2023胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移術(shù)前評(píng)估和外科治療策略（全文）

2023胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移術(shù)前評(píng)估和外科治療策略(全文)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrineneoplasm,NEN)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。其發(fā)病率呈肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreaticneuroendocrineneoplasm,pNEN)占胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的31.5%,占所有胰腺腫瘤的2%?根據(jù)是否分泌激素產(chǎn)生相關(guān)臨床癥狀,pNEN包括功能性和無(wú)功能性兩大類,無(wú)功能性pNEN占80%左右。pNEN早期診斷困難，確診時(shí)20%?64%已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，任何病理分級(jí)的pNEN均可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝臟是最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，28%?77%的患者在病程中會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，是影響預(yù)后的重要因素［3］。肝轉(zhuǎn)移的處理是pNEN治療的重要組成部分，包括手術(shù)、藥物、介入、消融以及肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT)等，其中手術(shù)治療仍是目前最有效的手段。本文主要闡述pNEN肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前評(píng)估和外科治療策略。一、pNEN肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前評(píng)估pNEN異質(zhì)性很強(qiáng)，治療決策需結(jié)合臨床類型(功能性或無(wú)功能性)、病理分級(jí)、有無(wú)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移負(fù)荷以及患者一般情況等因素綜合評(píng)估后制定。當(dāng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)更需要充分評(píng)估才能制定出合理的手術(shù)方案，發(fā)揮更好的療效。主要的評(píng)估內(nèi)容包括影像學(xué)、組織學(xué)以及手術(shù)可切除性這幾個(gè)方面。1.影像學(xué)評(píng)估：影像學(xué)檢查是pNEN診斷最常用的手段，可精確評(píng)估病變部位、范圍、腫瘤負(fù)荷、治療效果以及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。檢查方法包括CT、MRI以及功能影像檢查。增強(qiáng)CT分辨率高，能清晰顯示病變大小、血供特點(diǎn)、與局部重要血管的關(guān)系及淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等重要信息［4］。MRI具有較好的軟組織分辨率對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估優(yōu)于增強(qiáng)CT［5］O功能影像檢查在pNEN診斷中至關(guān)重要，基于90%以上pNEN表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(somatostatinreceptor,SSTR)這一特性，常用檢查方法包括生長(zhǎng)抑素受體顯像(somatostatinreceptorscintigraphy,SRS)和68Ga-生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatinanalogue,SSA)-PET/CTO68Ga-SSA-PET/CT的敏感度和特異度較SRS更高，能靈敏顯示腫瘤SSTR的表達(dá)情況，尤其對(duì)于分化良好的pNEN，可精準(zhǔn)定位原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，準(zhǔn)確評(píng)估肝臟和肝外轉(zhuǎn)移情況，已成為pNEN影像學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［6］。傳統(tǒng)的18F-FDG-PET/CT更能反映腫瘤細(xì)胞糖代謝活性及惡性程度，分化良好、Ki-67指數(shù)低的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pancreaticneuroendocrinetumor,pNET)多為彳氐代表現(xiàn);分化差、Ki-67指數(shù)高的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(pancreaticneuroendocrinecarcinoma,pNEC)多為高代謝表現(xiàn)。指南推薦聯(lián)合多種影像學(xué)檢查手段提高診斷率和評(píng)估質(zhì)量［7］。2.