藥物合成反應(yīng)第二章烴化反應(yīng)

定義：有機物分子中C、N、O、S連接的H原子被烴基取代的反應(yīng)。

此外，有機金屬化合物的金屬部分被烴基取代的反應(yīng)，也屬烴化的范疇。烴基：

飽和、不飽和、脂肪、芳香烴基的引入方式：主要是取代反應(yīng)，也可以通過雙鍵加成實現(xiàn)烴化。

當(dāng)前第1頁\共有157頁\編于星期四\12點

發(fā)生烴化反應(yīng)的化合物被稱為被烴化物。常見的被烴化物有：①醇（ROH）、酚(ArOH)等，烴化反應(yīng)發(fā)生在羥基氧上；②胺類，在氨基氮上引人烴基；③活性亞甲基（－CH2－）、芳烴(ArH）等，在碳原子上引人烴基。本章將重點討論這些發(fā)生在氧、氮、碳原子上的烴化反應(yīng)。當(dāng)前第2頁\共有157頁\編于星期四\12點分類1）按形成鍵的形式分類

C-OH（醇或酚羥基）

變?yōu)?OR醚，建立O－CC-NH2(NH3)

變?yōu)椴?、仲、叔胺，建立N－CC-C建立C－CC-SH變?yōu)?SR巰醚建立S－C當(dāng)前第3頁\共有157頁\編于星期四\12點分類2）按反應(yīng)歷程分類SN1親核取代

SN2親核取代即帶負(fù)電荷或未共用電子對的氧、氮、碳硫原子向烴化劑帶正電荷的碳原子作親核進攻親電取代在催化劑存在下，芳環(huán)上引入烴基的親電性取代反應(yīng)。自由基反應(yīng)在催化劑存在下，芳環(huán)被芳基自由基進攻的取代反應(yīng)等機理。

當(dāng)前第4頁\共有157頁\編于星期四\12點分類3）按烴化劑的種類分類鹵代烷：RX最常用硫酸酯也較常用芳

磺酸酯

醇、醚烯烴

:=環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化

CH2N2：很好的甲基化試劑，還有甲醛和甲酸等當(dāng)前第5頁\共有157頁\編于星期四\12點由于藥物結(jié)構(gòu)中O-C、N-C、C-C、S－C鍵普遍存在，因此藥物合成中O-C,N-C、C-C鍵的形成非常普遍，烴化反應(yīng)在藥物合成中有著非常廣泛的應(yīng)用。一般在藥物及其中間體的合成中，選用烴化劑時，除了根據(jù)反應(yīng)的難易、制取的繁簡、成本的高低、毒性的大小，以及產(chǎn)生副反應(yīng)的多少等情況綜合考慮外，還要同時考慮選用適宜的溶劑及催化劑。當(dāng)前第6頁\共有157頁\編于星期四\12點應(yīng)用

丁卡因藥效為普魯卡因的10倍當(dāng)前第7頁\共有157頁\編于星期四\12點學(xué)習(xí)重點氧原子上的烴化反應(yīng)歷程、烴化劑種類、特點及應(yīng)用范圍氮原子上的烴化反應(yīng)歷程、烴化劑種類、特點及應(yīng)用范圍,伯胺的制備方法芳烴的C-烴化（F-C反應(yīng))歷程、特點及影響因素

烯丙位、芐位、活性亞甲基化合物的C-烴化的反應(yīng)歷程及影響因素相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)的應(yīng)用當(dāng)前第8頁\共有157頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一

醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑

4烯烴作為烴化劑

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑

2多元酚的選擇性烴化

當(dāng)前第9頁\共有157頁\編于星期四\12點

1鹵代烷為烴化劑：第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化通式Williamson醚合成方法結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚當(dāng)前第10頁\共有157頁\編于星期四\12點

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應(yīng)機理：SN1第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第11頁\共有157頁\編于星期四\12點

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應(yīng)機理：SN2第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1當(dāng)前第12頁\共有157頁\編于星期四\12點

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素aRX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第13頁\共有157頁\編于星期四\12點

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素aRX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第14頁\共有157頁\編于星期四\12點

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素b醇的影響

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第15頁\共有157頁\編于星期四\12點

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素c催化劑d溶劑影響

催化劑:溶劑:過量醇

（即是溶質(zhì)又是溶劑）

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第16頁\共有157頁\編于星期四\12點

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

強堿條件下：副反應(yīng)a消除反應(yīng)

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第17頁\共有157頁\編于星期四\12點

有些有旋光活性的醇，如果加金屬鈉制成醇鈉，再與鹵代烴反應(yīng)，產(chǎn)物比較復(fù)雜，部分未反應(yīng)的醇及生成的醚發(fā)生差向異構(gòu)化。例如cis-(1)或trans-2-甲基環(huán)己醇(3)的甲基化反應(yīng)，如用氫化鈉，則可立體專一性地得到相應(yīng)的甲醚(2)或(4)。當(dāng)前第18頁\共有157頁\編于星期四\12點

鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)WiIliamson反應(yīng)，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合物的方法。當(dāng)前第19頁\共有157頁\編于星期四\12點

