2023膽道癌和膽管癌的治療（全文）

2023膽道癌和膽管癌的治療（全文）膽道癌（BTC）包括膽管癌（CCA）、膽囊癌（GBC）和壺腹腫瘤。CCA可以根據(jù)其在肝內(nèi)CCA（iCCA）和肝外CCA（eCCA）之間的位置進(jìn)行細(xì)分。eCCA也可以根據(jù)其位置細(xì)分為肺門和遠(yuǎn)端CCA。需要強(qiáng)調(diào)的是，患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、表現(xiàn)方式和腫瘤突變特征在這些亞組中既有重疊又有區(qū)別。BTC雖然是罕見癌種，但iCCA的發(fā)病率正在逐年增加。BTC的預(yù)后很差，估計(jì)的2年總生存率（OS）不到5%。這是由于晚期診斷率高，當(dāng)時(shí)疾病主要通過姑息治療方法進(jìn)行管理。膽道癌（BTC）是一組異質(zhì)性的惡性腫瘤（圖片源自:CurrMedChem.202027(29):4756-4777.)1.BTC的診斷在可行和安全的情況下，建議進(jìn)行粗針活檢，以便在晚期疾病病例中進(jìn)行組織學(xué)確認(rèn)和獲得足夠的組織進(jìn)行分子分析。建議根據(jù)需要進(jìn)行CT或MRI,以進(jìn)行完全分期。F-氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描可用于評估淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2.BTC的治療手術(shù)治療基于當(dāng)前科學(xué)證據(jù)和最新指南建議，以治愈為目的的手術(shù)是目前被診斷為可切除疾病的患者的金標(biāo)準(zhǔn)。根治性切除包括實(shí)現(xiàn)完全邊緣清除（R0）或顯微鏡下（R1）邊緣浸潤的切除。手術(shù)切除患者的另一個重要預(yù)后因素是淋巴結(jié)狀態(tài)。因此，在iCCA手術(shù)切除期間可以?進(jìn)行淋巴結(jié)切除術(shù)?；熂膊⊥砥诤统浞直憩F(xiàn)狀態(tài)的情況下，根據(jù)ABC-02臨床試驗(yàn)中該方案與單獨(dú)吉西他濱相比所顯示的生存益處，順笆+吉西他濱（CisGem）是以往的一線護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。本試驗(yàn)中CisGem的估計(jì)中位無進(jìn)展生存期（PFS）和OS分別為8.0個月（與單獨(dú)吉西他濱相比為5.0個月;HR0.63,95%CI0.51-0.77;P<0,001）和11.7個月（單獨(dú)使用吉西他濱8.1個月；HR0.64,95%CI0.52-0.80;P<0.001）0目前正在探索替代的化療組合，主要是三重化療方案和化療與免疫療法的組合。最近報(bào)道了將CisGem與度伐利尤單抗/安慰劑進(jìn)行比較的T0PAZ-1試驗(yàn)結(jié)果為陽性，與單用吉西他濱和順笆相比，度伐利尤單抗（Imfinzi）、吉西他濱和順粕一線聯(lián)合用藥可改善中位OS（分別為12.8個月vs11.5個月;HRQ.80;95%CIQ.66-0.97;P=0.021）0第三個三聯(lián)方案，CisGem聯(lián)合nab紫杉醇，在單組II期研究的可評估人群中實(shí)現(xiàn)了45%的客觀應(yīng)答率（ORR）,遺憾的是該方案在晚期BTC中對抗CisGem的隨機(jī)III期研究（SWOG0809）沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，無法達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。在進(jìn)展到一線CisGem后，在缺乏可預(yù)測免疫治療反應(yīng)的靶向改變或生物標(biāo)志物的情況下，5-FU和奧沙利笆（FOLFOX）二線治療被認(rèn)為是晚期BTC患者的當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。ABC-06試驗(yàn)顯示，在CisGem后進(jìn)展的患者中，F(xiàn)OLFOX改善了OS（中位OS:分別為6.2個月和53個月,校正HR0.69,95%CI0.50-0.97;P=0.031）o靶向治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法的靶向治療徹底改變了BTC的管理，尤其是iCCA。BTC包括一組異質(zhì)的惡性腫瘤，其突變特征也不同。