組織學(xué)評(píng)估：病理分級(jí)和生物學(xué)行為是影響pNEN肝轉(zhuǎn)移治療決策的關(guān)鍵因素。最新WHO消化系統(tǒng)腫瘤分級(jí)系統(tǒng)將pNEN分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET,包括G1、G2、G3)和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(pNEC,包括大細(xì)胞型和小細(xì)胞型)兩大類。PNET-G1和G2患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，指南均推薦有條件時(shí)首選手術(shù)治療；pNET-G3患者能否通過(guò)手術(shù)獲益仍有爭(zhēng)議而pNEC惡性程度高預(yù)后差，不常規(guī)推薦手術(shù)治療［8］。鑒于pNEN異質(zhì)性高，建議對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶分別穿刺活檢，盡量多點(diǎn)取材，有條件可在18F-FDG-PET/CT和68Ga-SSA-PET/CT聯(lián)合檢查基礎(chǔ)上活檢，更有機(jī)會(huì)獲得最具代表性的病變組織，對(duì)治療決策的選擇有著重要的指導(dǎo)意義［9］。3.手術(shù)可切除性評(píng)估：對(duì)于肝轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷大、范圍廣的患者，需要對(duì)肝切除范圍和殘肝體積進(jìn)行評(píng)估，保證充分減瘤的前提下，盡量避免因殘肝體積不足導(dǎo)致術(shù)后肝衰竭發(fā)生。通過(guò)術(shù)前三維影像重建可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)擬切除肝臟以及切除后殘肝體積，指導(dǎo)評(píng)估手術(shù)切除指征和可行性。4.術(shù)前評(píng)估存在的不足：現(xiàn)有的術(shù)前評(píng)估存在影像評(píng)估不充分和病理分級(jí)診斷困難這兩方面問(wèn)題。一方面，影像學(xué)評(píng)估與實(shí)際情況有差距，文獻(xiàn)比較肝葉切除標(biāo)本薄層切片與對(duì)應(yīng)的術(shù)前CT、MRI以及SRS檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前影像學(xué)檢查常低估了腫瘤負(fù)荷，對(duì)微小轉(zhuǎn)移灶檢出率仍有待提高［10］。另一方面，準(zhǔn)確的病理分級(jí)診斷經(jīng)常受到取材數(shù)量和分析判讀的限制，不能在術(shù)前提供可靠的分級(jí)信息。期待能夠結(jié)合功能影像、影像組學(xué)等技術(shù)達(dá)到術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估，為治療方案決策以及預(yù)后判斷提供可靠的依據(jù)。二、外科治療原則和手術(shù)指征1.外科治療原則：手術(shù)是pNEN肝轉(zhuǎn)移最有效的治療方法，也是獲得根治的唯一手段。肝轉(zhuǎn)移灶切除可有效緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后和長(zhǎng)期生存。單中心回顧性分析顯示，pNEN肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除后中位總體生存期（OS）可達(dá)124個(gè)月，5、10、20年生存率分別為67%、51%和接受手術(shù)切除的患者5年OS可達(dá)60%?80%［12］。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanNeuroendocrineTumorSociety,ENETS）和中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)等協(xié)會(huì)均推薦條件允許時(shí)首選手術(shù)治療［13-14］。然而,pNEN高度的異質(zhì)性給手術(shù)指征把握和手術(shù)方案制定帶來(lái)了一定的困難，需要對(duì)患者術(shù)前整體病情和影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面綜合評(píng)估，不能機(jī)械單一地選擇手術(shù)治療，需權(quán)衡各種治療手段的利弊，制定對(duì)患者最有益最合理的治療方案。也有研究提出不同的結(jié)果，與局部治療相比，手術(shù)切除在改善肝轉(zhuǎn)移患者OS、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及生活質(zhì)量方面未能體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)［15］。2.pNEN肝轉(zhuǎn)移手術(shù)指征：（1）功能性pNEN伴肝轉(zhuǎn)移；（2）G1/G2級(jí)pNEN伴I型或口型肝轉(zhuǎn)移；（3）轉(zhuǎn)移病灶可以完全或大于90%切除,減瘤手術(shù)至少達(dá)到70%以上病灶切除；（4）確保20%?30%殘肝體積；（5）無(wú)肝外轉(zhuǎn)移；（6）原發(fā)灶可切除［14］。三、外科治療策略根據(jù)患者的具體情況，結(jié)合肝轉(zhuǎn)移類型、生物學(xué)行為以及原發(fā)病灶特點(diǎn)等因素，選擇適宜的外科治療手段，盡量達(dá)到根治切除目的。