由于Williamson反應(yīng)是在強堿條件下進行的，因此不能用叔鹵代烴作為烷化試劑，因為它很容易發(fā)生消除反應(yīng)（elimination），生成烯烴。

在中性或弱堿性條件下，鹵代烴也可以進行單分子的親核取代反應(yīng)（SN1機理），有時候也可得到滿意的O-烴基化結(jié)果。副反應(yīng)a消除反應(yīng)

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第20頁\共有157頁\編于星期四\12點

伯醇在弱堿存在下與氯代三苯基甲烷的反應(yīng)，屬于SN1反應(yīng)。例如α-葡萄糖甲苷(5)與三苯甲基氯的反應(yīng)，是糖化學(xué)中保護糖環(huán)6-位羥基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基產(chǎn)物（6）。當(dāng)前第21頁\共有157頁\編于星期四\12點

又如二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反應(yīng)制備。因為叔丁醇鉀是個強堿，位阻大、不能對鹵代叔丁烷發(fā)生SN2進攻，而更易起E2消除反應(yīng)；另一方面，若采用酸催化縮合的辦法，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解，因而它的制備受到限制。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低溫條件下可生成穩(wěn)定的碳正離子，再在大位阻的有機堿存在下，進攻叔丁醇，按SN1機理進行反應(yīng)，可得到幾乎定量的二叔丁醚，反應(yīng)中i-Pr2NEt是除酸劑。當(dāng)前第22頁\共有157頁\編于星期四\12點多鹵代物與醇鈉的反應(yīng)，可以制備原酸酯或四烷氧基甲烷。芳香鹵化物也可作為烴化劑，生成芳基-烷基混合醚。通常情況下，由于芳鹵化物上的鹵素與芳環(huán)共軛不夠活潑，一般不易反應(yīng)。但當(dāng)芳環(huán)上在鹵素的鄰對位有吸電基存在時，可增強鹵原子活性，能順利地與醇羥基進行親核取代反應(yīng)而得到烴化產(chǎn)物。當(dāng)前第23頁\共有157頁\編于星期四\12點

例如非那西丁中間體對硝基苯乙醚可由對硝基氯苯在氫氧化鈉醇溶液中反應(yīng)得到。六元雜環(huán)類化合物如嘧啶、噠嗪、吡啶、喹啉衍生物中，鹵原子位于氮原子的鄰位或?qū)ξ?，活性較大，可在堿性條件下與醇發(fā)生烴化反應(yīng)，例如磺胺多辛(sulfamethoxine,8)的合成中就有此類反應(yīng)。當(dāng)前第24頁\共有157頁\編于星期四\12點

2磺酸酯類為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第25頁\共有157頁\編于星期四\12點

2磺酸酯類為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第26頁\共有157頁\編于星期四\12點

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

反應(yīng)機理：a酸催化SN1

R為供電子基或苯，在a處斷裂R為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物當(dāng)前第27頁\共有157頁\編于星期四\12點

當(dāng)前第28頁\共有157頁\編于星期四\12點

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

反應(yīng)機理：b堿催化SN2雙分子親核取代，開環(huán)單一，立體位阻原因為主，反應(yīng)發(fā)生在取代較少的碳原子上

當(dāng)前第29頁\共有157頁\編于星期四\12點

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化實例當(dāng)前第30頁\共有157頁\編于星期四\12點

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化實例當(dāng)前第31頁\共有157頁\編于星期四\12點

4烯烴作為烴化劑醇對烯烴雙鍵進攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無吸電子基團存在，反應(yīng)不易進行；只有當(dāng)雙鍵連有吸電子基，才能反應(yīng)。吸電子基：第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化當(dāng)前第32頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第33頁\共有157頁\編于星期四\12點

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

醇：通常加酸作為催化劑，如H2SO4H3PO4TsOHHCl氣體第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化其它烴化劑：當(dāng)前第34頁\共有157頁\編于星期四\12點

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烴化試劑均可做酚的O-烴化試劑

鹵代烴第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化1鹵代烴、烯烴、硫酸酯烯烴硫酸酯當(dāng)前第35頁\共有157頁\編于星期四\12點

重氮甲烷與酚的反應(yīng)相對較慢，反應(yīng)一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶劑中進行?？捎萌鸹蚍鹚岽呋?。反應(yīng)過程中除放出氮氣外，無其他副產(chǎn)物生成。因此后處理簡單，產(chǎn)品純度好，收率高。缺點是重氮甲烷及制備它的中間體均有毒，不宜大量制備；因此，重氮甲烷是實驗室中經(jīng)常使用的甲基化試劑。反應(yīng)過程可能是羥基解離出質(zhì)子，轉(zhuǎn)移到活潑亞甲基上而形成重氮鹽，經(jīng)分解放出氮氣而形成甲醚或甲酯。由此可見，羥基的酸性愈大，則質(zhì)子愈易發(fā)生轉(zhuǎn)移，反應(yīng)也愈易進行。當(dāng)前第36頁\共有157頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化2其它烴化劑（1）CH2N2

