醫(yī)學專題-精神分裂癥病因學研究進展

精神分裂癥病因學研究進展朱紫青上海市精神(jīngshén)衛(wèi)生中心二零零二年四月第一頁，共二十七頁。編輯ppt精神分裂癥病因學研究進展簡言之，精神分裂癥的病因迄今未明，但是并不意味著近百年醫(yī)學科學家們對本病病因的不懈探索毫無進展。精神分裂癥的病因研究有兩個基本(jīběn)難點。一是沒有公認的精神分裂癥的動物模型，而在人體上的實驗則受醫(yī)學倫理學的限制；另一困難在于迄今為止對于大腦皮層高級功能的定位進展不大，我們還不知道理解、推理和判斷等心理活動，通過哪些具體途徑和具體方式在腦內實現。加上，精神分裂癥本身的異質性，許多研究結果只見于部分病人，可重復性較差。第二頁，共二十七頁。編輯ppt許多研究者，基于不同(bùtónɡ)的假說，從病理心理、神經生理、神經生化、神經免疫、分子遺傳等不同(bùtónɡ)的角度，對本病的病因進行探索。這里只討論較公認或較新的進展。一，遺傳說二，神經發(fā)育障礙說三，神經遞質說四，素質-易感性假說第三頁，共二十七頁。編輯ppt一，遺傳(yíchuán)說家系調查(diàochá)雙生子研究寄養(yǎng)子研究基因定位第四頁，共二十七頁。編輯ppt家系調查(diàochá)的主要結論為：精神分裂癥的生物學（血緣）親屬亦患精神分裂癥的機率，比一般群體（估計患病機率為1％）高得多。親屬中，血緣關系愈近，患病機率愈高。一級親屬，如父母、同胞和子女(zǐnǚ)，其患病機率遠高于二級親屬，如祖父母、外祖父母、叔伯姑姨、侄甥和同父異母或同母異父的兄妹。遺傳的作用可以累加，如父母均患精神分裂癥，其子女患病機率遠高于父母之一患精神分裂癥者。在精神分裂癥的家系中，患情感性或其它非精神分裂癥的精神疾病的比例并不高。提示遺傳的確為易患精神分裂癥的素質。第五頁，共二十七頁。編輯ppt

表1.5.1精神分裂癥病人親屬(qīnshǔ)的患病機率(%)

關系肯定病例包括可疑病例父母4.45.5

同胞8.510.2

同胞，父/母患病13.817.2

子女12.313.9

子女，雙親患病36.646.3半同胞3.23.5侄甥2.22.6(群體)0.81.2Shield（1978）第六頁，共二十七頁。編輯ppt雙生子研究(yánjiū)的發(fā)現：所有研究，均發(fā)現，MZ的同病率，均遠高于DZ；而DZ的同病率接近家系調查的非雙生子同胞的患病機率(見表1.5.2)。各家報告的同病率，數值不一，有些先證者來源于住院病例，如Kallmann和Slater等，MZ的同病率就高些；有些則來源于社區(qū)，如Tienari和Allen等，同病率數字略低?？赡苁且驗榍罢?qiánzhě)病情較重較為典型的緣故。日本的井上(1972)曾比較分開撫養(yǎng)的和共同生活的MZ的同病率，結果發(fā)現兩組分別為67％(6/9)和65％(32/49)，并無明顯差異，說明遺傳因素在本病的發(fā)病中占主要作用。根據MZ和DZ的同病率及其差異，可計算遺傳因素在本病發(fā)病中的效應。各家資料的遺傳率(h2)為80％左右，即從雙生子資料分析，遺傳在精神分裂癥的發(fā)病中起著4/5左右的作用。遺傳度<100％，且近半數的MZ并不同病，提示精神分裂癥的發(fā)生并不完全由遺傳決定。第七頁，共二十七頁。編輯ppt表1.5.2雙生子研究(yánjiū)MZ與DZ精神分裂癥的同病率比較研究者年份MZDZ例數同病％例數同?。uxenberger19281911581300Rosanoff193441256153713Essen-M?ller19411176427415Kallmann1946174120692963411Slater195337246558814Inovye196155336011218Kringlen1967693145961415Fischer1969251456451226Tienari19712073523313Allen19721215243131129Gottesman與Shields197226155834412方惠泰,夏鎮(zhèn)夷198228134622418第八頁，共二十七頁。編輯ppt寄養(yǎng)(jìyǎng)子研究的方法父或母為先證者，子女出生后即由其它家庭領養(yǎng)。以后，比較那些和患病父母共同生活的子女及由正常父母領養(yǎng)的寄子女的患病率。以養(yǎng)子(yǎnɡzǐ)(女)為索引者，調查他們的親生及寄養(yǎng)父母及其親屬的患病情況；并與對照寄養(yǎng)子(yǎnɡzǐ)組比較。其基本假設為：如果本病主要是遺傳效應，患病的養(yǎng)子(yǎnɡzǐ)其生物學親屬的患病率應高于寄養(yǎng)親屬；如果本病主要是環(huán)境效應，則與之適反，寄養(yǎng)親屬的患病率高于生物學親屬。第九頁，共二十七頁。編輯pptKety選擇丹麥進行該項研究，