ENETS將pNEN肝轉(zhuǎn)移分為3型：I型，簡(jiǎn)單肝轉(zhuǎn)移,占20%?25%，轉(zhuǎn)移灶局限于1個(gè)肝葉或相鄰2個(gè)可切除肝段，可安全手術(shù)切除；口型，復(fù)雜肝轉(zhuǎn)移，占10%?15%,一側(cè)肝葉較大轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)伴有對(duì)側(cè)肝葉多發(fā)小轉(zhuǎn)移灶，存在手術(shù)切除可能；田型，彌漫肝轉(zhuǎn)移，占60%?70%，肝臟彌漫多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，無(wú)法手術(shù)切除［16］。主要手術(shù)方式包括根治手術(shù)、減瘤手術(shù)、肝移植術(shù)和術(shù)后復(fù)發(fā)再次手術(shù)。不管采用何種手術(shù)方式，為預(yù)防術(shù)后SSA治療引起膽囊結(jié)石發(fā)生率增加以及介入栓塞后膽道并發(fā)癥發(fā)生，建議常規(guī)附加膽囊切除。1.根治手術(shù)：pNEN肝轉(zhuǎn)移患者根治手術(shù)后5年存活率可達(dá)60%?80%。對(duì)于G1/G2級(jí)伴I型肝轉(zhuǎn)移患者,無(wú)肝外轉(zhuǎn)移,原發(fā)灶可切除，經(jīng)充分評(píng)估后，首選根治手術(shù)，包括原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶切除,標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃，必要時(shí)聯(lián)合受累血管和臟器擴(kuò)大切除［17］。根據(jù)病變部位、肝轉(zhuǎn)移數(shù)量以及原發(fā)病灶等因素考慮是否選擇一期或分期手術(shù)?；颊卟荒苣褪芡谑中g(shù)，可考慮分期手術(shù)。針對(duì)不同部位的原發(fā)病灶，處理的策略也有所不同。胰體尾部病變伴肝轉(zhuǎn)移，可先行胰體尾切除，便于后期對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的處理；而胰頭部病變,研究顯示胰十二指腸切除術(shù)后二期行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)，肝膿腫發(fā)病率明顯升高，建議先處理肝轉(zhuǎn)移灶，再行胰十二指腸切除術(shù)。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者來(lái)說(shuō)，即使根治性切除術(shù)后也必然面臨復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，回顧性研究顯示根治性切除術(shù)后患者中位無(wú)疾病生存期為3.1年，64.9%的患者經(jīng)過(guò)4.5年的中位隨訪后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需要嚴(yán)格把握手術(shù)指征［18］。對(duì)于II型肝轉(zhuǎn)移，治療模式仍有爭(zhēng)議，更多強(qiáng)調(diào)綜合治療，一期聯(lián)合介入、消融等方法處理轉(zhuǎn)移病灶，創(chuàng)造條件爭(zhēng)取二期根治手術(shù)切除。對(duì)部分合適的患者也有建議在保證殘肝功能的前提下一期行原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同時(shí)根治切除。有研究顯示，即便是R1切除也可達(dá)到同樣的預(yù)后結(jié)果［19］。肝臟原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤外科治療中，ALPPS被應(yīng)用到殘肝體積不足的患者中，可提高手術(shù)切除率和安全性，在pNEN肝轉(zhuǎn)移中應(yīng)用報(bào)道不多，是否能改善預(yù)后、提高長(zhǎng)期生存還有待進(jìn)一步研究。2.減瘤手術(shù)：pNEN肝轉(zhuǎn)移患者確診時(shí)很多已不具備根治手術(shù)條件，對(duì)于這部分患者，減瘤手術(shù)也可作為一種合適的選擇。非根治性減瘤手術(shù)5年OS達(dá)60%,大于70%的肝轉(zhuǎn)移灶減瘤手術(shù)可改善OS（中位OS達(dá)134個(gè)月）［20］。充分的減瘤手術(shù)可有效地緩解臨床癥狀并能改善遠(yuǎn)期預(yù)后,甚至僅行原發(fā)灶切除均可能延長(zhǎng)術(shù)后生存。對(duì)于功能性pNEN,為減輕腫瘤負(fù)荷及控制激素過(guò)度分泌引起的癥狀，更主張積極行減瘤手術(shù)。對(duì)于□型肝轉(zhuǎn)移患者，如預(yù)期減瘤比例能達(dá)到70%以上（通常建議達(dá)到90%以上），推薦同期或分期手術(shù)治療，同時(shí)積極聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶的局部治療，有望獲得較長(zhǎng)的生存期。對(duì)于m型肝轉(zhuǎn)移患者，不推薦常規(guī)肝轉(zhuǎn)移灶切除，但部分G1/G2級(jí)患者通過(guò)原發(fā)灶切除有可能帶來(lái)一定的生存獲益，仍可選擇減瘤手術(shù)［21］。大部分pNEN肝轉(zhuǎn)移灶的減瘤手術(shù)與原發(fā)灶切除同期完成，原則上減瘤手術(shù)應(yīng)達(dá)到切除90%以上腫瘤負(fù)荷才能獲益，但有研究發(fā)現(xiàn)接受70%、90%以及100%減瘤手術(shù)的結(jié)果相當(dāng)，可把減瘤手術(shù)的閾值降低至70%［22］o如果原發(fā)灶不可切除同時(shí)伴肝轉(zhuǎn)移，不推薦單純行轉(zhuǎn)移灶切除，但也有回顧性研究顯示，原發(fā)灶是否切除不影響長(zhǎng)期生存。對(duì)于轉(zhuǎn)移性PNET-G3及pNEC患者，減瘤手術(shù)的價(jià)值存在較大爭(zhēng)議。