活性甲基化試劑

用于酚和羧酸的烴化，產(chǎn)生N2氣，無其它副反應(yīng)，后處理簡單室溫或低于室溫反應(yīng)，加熱易爆炸當(dāng)前第37頁\共有157頁\編于星期四\12點酚也可用DCC縮合法與醇進行烴化反應(yīng)。DCC是多肽合成中常用的縮合試劑，用于羧基-胺偶聯(lián)生成肽鍵。在此可在較強烈條件下使酚-醇偶聯(lián)。伯醇或某些仲醇能與DCC生成很活潑的中間體O-烷基異脲(15)，(15)與酚進一步作用而得酚醚。該方法進行酚的烴化，伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低。當(dāng)前第38頁\共有157頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化2其它烴化劑（2）ROH/DCCDCC用于醇酚偶聯(lián),形成酚醚當(dāng)前第39頁\共有157頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

三多元酚的選擇性烴化例

當(dāng)前第40頁\共有157頁\編于星期四\12點O-烴化與C-烴化酚在進行烴化反應(yīng)時，除得O-烴化產(chǎn)物外，在有些情況下，還會得到C-烴化產(chǎn)物，有時甚至主要得到C-烴化產(chǎn)物。研究表明，溶劑對烴化位置有較大影響：酚類在DMSO,DMF、醚類、醇類中烴化時，主要得酚醚（O-烴化產(chǎn)物），而在水、酚或三氟乙醇中烴化時，則主要得到C-烴化產(chǎn)物。例如β-萘酚與溴芐的反應(yīng)[23]就是這種情況：當(dāng)前第41頁\共有157頁\編于星期四\12點Earle,M.J.;McCormae,P.B.;Seddon,K.R.Chem.Commun.,1998,2097.當(dāng)前第42頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第43頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第44頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第45頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

鹵代烴與氨或伯、仲胺之間進行的烴化反應(yīng)是合成胺類的主要方法之一。氨或胺都具有堿性，親核能力較強。因此，它們比羥基更容易進行烴化反應(yīng)。當(dāng)前第46頁\共有157頁\編于星期四\12點與鹵代烴反應(yīng)機理：第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化影響因素：

當(dāng)前第47頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化當(dāng)前第48頁\共有157頁\編于星期四\12點1．伯胺的制備用大大過量的氨與鹵代烴反應(yīng)，可抑制氮上進一步烴化而主要得伯胺?；?qū)毕戎苽涑舌彵蕉柞啺?，再進行N-烴化反應(yīng)，這時，氨中兩個氫原子已被?；〈?，只能進行單烴化反應(yīng)。利用氮上氫的酸性，先與氫氧化鉀生成鉀鹽，然后與鹵代烴作用，得N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，肼解或酸水解即可得純伯胺。酸性水解要較強烈條件，例如與鹽酸在封管中加熱至180℃，現(xiàn)多用肼解法。此反應(yīng)稱為Gabriel合成，應(yīng)用范圍很廣，是制備伯胺較好的方法。當(dāng)前第49頁\共有157頁\編于星期四\12點烴化反應(yīng)中如果加人氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等鹽類，因增加銨離子，使氨的濃度增高，有利于反應(yīng)進行。當(dāng)前第50頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

2）Gabriel反應(yīng)1伯胺的制備

1）應(yīng)用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基當(dāng)前第51頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

2）Gabriel反應(yīng)當(dāng)前第52頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

3）改良的Gabriel反應(yīng)當(dāng)前第53頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

4）Delepine反應(yīng)

當(dāng)前第54頁\共有157頁\編于星期四\12點5).鹵代烴還可以與氨基鈉反應(yīng)得伯胺，有少量副產(chǎn)物烯，來自鹵代烴的消除，但很易除去。6).也可以用兩個苯硫基封閉氨中的氮，然后與丁基鋰反應(yīng)得鋰鹽（78），后者與鹵代烴反應(yīng)，經(jīng)水解得伯胺。當(dāng)前第55頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

7）還原烴化

醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng)

當(dāng)前第56頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

特點

（2）N上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致（3）低級脂肪醛與NH3

在H2/Ni條件下，得混合物（當(dāng)C>4，得伯胺，因為位阻的影響.（4）反應(yīng)活性：醛>酮

脂肪族>芳香族

無立體位阻>有立體位阻（1）催化劑

當(dāng)前第57頁\共有157頁\編于星期四\12點脂肪酮類與氨以Raney鎳氫化還原，其烴化產(chǎn)物收率的高低，與酮類的立體位阻大小有關(guān)。

芳香烷基酮及二芳基酮按上述條件還原烴化，收率較低。當(dāng)前第58頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

舉例用甲酸及其銨鹽也可對醛酮進行還原烴化，這叫Leuckart反應(yīng)。用Raney鎳還原收率較低的芳基烷基酮改用此法可得較高收率的胺。該部分內(nèi)容將在第七章還原反應(yīng)中做進一步的討論。當(dāng)前第59頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化2仲胺的制備2仲胺的制備1）仲鹵代烴與NH3、伯胺反應(yīng)主要得仲胺，立體位阻原因．當(dāng)前第60頁\共有157頁\編于星期四\12點2）還原烴化（芳香醛效果好）仲胺也可以用還原烴化制備。如前所述，脂肪醛酮與氨用Raney鎳催化氫化還原，得混合物，其中仲胺收率低，增加醛酮比例，也不能提高收率。當(dāng)芳香醛與氨的摩爾比為2：1時，以蘭尼鎳為還原劑主要得仲胺。當(dāng)前第61頁\共有157頁\編于星期四\12點

