藥理學腎素血管緊張素系統(tǒng)藥物

藥理學腎素血管緊張素系統(tǒng)藥物第一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一

血管緊張素原激肽原腎素激肽釋放酶血管緊張素Ⅰ緩激肽(血管舒張外周阻力↓)⑴ACE→

血管緊張素Ⅱ→心血管重構無活性物⑵（ＡＴ１一Ｒ）血管平滑肌腎上腺皮質(zhì)（分泌醛固酮）增殖收縮

水鈉潴留

外周阻力↑血壓↑第二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一改變外周阻力

改變外周阻力改變腎功能改變心血管結構直接收縮血管，增加外周阻力，升高血壓。對心臟發(fā)揮正性肌力和正性頻率作用.

促進醛固酮的釋放，增加水鈉潴留，促進心肌間質(zhì)纖維化促生長因子：A增加原癌基因的表達，如c-fos,c-junB增加生長因子的表達和釋放，如VEGF，bFGFC增加細胞外基質(zhì)蛋白的合成，如膠原，纖連蛋白等

AngII的主要作用及其機制

快速升壓反應

慢升壓反應心血管肥厚與重構第三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一腎素-血管緊張素系統(tǒng)的功能RAS的功能主要通過AngⅡ?qū)崿F(xiàn)

AngⅡ?qū)Χ喾N器官組織功能有重要影響第四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一第五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一作用于RAS的藥物1ACE抑制藥AT1受體阻斷藥第六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥第七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一Captopril是第一個口服有效，用于臨床的ACE抑制藥。自81年用于臨床以來，ACE抑制藥已成為臨床治療高血壓、慢性心功能不全等心血管疾病的重要藥物。第八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一一、化學結構與分類

含有與Zn2+結合的巰基（SH）：卡托普利含有與Zn2+結合的羧基（COO-）

：依那普利、雷米普利含有與Zn2+結合的次磷酸基（POO-）：福辛普利

含羧基及次磷酸基的ACE抑制藥與Zn結合牢固，作用強、持久第九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一

二、藥理作用1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高血壓的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。2.抑制ACE酶：阻止心血管病理性重構。3.抑制ACE酶：保存緩激肽的活性：緩激肽能激活B2受體→激活磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細胞肥大增生重構作用。

第十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一４.保護內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣硬化作用：

ACE抑制藥通過減少氧自由基產(chǎn)生與抑制緩激肽降解，促進NO及PGI2生成，恢復依賴內(nèi)皮的血管擴張功能。

AngⅡ加速動脈粥樣硬化病變進程。ACE抑制藥能延緩其動脈粥樣硬化病變的進程。作用可能與其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌細胞的增生和遷移、抑制巨噬細胞功能等作用有關

第十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一５.抗心肌缺血與心肌保護作用：動物實驗，可能與激肽B2受體有關。６.對胰島素敏感性的影響：此作用與AngⅡ無關，推測可能與緩激肽，因氯沙坦、依沙普利無此作用。第十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一三、臨床應用1.高血壓：可單用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓。多數(shù)ACE抑制藥的作用維持時間較長，一般只需一日服藥一次。24小時動態(tài)血壓檢測資料表明，多數(shù)ACE抑制藥能平穩(wěn)降壓。第十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一

降壓時的特點1.在降壓時不引起反射性心率增快;2.直立性低血壓也少見;3.不出現(xiàn)水鈉潴留現(xiàn)象；

4.不易產(chǎn)生耐藥性;

盡管不同的ACE抑制藥，作用強度、降壓作用出現(xiàn)的快慢、作用維持時間可不同，但多數(shù)ACE抑制藥的作用維持時間較長，能平穩(wěn)降壓。第十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一【臨床應用】2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治療藥物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。第十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一SAVE（1992）即生存與心室擴大試驗。無癥狀而射血分數(shù)≤40%的CHF患者，在心肌梗死3~16天后隨機分為給卡托普利組（1115例）和對照組(1116例)，隨訪42個月。結果：對照組病死率25%，卡托普利組為20%，降低約19%?？ㄍ衅绽M的再住院率減少22%。能達到降低病死率這一治療的最終目標。能逆轉(zhuǎn)左室肥厚、抑制心血管的“重構”，改善心功能，增加心輸出量。第十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構的

藥效學觀察長期用藥能抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構，減輕左室重量，改善心肌硬度及心臟的收縮和舒張功能，增加冠狀動脈血流量；降低動脈壁中層的厚度，從而增加動脈的順應性和改善組織的血流動力學。第十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一第十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一ACE抑制藥治療CHF的臨床應用與評價ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改進生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降低病死率。故現(xiàn)已廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF的基礎藥物。第十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一ACE抑制藥治療心衰的機制:小結與其他擴管藥相同之處是:

擴張血管,改善血流動力學

降低心臟前后負荷,改善心功能.

不同之處:

防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和心室重構,降低死亡率久用仍有效抗AngII

促生長作用,增強緩激肽的抗生長作用第二十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一【臨床應用】3.心肌梗死：卡托普利對缺血心肌有保護作用，能減輕缺血-再灌注損傷和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期應用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。第二十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一【臨床應用】4.治療糖尿病性腎病和其他腎病：其保護腎臟的作用與降壓作用無關，而是它舒張腎出球小動脈的結果。此作用也與緩激肽有關。第二十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一四、不良反應1.首劑低血壓：以卡托普利為例，3.3%的病人首次服用5mg后動脈壓降低30%以上。2.咳嗽：與緩激肽在肺內(nèi)堆積有關。3.高血鉀：4.低血糖：與增強胰島素的敏感性有關。第二十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一【不良反應】5.腎功能損傷：ACEI可舒張腎出球小動脈，降低腎灌注壓，導致腎濾過率與腎功能降低，停藥后可消失。6.妊娠：7.血管神經(jīng)性水腫：與緩激肽有關。8.含-SH化學結構的ACEI的不良反應：卡托普利可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹與白細胞缺乏等。。第二十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一卡托普利的吸收受胃腸道中食物的影響較為顯著。多數(shù)ACE抑制藥的消除途徑是通過腎臟排泄，腎功能受損時其排泄減慢，應適當調(diào)整給藥劑量。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的體內(nèi)過程第二十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素II受體（AT

1–R）拮抗藥第二十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一

氯沙坦（洛沙坦，Losartan）

第二十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一循環(huán)和局部組織中的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留促進食糜酶(chymases)AT1促進AngIAngIIAT1拮抗藥治療心衰的作用機制拮抗藥第二十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一第二十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一AT1受體阻斷藥與ACE抑制藥比較相同點：藥理作用相同，都是阻斷RAS系統(tǒng)。不同點：