如果存在嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)并發(fā)癥（出血、消化道或膽道梗阻等），保守治療無(wú)效，仍推薦行姑息性減瘤手術(shù)。減瘤手術(shù)聯(lián)合消融治療（射頻或微波消融）是肝轉(zhuǎn)移處理中常用的手段，可避免過(guò)多的肝切除。同時(shí)減瘤手術(shù)也有助于術(shù)后SSA發(fā)揮更好的治療效果。3.肝移植術(shù)：對(duì)于胰腺原發(fā)灶可切除、分化好的G1/G2患者，如果其他治療手段效果不理想，肝移植也是可選擇的一種方案。歐洲一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，213例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移患者（G1和G2）接受肝移植術(shù)后5年存活率為52%［23］0肝移植術(shù)后多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，不推薦將肝移植作為常規(guī)治療手段，應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指征。綜合米蘭標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南，pNEN肝轉(zhuǎn)移肝移植指征主要包括：年齡455歲;中低級(jí)別分化（Ki-67指數(shù)40%）;原發(fā)灶經(jīng)門靜脈系統(tǒng)引流且已行根治手術(shù)；肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷＜50%（功能性pNEN轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷＜75%）;無(wú)肝外轉(zhuǎn)移；近6個(gè)月病情穩(wěn)定［24］。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者肝移植術(shù)后5年和10年生存率可達(dá)97.2%和88.8%［25］。4.術(shù)后再次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的外科治療：pNEN肝轉(zhuǎn)移根治性手術(shù)后仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)率可達(dá)50%?95%0超過(guò)70%的患者術(shù)后3年出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)［26］。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)率較異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者更高［27］。術(shù)后再次出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，仔細(xì)評(píng)估后在部分病例中選擇再次手術(shù)切除是可行的，同樣可獲得較理想的長(zhǎng)期存活結(jié)果?；仡櫺匝芯匡@示，322例根治性切除患者術(shù)后中位無(wú)病生存期為3.1年,64.9%患者在4.5年的中位隨訪時(shí)間后出現(xiàn)復(fù)發(fā),包括肝內(nèi)（65.1%）、肝外（11.2%）以及肝內(nèi)肝外同時(shí)復(fù)發(fā)（23.1%）,其中單純肝內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)后最好，接受再次肝切除術(shù)后10年總生存率達(dá)60.3%,優(yōu)于僅接受SSA和系統(tǒng)化療患者［18］。5.新輔助或轉(zhuǎn)化治療：目前關(guān)于pNEN肝轉(zhuǎn)移新輔助或轉(zhuǎn)化治療的報(bào)道不多，經(jīng)驗(yàn)更多來(lái)自于對(duì)局部進(jìn)展期pNEN的研究，重點(diǎn)關(guān)注非手術(shù)治療手段減瘤降期的效果［28］。對(duì)于局部進(jìn)展或伴發(fā)轉(zhuǎn)移，暫時(shí)不符合手術(shù)條件的患者，可聯(lián)合應(yīng)用化療、分子靶向治療及PRRT等方法，控制原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶，降低腫瘤負(fù)荷，充分評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為以及病變對(duì)治療的反應(yīng)，爭(zhēng)取獲得手術(shù)治療機(jī)會(huì)。新輔助或轉(zhuǎn)化治療模式理論上在pNEN肝轉(zhuǎn)移治療中具有積極的臨床意義，但尚缺乏前瞻性研究結(jié)果，有待進(jìn)一步探索?？傊?，pNEN是一類異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤，易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，顯著影響長(zhǎng)期生存。目前手術(shù)仍是pNEN肝轉(zhuǎn)移唯一可達(dá)到治愈目的的手段，條件合適的患者應(yīng)優(yōu)先選擇手術(shù)切除，以期獲得更好的遠(yuǎn)期生存和生活質(zhì)量。明確手術(shù)指征，選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)和方式在外科治療中尤為重要。靶向治療、系統(tǒng)化療、PRRT以及包括消融、介入栓塞在內(nèi)的局部治療給pN