3）與伯胺的制備類似，用三氟甲磺酸酐?；?，然后烴化、還原，可得仲胺。4）利用亞磷酸二酯與伯胺反應(yīng)，對氮封鎖令其只剩一個氫，再與鹵代烴烴化、水解，也可得仲胺。

當(dāng)前第62頁\共有157頁\編于星期四\12點5）Hinsberg反應(yīng)也可用于制備仲胺。6）由醇制備的鏻鎓鹽(80)可與伯胺反應(yīng)得仲胺。7）仲胺也可用Leuckart反應(yīng)制備。當(dāng)前第63頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化

3叔胺的制備

1)仲胺與鹵代烴作用可得叔胺。如降壓藥優(yōu)降寧(Pargyline)中間體（81）的合成。

當(dāng)前第64頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化3叔胺的制備2）仲胺轉(zhuǎn)化為鋰鹽，原地?zé)N化得叔胺3）鏻鎓鹽(80)可與仲胺反應(yīng)得叔胺當(dāng)前第65頁\共有157頁\編于星期四\12點4）還原烴化仲胺+1mol醛或酮還原烴化伯胺+2mol醛或酮還原烴化還原烴化也能制備叔胺。反應(yīng)的難易和收率主要取決于羰基和氨基化合物的位阻。例如仲胺(82)、(83)、(84)與不同位阻醛酮的還原烴化反應(yīng)，收率差別很大，說明位阻對收率有較大影響。當(dāng)前第66頁\共有157頁\編于星期四\12點

由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它對許多胺類（伯胺、仲胺）進行還原甲基化反應(yīng)。反應(yīng)容易進行，收率較高。上述例子中，雖然（84）的位阻最大，但由于反應(yīng)物為甲醛，所得收率達73％。雖然化合物（82）的相對位阻最小，由于3-戊酮位阻最大，所以收率極低。又例如：5)Leuckart反應(yīng)也可用于制備叔胺當(dāng)前第67頁\共有157頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化

1．N-烷基及N，N-雙烷基芳香胺的制備苯胺與鹵代烴反應(yīng)，生成仲胺，進一步反應(yīng)得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烴化劑，通常得到仲及叔胺的混合物。當(dāng)前第68頁\共有157頁\編于星期四\12點通過酸酐乙?；?，或苯磺酰氯苯磺?；?，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔胺不反應(yīng)的特性，用稀酸可將得到的叔胺提出。當(dāng)前第69頁\共有157頁\編于星期四\12點芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烴化，先得N-乙基甲酰苯胺類化合物（85），再進行水解為N-乙基苯胺。如下式，由對氯苯胺經(jīng)原甲酸乙酯烴化，制備N-乙基對氯苯胺（86）[54]。當(dāng)前第70頁\共有157頁\編于星期四\12點芳香胺也可在堿金屬存在下進行N-烴化〔55〕。鈉溶于苯胺得苯胺鈉，可加入金屬或金屬氧化物催化其生成。當(dāng)乙烯在壓力下通過此溶液時，便得到N-乙基苯胺（86%）及N，N-二乙基苯胺（9%）的混合物，一般沒有環(huán)上烴化產(chǎn)物。此反應(yīng)亦可用于對甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-烴化。苯胺與脂肪伯醇反應(yīng)也可發(fā)生N-烴化。例如苯胺硫酸鹽與甲醇在壓力下加熱，得單及雙烴基苯胺。也可在酸或Raney鎳催化下進行。此反應(yīng)是工業(yè)上用苯胺及其硫酸鹽或鹽酸鹽與相應(yīng)醇在壓力下加熱至170～180℃制備N-烴化及N，N-雙烴化苯胺的基礎(chǔ)，可加銅粉或氯化鈣作催化劑。選擇適當(dāng)條件可主要得到仲胺或叔胺，一般通過蒸餾純化。當(dāng)前第71頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第72頁\共有157頁\編于星期四\12點純芳香仲胺可用類似脂肪仲胺的方式制備。先乙?；虮交酋；枷悴?，再轉(zhuǎn)成鈉鹽，經(jīng)N-烴化，水解便得。也可用還原烴化法制備。當(dāng)前第73頁\共有157頁\編于星期四\12點伯胺與羰基化合物縮合生成Schiff‘s堿，再用Raney鎳或鉑催化氫化，得到仲胺的收率一般較好。當(dāng)前第74頁\共有157頁\編于星期四\12點2.芳香胺的N-芳烴化

由于鹵代芳烴活性較低，又有位阻，不易與芳香伯胺反應(yīng)。如加人銅或碘化銅以及碳酸鉀并加熱，可得二苯胺及其同系物，這叫Ullmann反應(yīng)。當(dāng)前第75頁\共有157頁\編于星期四\12點氯滅酸（ChlofenamicAcid，87）［58b］及氟滅酸（FlufenamicAcid）［58c］也是用Ullmann反應(yīng)合成的。當(dāng)前第76頁\共有157頁\編于星期四\12點Ullmann反應(yīng)當(dāng)前第77頁\共有157頁\編于星期四\12點