因為(yīnwèi)該國保留著較好的寄養(yǎng)檔案及疾病檔案。共收集33例患病的寄養(yǎng)子，以33例未患病的寄養(yǎng)子作為對照組，調查他們的生物學及寄養(yǎng)家庭的親屬，其主要結果見表1.5.3。第十頁，共二十七頁。編輯ppt表1.5.3生物學及寄養(yǎng)(jìyǎng)親屬的精神分裂癥患病率(%)

親屬S譜群慢性邊緣可疑S人格分裂癥生物學親屬(qīnshǔ)(N=173)21.42.93.57.57.5對照組生物學親屬(N=174)10.901.71.77.5分裂癥寄養(yǎng)親屬(N=74)5.41.401.42.7對照組寄養(yǎng)親屬(N=91)7.71.11.13.32.2P值0.0060.03N.S0.009N.S第十一頁，共二十七頁。編輯pptKety研究的主要(zhǔyào)發(fā)現先證者(患病養(yǎng)子)的生物學親屬患精神分裂癥或精神分裂癥譜系疾病的比例，遠高于對照組的生物學親屬。表明有遺傳效應。先證者的生物學親屬的患病率，顯著高于其寄養(yǎng)(jìyǎng)親屬。也表明有遺傳效應。先證者的寄養(yǎng)家屬的患病率與對照組的寄養(yǎng)家屬相比，無顯著差異?？沙猸h(huán)境效應。比較先證者的半同胞(step-sibling)和對照組半同胞，他們的精神分裂癥的患病率分別為12.7%和1.6%，前者高于后者。由于半同胞的生物學父母中有一個是共同的，故而也提示遺傳效應在起作用。另外還發(fā)現，精神分裂癥譜系疾病，不論是慢性、分裂癥(狹義的精神分裂癥)、可疑分裂癥，在遺傳上相關連，可能是不同的表型。而分裂樣人格及類似分裂樣人格的邊緣型，則與精神分裂癥關系不大。第十二頁，共二十七頁。編輯ppt國內的寄養(yǎng)(jìyǎng)子研究國內羅開林(1986)等，也進行了類似研究。他收集患精神分裂癥的養(yǎng)子31例，并與31例對照組養(yǎng)子比較，結果發(fā)現：先證者血緣親屬147人中，13例患病，達8.8%；而對照組血緣親屬147人中，僅2例患病，占2.2%。先證者及對照組寄養(yǎng)父母的親屬各129例，均未發(fā)現精神分裂癥病人(bìngrén)。同樣支持遺傳對本病的作用。第十三頁，共二十七頁。編輯ppt分子遺傳學研究(yánjiū)的概貌前期的研究重點在于證明遺傳在精神分裂癥中的作用，結論相當肯定。近十年來本領域的研究重點轉向疾病基因定位。表1.5.4羅列若干主要采用PCR或微衛(wèi)星DNA標記的基因多態(tài)性連鎖分析的結果。由表可見，有許多陽性發(fā)現，但結論并不一致。最近人類基因譜的工作已經完成(wánchéng)，應用基因譜解讀疾病基因或疾病相關基因的工作正在進行中。假以時日，應該會有所發(fā)現。第十四頁，共二十七頁。編輯ppt表1.5.4精神分裂癥疾病基因研究（1）

作者標記(biāojì)DNA疾病基因定位結果和說明R.E.StraubD6S2966p24-22Lods=3.51D6S4706p24-23Lods=2.8D6S2856p23-22Lods=2.5S.G.SchwabD6S4706p24-22基因連鎖D6S260D6S274ShengHiaoWangD6S2606p23Lods=3.2H.W.MoisesD6S2746號染色體劉協和D6S2916號染色體基因連鎖D9S1759號染色體D20S4020號染色體E.A.LindsayD22S270等22q11.2第十五頁，共二十七頁。編輯ppt表1.5.4精神分裂癥疾病基因研究（續(xù)2）