在iCCA中,IDH-1突變（頻率為15%-20%）和FGFR-2融合（10%-15%）是最常見的可行改變。HER-2擴(kuò)增在eCCA和GBC中更普遍，但在iCCA中也可見（5%-15%）o最后，在BTC中發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變（4%-5%）。此外，一些與腫瘤無關(guān)的方法，如NTRK可能對一小部分BTC患者（<1%）起作用。為了識別這些潛在的靶向改變，對診斷為CCA（尤其是iCCA）的患者進(jìn)行分子分析現(xiàn)在被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理。FGFR選擇性FGFR抑制劑在攜帶FGFR-2融合或其他重排的難治性晚期CCA患者中顯示出顯著活性，多種ATP競爭性和共價(jià)結(jié)合抑制劑正在開發(fā)中。FGFR抑制劑在該人群中的第二階段單臂注冊試驗(yàn)顯示，ORR為23%-42%,PFS中位數(shù)為7-9個月。目前，其中兩種化合物已由監(jiān)管機(jī)構(gòu)（FDA,EMA）批準(zhǔn)：佩米替尼和英菲格拉替尼。IDH-1對于對一種或兩種系統(tǒng)治療方案都不耐受的晚期IDH-1突變CCA患者，與安慰劑相比JDH-1抑制劑艾伏尼布（ivosidenib）在ClarlDHylll期臨床試驗(yàn)中顯示出活性，在這種情況下獲得FDA批準(zhǔn)。艾伏尼布組的中位OS為10.3個月（95%可信區(qū)間個月），安慰劑組為7.5個月（95%CI4.8-11.1個月IHR0.79,95%可信區(qū)間0.56112;單側(cè)P=0.09）。經(jīng)交叉校正后，安慰劑組的中位數(shù)OS為5.1個月（95%CCI3.876個月）;HR0.49（95%CI0.34-0.70（側(cè)P<C001）0其它靶向治療其他靶向改變包括BRAFV600E突變和NTRK融合，以及HER-2擴(kuò)增和突變。最近一項(xiàng)探索BRAFV600E突變BTC患者中BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(dabrafenib)和MEK抑制劑曲美替尼(trametinib)組合的II期研究報(bào)告稱，一位獨(dú)立評審者評估ORR為51%95%CI36%-67%),用原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑靶向NTRK融合物的ORR為57%-79%,完全應(yīng)答率為7%-16%0最后,最近的研究探討了晚期BTC患者的HER2途徑。MyPathway研究探討了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗在HER-2擴(kuò)增、HER-2過度表達(dá)或兩者兼有的化療難治性晚期BTC中的活性，ORR為23%(95%可信區(qū)間11%-39%)對于攜帶HER-2突變的晚期BTC的患者，泛Her抑制劑來那替尼(neratinib)的ORR為12%(95%可信區(qū)間為3%-31%),膽囊和肝外BTC亞型的腫瘤收縮率較高。免疫治療免疫檢查點(diǎn)由抑制性和刺激性免疫受體組成，它們充當(dāng)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑。腫瘤細(xì)胞可以下調(diào)表面蛋白以防止刺激性免疫受體的激活，或上調(diào)結(jié)合抑制性免疫受體的蛋白質(zhì)的表達(dá)，以產(chǎn)生對腫瘤細(xì)胞免疫耐受的免疫環(huán)境。IQ旨在阻斷腫瘤和免疫細(xì)胞之間的這些相互作用，以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能。在活化的T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)在與腫瘤細(xì)胞/抗原呈遞細(xì)胞上的配體結(jié)合時(shí)導(dǎo)致T細(xì)胞活化的抑制(圖片源自'DarvinP.,ToorS.M.,SasidharanNairV.,ElkordE.Immunecheckpointinhibitors:Recentprogressandpotentialbiomarkers.Exp.Mol.Med.2018;50:1-11.MedChern.2020;27(29):4756-4777.帕博利珠單抗適用于BTC缺失錯配修復(fù)蛋白或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高腫瘤患者。KEYNOTE-966是一項(xiàng)隨機(jī)、