二苯胺也可用苯胺與苯酚在氯化鋅或三氯化銻存在下反應(yīng)而制得。當(dāng)前第78頁\共有157頁\編于星期四\12點3．雜環(huán)胺的N－烴化

含氮六元雜環(huán)胺中，當(dāng)氨基在氮原子鄰或?qū)ξ粫r，堿性較弱，可用NaNH2先制成鈉鹽再進行烴化。例如，抗組胺藥（88）的合成。當(dāng)前第79頁\共有157頁\編于星期四\12點如果含氮雜環(huán)上有幾個氮原子，用硫酸二甲酯進行烴化時，可根據(jù)氮原于的堿性不同而進行選擇性烴化。例如，在黃嘌呤(89)結(jié)構(gòu)含有三個可被烴化的氮原子，其中N-7和N-3的堿性強，在近中性條件下可被烴化，而N-1上的H有酸性，不易被烴化，只能在堿性條件下反應(yīng)。因此，控制反應(yīng)溶液的pH可以進行選擇性烴化，分別得到咖啡因（90）和可可堿(91)。當(dāng)前第80頁\共有157頁\編于星期四\12點有些含氮雜環(huán)化合物如(92)有幾種互變異構(gòu)體(a,b,c)存在，采用不同的甲基化試劑和反應(yīng)條件，可得不同的甲基化產(chǎn)物。當(dāng)前第81頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第82頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第83頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第84頁\共有157頁\編于星期四\12點Hinsberg制備仲胺當(dāng)前第85頁\共有157頁\編于星期四\12點1、文獻檢索Synthesis,2004,208-202,了解N-烷基化的新方法2、了解多肽合成中的胺基保護方法

當(dāng)前第86頁\共有157頁\編于星期四\12點藥物合成基礎(chǔ)

第二章烴化反應(yīng)

2.3碳原子上的烴化反應(yīng)2.3.1Friedel-Crafts反應(yīng)

Page80Friedel-Crafts反應(yīng)：1877年發(fā)現(xiàn)，在三氯化鋁催化下，鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應(yīng)，在芳香環(huán)引入烴基與酰基。分為Friedel-Crafts烴化和酰化反應(yīng)兩種引入的烴基可為：烷基、環(huán)烷基、芳烷基催化劑：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、

TiCl4、HF、H2SO4、P2O5烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：烴類、鹵代芳烴、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、芳香雜環(huán)(如呋喃、噻吩)Friedel-Crafts烴化反應(yīng):芳烴的烴化重點掌握!!!當(dāng)前第87頁\共有157頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))1反應(yīng)式

1反應(yīng)式當(dāng)前第88頁\共有157頁\編于星期四\12點Friedel-Crafts烴化反應(yīng)機理碳正離子對芳環(huán)的親電進攻。碳正離子來自鹵代烴與Lewis酸的絡(luò)合物質(zhì)子化的醇質(zhì)子化的烯

...當(dāng)前第89頁\共有157頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))2反應(yīng)機理

2反應(yīng)機理：C+離子對芳環(huán)的親電進攻當(dāng)前第90頁\共有157頁\編于星期四\12點(1)RX(ROH、烯烴也可作烴化試劑）a當(dāng)R相同時:RF>RCl>RBr>RI一般來說,鹵代芳烴不反應(yīng)b當(dāng)X相同時RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素3影響因素當(dāng)前第91頁\共有157頁\編于星期四\12點

當(dāng)前第92頁\共有157頁\編于星期四\12點最常用的烴化劑有：鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3作催化劑鹵代烴及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇則要用較大量催化劑，因為醇與AlCl3能發(fā)生反應(yīng)：C2H5OH＋AlCl3

C2H5OH?AlCl3C2H5OH?AlCl3

C2H5OAlCl2＋HClC2H5OAlCl2C2H5Cl＋AlOClC2H5OH＋

AlCl3

C2H5Cl+AlOCl+HCl思考題：1.為什么AlCl3催化醇與芳香環(huán)反應(yīng)時比催化鹵代烴和烯與芳香環(huán)反應(yīng)所用催化劑的要多得多？2.為什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺類化合物時催化劑常?；钚院艿突蚴セ钚?？當(dāng)前第93頁\共有157頁\編于星期四\12點(2)芳烴的結(jié)構(gòu)a有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴引入一個烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻b多鹵代苯、硝基苯以及單獨帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團，不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應(yīng)第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素

含有-NH2、-NR2的苯環(huán),一般不發(fā)生F-C反應(yīng)烷氧基或芳胺的氧或氮原子可與Lewis酸催化劑絡(luò)合而中毒，故這類化合物很少用Lewis酸催化烴化。當(dāng)前第94頁\共有157頁\編于星期四\12點烴基的結(jié)構(gòu)對苯環(huán)上引入烴基的數(shù)目有重要影響，