作者標記DNA疾病基因定位(dìngwèi)結果和說明HilaryCoonD22S278等22號染色體Lods=2.09H.P.Vallada22號染色體Lods=1.51V.K.LasseterCRYB222q11-12Lods=1.30J.MulcroneD11S35,DRD2等11號染色體無連鎖A.E.PulverD8S1368p22-21Lods=3D3S1283p26-24Lods=2.34DelisiDXS7XP11.4-11.3Lods=1.83C.OkoroDXS7XP11.4-11.3無連鎖GiorgioSirugoRED法CTG的動態(tài)突變動態(tài)突變在18q21A.G.MomisRED法(CAG)nCAG的TRE正常人占26％,分裂癥中占37％。多見于女性和年青患者。第十六頁，共二十七頁。編輯ppt二、神經發(fā)育(fāyù)障礙說關于精神分裂癥病因的另一重要方向，為在腦部尋找線索。特別是近年腦影象(yǐnɡxiànɡ)學及組織化學技術的發(fā)展，有愈來愈多的證據表明精神分裂癥是腦的疾病，而且很可能是腦發(fā)育障礙所致。第十七頁，共二十七頁。編輯ppt1．CT、MRI、MRS、SPECT及PET等腦影象學檢查均發(fā)現：與對照組相比，精神分裂癥組腦室擴大、腦皮質體積減少。部分(bùfen)腦區(qū)血流量異常及靜息期或作業(yè)負荷時的腦功能異常。2．上述腦影象學證據，和病人的陰性癥狀、認知缺損癥狀、神經心理測驗異?；蛏窠浵到y軟體征有聯系。3．多數隨訪研究提示上述發(fā)現，特別是腦結構改變，并不呈進行性改變。4．在非同病的單卵雙生子(MZ)中發(fā)現，患病的雙生子比未患病的雙生子的腦室大，海馬、杏仁核的體積小。第十八頁，共二十七頁。編輯ppt5．尸解發(fā)現，精神分裂癥病人的海馬神經原組織結構紊亂，前額葉BA10區(qū)的神經元減少。上述變化與圍產期有腦缺氧者相仿。6．對母親患本病的所謂精神分裂癥高危兒童的研究發(fā)現，他們的總智商并不低，但理解跨度、注意維持及信息復雜加工能力低；而且MRI檢查顯示他們的腦室要比對照組大。7．精神分裂癥病人，在起病前已有神經心理發(fā)育問題的證據。英國的國家兒童發(fā)育研究，追蹤1958年3月在本土出生的嬰兒16980名，至第28年已發(fā)現59人患精神分裂癥。分析以往的定期檢查記錄，發(fā)現他們在3歲時控制小便能力較差，5歲時仍有較高的尿床(niàochuáng)比例，男孩在7歲時呈現較多的焦慮、敵意及神經系癥狀，11歲時顯示較高的抑郁和退縮，16歲時他們的運動協調性及視覺發(fā)育仍較差。總體而言，他們病前的學習記錄較差，不論是閱讀和計算，均低于同年齡的兒童。以上證據均提示這些病人有神經發(fā)育的障礙。第十九頁，共二十七頁。編輯ppt三，神經遞質說神經遞質的研究和發(fā)展，其實是從對精神分裂癥的研究開始的。所有已知的神經遞質，如多巴胺（DA）、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、5－羥色胺、組織胺、γ氨基丁酸、谷氨酸、內腓肽、膽囊收縮素、Y神經肽等，都曾用來(yònɡlái)檢驗它們與精神分裂癥的聯系。有許多發(fā)現，但結果并不一致。以下僅以研究得最多的DA假說為例，簡作介紹。第二十頁，共二十七頁。編輯ppt直接(zhíjiē)證據DA與精神分裂癥聯系的最有力和最直接的證據，來自對抗精神病藥作用(zuòyòng)機理的研究。早期研究認為，精神分裂癥病人DA功能亢進，抗精神病藥治療精神分裂癥的機理，主要藥物對DA特別是DA2受體的阻滯作用(zuòyòng)。藥物的效價，或治療劑量，可以用它們對DA2受體的結合能力評估。按照上述假說，前后研制出幾十種抗精神病藥，臨床應用確有效果。新型抗精神病藥的問世，對DA假說提出了挑戰(zhàn)，新型藥物或者是DA阻滯功能不太強，或者是還伴有對其它神經遞質（如5－羥色胺）的重要作用(zuòyòng)。然而，迄今為止還沒有一個對DA全無作用(zuòyòng)的抗精神病藥。第二十一頁，共二十七頁。編輯ppt間接(jiànjiē)證據DA說的間接(jiànjiē)證據還有：擬DA藥或DA激動劑，如左旋多巴（L－DOPA）、溴隱亭、培高利特等常用于治療震顫麻痹的藥物，常導致精神病樣癥狀；伴分裂癥癥狀的顳葉癲癇病人，DA功能活躍，尤其是前額的DA功能亢進；女性病人，由于雌激素對DA相關行為的抑制作用，因而她們的預后較男性病人好些；血漿高香草酸（HVA）的水平，能反映中樞神經系統的DA功能，治療前的HVA水平與病人的癥狀嚴重性相關