；突然停藥心率加快心肌耗氧量增加供氧相對(duì)不足心絞痛、心肌梗死、猝死第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一8.洋地黃類（強(qiáng)心藥）增強(qiáng)心肌收縮力興奮副交感神經(jīng)冠狀動(dòng)脈收縮誘發(fā)心絞痛第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一9.雌激素雌激素冠狀動(dòng)脈平滑肌張力增強(qiáng)增加凝血因子的活性，促進(jìn)血液凝固誘發(fā)心絞痛第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一部分男性護(hù)膚時(shí)隨意使用女性化妝品。這些專門為女性研制的化妝品中，有些含有一定的雌激素，長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)男性生殖健康產(chǎn)生損害，造成性腺功能低下。第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一吲哚美辛:

非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，抗炎解熱藥作用比阿斯匹林強(qiáng)，但不良反應(yīng)多。可引起心絞痛和心肌梗死。腦垂體后葉素（催生針）：產(chǎn)后出血、產(chǎn)后復(fù)

舊不全，促進(jìn)宮縮、引產(chǎn)長(zhǎng)春新堿：抗腫瘤藥，可引起冠狀動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致心肌缺血。

10.其他第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（七）心律失常心律失常（cardiacarrhythmias）：心臟激動(dòng)的頻率和節(jié)律、激動(dòng)傳導(dǎo)的順序或速度發(fā)生異常，引起不正常的心臟節(jié)律。第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一肺靜脈主動(dòng)脈左心房左心室蒲肯野氏房室結(jié)竇房結(jié)右心房右心室第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一心律失常分類（1）竇房結(jié)心律失常：竇性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩、竇性停博、竇性心律不齊、竇房阻滯。（2）異位心律：?房性期前收縮、房性心動(dòng)過速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)；?室性期前收縮、室性心動(dòng)過速、心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)；?傳導(dǎo)阻滯。第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物致心律失?！し灿须娚碜饔玫乃幬铮缈剐穆墒СＫ?、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常。·藥物致心律失常一般即指其誘發(fā)或加重室性心律失常、嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速（TdP）及阿斯綜合征（心源性腦缺血綜合征）而猝死。·藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的重要原因。第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一類別藥理學(xué)作用代表藥ⅠA抑制快速動(dòng)作電位爆發(fā)和降低傳導(dǎo)速度（鈉通道阻斷）及顯著延長(zhǎng)復(fù)極化過程（鉀通道阻斷）奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺ⅠB抑制異常組織快速動(dòng)作電位的爆發(fā)（正常組織不起作用），加速?gòu)?fù)極化美心律、利多卡因、妥卡尼ⅠC顯著抑制快速動(dòng)作電位的爆發(fā)，降低傳導(dǎo)速度（鈉通道阻斷），但對(duì)復(fù)極化過程不起作用（少或無鉀通道阻斷）普羅帕酮、恩卡胺、氟卡胺Ⅱ阻斷β-腎上腺素受體普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾Ⅲ主要阻斷鉀通道和減緩復(fù)極化（少或無鈉通道阻斷）索他洛爾、胺碘酮、溴芐乙銨Ⅳ阻斷L型鈣通道維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平抗心律失常藥分類第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（1）目前臨床應(yīng)用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。鈉通道阻滯藥、β受體阻滯藥、延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥、鈣通道阻滯藥1.抗心律失常藥致心律失常誘發(fā)心律失常的藥物第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一抑制心律失常研究案例Cardiac

Arrhythmia

Suppression

Trial美國(guó)、加拿大和瑞典三個(gè)國(guó)家27個(gè)中心上百家醫(yī)院參加的臨床試驗(yàn)。其目的是研究是否抑制心梗后無癥狀性或輕度癥狀的室性心律失?？梢越档托穆墒СＲ鸬乃劳雎?。隨訪期從1987年6月開始，計(jì)劃到1992或1993年結(jié)束。由于該試驗(yàn)過程中，藥物治療組心律失常的死亡率、非心律失常死亡數(shù)和總死亡數(shù)均高于安慰組。不得不提前中止試驗(yàn)。第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一CAST-I：對(duì)氟卡胺或恩卡胺的研究；CAST-II：是在終止對(duì)氟卡尼或恩卡尼的研究后繼續(xù)對(duì)莫雷西嗪的研究。結(jié)果：2周小劑量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莫協(xié)西嗪治療組也增加死亡率，且長(zhǎng)期治療也難有改善存活率的可能性?；颊?1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或

恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰劑）實(shí)施時(shí)間:1987年6月-1989年4月（CAST1）-1991年8月（CAST2）第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一隨機(jī)接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的1455例病人試驗(yàn)期發(fā)生的重要事件

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變

量

氟卡胺或恩卡胺（n=730）

安慰劑

(n=725)

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平均治療時(shí)間（天）

293

300

心律失?；蛐呐K驟停

性死亡

33

(4.5%)

9(1.2%)

其它心臟性死亡

14

6

非心臟性或未分類

死亡或心臟停搏

9

7

總死亡或心臟停搏

56（7.7%）

22

(3.0%)

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第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（2）抗心律失常藥致心律失常的危險(xiǎn)性?抗心律失常作用與致心律失常作用成正比：如氟卡胺。?心律失常危險(xiǎn)性越大，致心律失常的發(fā)生率越高。?左心室功能越差，致心律失常的發(fā)生率越高。第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（3）藥物及其所致心律失常的類型?緩慢性心律失常：?

QT間期延長(zhǎng)：?室性心律失常：第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（4）原因?一般與抗心律失常藥使局部傳導(dǎo)減慢、不應(yīng)期和復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。?還與下列因素有關(guān)：①藥物選擇不當(dāng)；②劑量過大；③個(gè)體差異；④變態(tài)反應(yīng)；⑤聯(lián)合用藥不當(dāng)；⑥電解質(zhì)失衡（低血鉀、低血鎂、高血鈣）。第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2、洋地黃類致心律失常?洋地黃類藥物中毒時(shí)，約80％-90％可出現(xiàn)心律失常，表現(xiàn)多樣性。?中毒的特征：室性顫動(dòng)伴室性期前收縮成對(duì)出現(xiàn)時(shí)。?中毒致死的原因多為心室纖顫。第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一?洋地黃類藥物中毒絕大多數(shù)發(fā)生在正常用量范圍內(nèi)，由其促發(fā)因素所致。?

促發(fā)因素:如低血鉀（心電圖大U波）、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能減退及藥物相互作用的不良影響等。?立即停藥并根據(jù)具體病情補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂和選用對(duì)癥的抗心律失常藥治療。第四十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3、抗膽堿酯酶藥?如新斯的明、吡斯的明等過量中毒時(shí)。乙酰膽堿酯酶抑制，乙酰膽堿蓄積。?可引起竇性心