烴基結(jié)構(gòu)的基團大，引入的烴基團就小，

即位阻越大，引入的基團數(shù)就越小。

HF起什么作用？為什么不用Lewis酸？當(dāng)前第95頁\共有157頁\編于星期四\12點(3).催化劑的影響

催化劑的作用：在于與RX反應(yīng)生成R＋碳正離子，后者對苯環(huán)進攻。Lewis酸的催化活性大于質(zhì)子酸。其強弱程度因具體反應(yīng)基條件的不同而改變當(dāng)前第96頁\共有157頁\編于星期四\12點(3)催化劑第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素當(dāng)前第97頁\共有157頁\編于星期四\12點Lewis酸中以無水AlC13最為常用，主要是由于其催化活性強，價格較便宜，在藥物合成中應(yīng)用最多。如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉（sodiumdibunate）[64b]中間體的合成：止瀉藥地芬諾(diphenoxylate)[64c]中間體的制備：當(dāng)前第98頁\共有157頁\編于星期四\12點

但無水AlC13不宜用于催化多π電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化反應(yīng)，即使在溫和條件下，也能引起分解反應(yīng)。芳環(huán)上的芐醚、烯丙醚等基團，在AlC13作用下，常引起去烴基的副反應(yīng)，實際上是脫保護基的反應(yīng)。當(dāng)前第99頁\共有157頁\編于星期四\12點(4)溶劑第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素當(dāng)芳烴本身為液體時，如苯，即可用過量苯既作反應(yīng)物又作溶劑；當(dāng)芳烴為固體時（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中進行。對酚類的烴化，則可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中進行。但不能在醇中進行當(dāng)前第100頁\共有157頁\編于星期四\12點4.烴基的異構(gòu)化從F-C反應(yīng)的機理可以預(yù)測，反應(yīng)中將會發(fā)生碳正離子的重排，產(chǎn)生烴基異構(gòu)化產(chǎn)物。早在1878年，即Friedel-Crafts反應(yīng)發(fā)現(xiàn)一年以后，Gustavson就注意到在AlC13存在下，溴代正丙烷及溴代異丙烷與苯反應(yīng)，都得到同一產(chǎn)物—異丙苯。通常認(rèn)為，溴代正丙烷在AlC13存在下，生成丙基碳正離子，該碳正離子可轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的異丙基碳正離子．然后進攻苯環(huán)得異丙苯。當(dāng)前第101頁\共有157頁\編于星期四\12點溫度對烴基的異構(gòu)化有重要影響：n-PrCl用無水AlC13催化，在低溫時與苯反應(yīng)，得正丙苯及異丙苯混合物，其中正丙苯占優(yōu)勢；提高溫度后，異丙苯占優(yōu)勢［65］,增加AlC13用量，則得多取代的對稱三異丙基苯[66]。

當(dāng)前第102頁\共有157頁\編于星期四\12點催化劑的種類、活性、用量也可影響烴基的異構(gòu)化。如果催化劑的活性強，用量較大時，產(chǎn)物異構(gòu)化程度大；反之，則較小。正醇用AlC13催化，通常不發(fā)生烴基異構(gòu)化，如用硫酸或BF3催化，則可發(fā)生異構(gòu)化。在更強烈的條件下，則不僅發(fā)生烴基異構(gòu)化，還得到許多其他產(chǎn)物。例如用叔丁醇與苯在AlC13催化下，于30℃反應(yīng)，得高收率(84%)的叔丁基苯：如將反應(yīng)溫度提高至80～95℃，則產(chǎn)物為甲苯、二甲苯及異丙苯的混合物。當(dāng)前第103頁\共有157頁\編于星期四\12點5.烴基的定位一般符合定位規(guī)律，高溫下易得不正常的間位產(chǎn)物。當(dāng)前第104頁\共有157頁\編于星期四\12點

間位產(chǎn)物生成:當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個時,除了正常的鄰、對位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)比例的間位產(chǎn)物。通常，較強烈的條件，即強催化劑，較長時間，較高反應(yīng)溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。

所以傅-克反應(yīng)時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。當(dāng)前第105頁\共有157頁\編于星期四\12點溫和條件得到位結(jié)構(gòu)，高溫得到位結(jié)構(gòu)當(dāng)前第106頁\共有157頁\編于星期四\12點苯與正丙烯、異丙醇或正丙醇在亞硫酸中得到同一產(chǎn)物，為什么？當(dāng)前第107頁\共有157頁\編于星期四\12點苯可以與多鹵化物、甲醛、環(huán)氧乙烷等在三氯化鋁催化下烴化當(dāng)前第108頁\共有157頁\編于星期四\12點5).多于3個碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時常發(fā)生異構(gòu)化。Friedel-Crafts烷基反應(yīng)的特點：1).反應(yīng)引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更易于發(fā)生烷化，產(chǎn)物常為二或多烷化混合物。選擇適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋邷鼗蚪柚诟咚贁嚢杩傻脝瓮榛a(chǎn)物。2).反應(yīng)是可逆的。Friedel-Crafts烷化反應(yīng)只有在動力學(xué)控制條件下才遵守通常的定位規(guī)律。若溫度較高，反應(yīng)時間較長，反應(yīng)受熱力學(xué)控制，則常得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。3).含強吸電子基的芳環(huán)(或稱鈍化的芳烴)，不發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)。強吸電子基團如－NO2、－SO3H、－CN、－NH(R)3+或與環(huán)直接相連的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物4).具有－NHR、－NR2、－NH2(有時－OR基)等活化基的芳環(huán)，由于催化劑(Lewis酸，AlCl3等)常與這些基團發(fā)生絡(luò)合，使催化劑失去活性，故上述基團不僅不能促進Friedel-Crafts反應(yīng)進行，反而使Friedel-Crafts反應(yīng)更難進行。當(dāng)前第109頁\共有157頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))舉例當(dāng)前第110頁\共有157頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、炔烴的烴化a).RX的活性:I>Br>Cl>F，隨烴基大小的增加而減少；b).只有伯鹵代烴無-位側(cè)鏈時才發(fā)生反應(yīng)得產(chǎn)物c).仲/叔鹵代烴/伯鹵代烴-位含側(cè)鏈時與炔鹽反應(yīng)得烯烴,1-炔烴很少d).芳鹵代烴活性低,不起反應(yīng)當(dāng)前第111頁\共有157頁\編于星期四\12點乙炔基末端炔烴在堿的催化下，可形成碳負(fù)離子，作為親核試劑與羰基進行加成，生成炔醇烴化后得到碳碳三鍵和羥基兩種官能團，可接著進行多種反應(yīng)當(dāng)前第112頁\共有157頁\編于星期四\12點炔化亞銅的偶聯(lián)反應(yīng)炔化亞銅雖然有爆炸性，但在反應(yīng)中使用并沒有危險。這類化合物用空氣或者K3Fe(CN)6等試劑氧化，可以偶聯(lián)成具有兩個炔基的長鏈化合物：一般認(rèn)為該反應(yīng)為自由基歷程：當(dāng)前第113頁\共有157頁\編于星期四\12點2.3.3烯丙位、芐位的C－烴化烯丙位、芐位C－H在強堿作用下生成相應(yīng)的烯丙位、芐位碳負(fù)離子，故可以用不同的親電性烴化劑進行C－烴化反應(yīng)當(dāng)前第114頁\共有157頁\編于星期四\12點2.3.4羰基化合物－位的C－烴化羰基化合物在－位碳原子上引入烴基，這增長碳鏈的重要方法。

醛酮羰基旁碳上的氫，一般稱為－活潑氫，在堿的作用下，失去一個氫，形成一個碳負(fù)離子，而碳負(fù)離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個負(fù)電荷發(fā)生離域作用而使這個負(fù)離子穩(wěn)定：因此－碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負(fù)性比碳原子大，所以負(fù)電荷應(yīng)當(dāng)大部分集中在氧原子而成為烯醇負(fù)離子，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應(yīng)。這里只涉及碳的反應(yīng)，后面我們會涉及碳上的?；磻?yīng)(第三章)，這里我們講碳上的烴化反應(yīng)。(烯醇式)當(dāng)前第115頁\共有157頁\編于星期四\12點1活性亞甲基化合物的C-?；?亞甲基旁有兩個吸電子基團)

－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與鹵代烴反應(yīng)，發(fā)生C－烴化反應(yīng)亞甲基旁有兩個活性基團，更易于形成碳負(fù)離子，發(fā)生SN2烴化反應(yīng)當(dāng)前第116頁\共有157頁\編于星期四\12點1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化當(dāng)前第117頁\共有157頁\編于星期四\12點吸電子基團的強弱順序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph影響活性亞甲基化合物烴化的主要因素：1).被烴化劑結(jié)構(gòu)的影響亞甲基旁的活性基團吸電子能力越強，越易于形成碳負(fù)離子，烴化反應(yīng)越易于發(fā)生當(dāng)前第118頁\共有157頁\編于星期四\12點1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化影響因素：（2）堿和溶劑的選擇a根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化；極性非質(zhì)子溶劑如DMF、DMSO可促進反應(yīng)進行，但增加O－烴化副產(chǎn)物當(dāng)前第119頁\共有157頁\編于星期四\12點3).烴化劑的影響鹵代烴：伯>仲>叔伯鹵代烴位阻小，可雙烴化鹵素：I>Br>Cl>F應(yīng)用二鹵化物，可以制備環(huán)狀化合物

4).引入烴基的順序影響

89

a當(dāng)R=R’時,分步進行b當(dāng)R≠R’時，當(dāng)R、R’都為伯鹵代烷，先大再小當(dāng)R、R’為為伯\仲鹵代烷，先伯后仲當(dāng)R、R‘都為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的亞甲基化合物如用氰乙酸酯代替丙二酸酯當(dāng)前第120頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第121頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第122頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第123頁\共有157頁\編于星期四\12點1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化（5）副反應(yīng)a脫鹵化氫的副反應(yīng)b脫烷氧羰基的副反應(yīng)當(dāng)換成苯基時，反應(yīng)更易發(fā)生c生成醚的副反應(yīng)所以反應(yīng)應(yīng)使用過量的R’X當(dāng)前第124頁\共有157頁\編于星期四\12點巴比妥生產(chǎn)中的乙基化反應(yīng)，除配料比中溴乙烷的用量要超過理論量10％以上，加料次序?qū)σ一磻?yīng)有著重大的影響。正確的加料次序是如何安排的？為什么？（正確的加料次序應(yīng)該是先加乙醇鈉，次加丙二酸二乙酯，最后加溴乙烷。若將丙二酸二乙酯與溴乙烷的加料次序顛倒，則溴乙烷和乙醇鈉的作用機會大大增加，生成大量的乙醚，而使反應(yīng)失敗。）當(dāng)前第125頁\共有157頁\編于星期四\12點2醛、酮及羧酸衍生物α-C烴化

(1)反應(yīng)式(2)機理(3)影響因素

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化當(dāng)前第126頁\共有157頁\編于星期四\12點2醛、酮、腈及羧酸衍生物的－位C-烴化

(亞甲基旁只有一個吸電子基團)對于酮類化合物，情況比較復(fù)雜，要得到高產(chǎn)率的C－烴化產(chǎn)物，必須仔細(xì)控制反應(yīng)條件，見91對于醛類化合物，堿催化下易發(fā)生羥醛縮合，其烴化反應(yīng)很少見對于酯類化合物，需要很強的堿催化，較弱的堿如醇鈉將促進其酯縮合見Page91對于腈類化合物，可用堿NaNH2催化即可發(fā)生烴化反應(yīng)當(dāng)前第127頁\共有157頁\編于星期四\12點aRXb羰基化合物i醛的α-C烴化少見，易發(fā)生Aldol縮合反應(yīng)，但可采用烯胺法ii酯的α-C烴化采用強堿，較弱的堿會發(fā)生Claisen縮合副反應(yīng)iii不對稱酮的α-烴化第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化當(dāng)前第128頁\共有157頁\編于星期四\12點B為動力學(xué)控制產(chǎn)物動力學(xué)取決于堿奪取H速度，堿中H位阻小原因：堿奪取位阻小的氫比奪取位阻大的氫的速度要快條件：非質(zhì)子溶劑、強堿、酮不過量A為熱力學(xué)控制產(chǎn)物原因：生成多取代烯醇熱穩(wěn)定，雙鍵的穩(wěn)定性隨取代基的增加而增加條件：質(zhì)子溶劑（有利于兩中間產(chǎn)物通過質(zhì)子交換平衡產(chǎn)物轉(zhuǎn)換）\或酮過量或采用較弱的堿BMichaelAddition/ConjugateAddition第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化當(dāng)前第129頁\共有157頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化當(dāng)前第130頁\共有157頁\編于星期四\12點(1)結(jié)構(gòu)

(2)制備：醛、酮+胺縮合

(3)性質(zhì)羰基α-C、β-C烯胺烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化3烯胺的C-烴化當(dāng)前第131頁\共有157頁\編于星期四\12點（4）影響因素優(yōu)點：①操作簡單，原料易得，收率較高②尤其適用于醛的α-C烴化，用酸做催化劑，避免Aldol縮合③無多烴化產(chǎn)物，只有單烴化產(chǎn)物④不對稱酮進行烴化時，取代產(chǎn)物發(fā)生在取代較少的c上第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化當(dāng)前第132頁\共有157頁\編于星期四\12點例第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化當(dāng)前第133頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)前第134頁\共有157頁\編于星期四\12點利用相轉(zhuǎn)移催化劑在兩相之間運送離子使反應(yīng)發(fā)生相轉(zhuǎn)移催化劑從上圖可以看出；相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將CN-從水相運送到有機相，然后又將X-從有機相運送到水相。RX+Q+CN-反應(yīng)物Q+X-+RCN產(chǎn)物NaX+Q+CN-Q+X-+NaCN相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)物水相有機相五、PTC技術(shù)在烴化反應(yīng)中應(yīng)用當(dāng)前第135頁\共有157頁\編于星期四\12點*1定義：能把反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)*2特點：（1）既能溶于水相，又能溶于有機相（2）能與其中一個反應(yīng)物反應(yīng)、反應(yīng)生成的產(chǎn)物能與另一個反應(yīng)物反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑：

三乙基苯甲基氯化銨（TEBA）四正丁基溴化銨冠醚當(dāng)前第136頁\共有157頁\編于星期四\12點eg2.*3相轉(zhuǎn)移催化劑的用處：提高產(chǎn)率、降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時間、抑制副反應(yīng)、改變選擇性等eg1當(dāng)前第137頁\共有157頁\編于星期四\12點2.3.5相轉(zhuǎn)移催化

(PhaseTransferCatalysis,PTC)相轉(zhuǎn)移催化原理相轉(zhuǎn)移催化作用：利用催化劑將反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一處使其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)(1)以季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑的催化原理適用于液-液和固-液當(dāng)前第138頁\共有157頁\編于星期四\12點以扁挑酸的制備為例：然后與苯甲醛的碳基加成，再經(jīng)重排，首先利用相轉(zhuǎn)移催化原理產(chǎn)生

:CCl2(以芐基三乙基氯化銨（TEBAC）為催化劑制備二氯碳烯)，水解制得扁挑酸當(dāng)前第139頁\共有157頁\編于星期四\12點當(dāng)