現(xiàn)代中藥劑型設(shè)計(jì)與新輔料應(yīng)用詳解演示文稿

現(xiàn)代中藥劑型設(shè)計(jì)與新輔料應(yīng)用詳解演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)（優(yōu)選）現(xiàn)代中藥劑型設(shè)計(jì)與新輔料應(yīng)用當(dāng)前第2頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)中藥/復(fù)方悠久歷史臨床療效醫(yī)學(xué)專家驗(yàn)證辯證施治認(rèn)可藥物存在問(wèn)題物質(zhì)基礎(chǔ)劑型設(shè)計(jì)功能組分有效組分ADME/Tox特性現(xiàn)代中藥復(fù)方創(chuàng)新制劑提高臨床療效忽略忽略當(dāng)前第3頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)中藥現(xiàn)代化急需解決的問(wèn)題一、中藥現(xiàn)代劑型設(shè)計(jì)前需要了解的問(wèn)題中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)新思路物質(zhì)基礎(chǔ)的體內(nèi)ADME特性二、中藥新劑型/制劑研究中新輔料的應(yīng)用當(dāng)前第4頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)一、中藥現(xiàn)代劑型設(shè)計(jì)前需解決的問(wèn)題☆中藥(復(fù)方)物質(zhì)基礎(chǔ)新思路基礎(chǔ)研究物質(zhì)基礎(chǔ)作用機(jī)制配伍規(guī)律有效組分功能組分方劑化學(xué)不直接起藥效作用，但對(duì)有效組分具有增溶或輔助功能的成分。方劑藥劑學(xué)影響有效組分的胃腸道吸收，即通過(guò)對(duì)中藥在ADME各個(gè)環(huán)節(jié)（藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體、藥物代謝酶與有效組分發(fā)生的相互作用）研究，發(fā)現(xiàn)功能組分有可能促進(jìn)有效組分體內(nèi)吸收。方劑藥效學(xué)對(duì)復(fù)方中其它類組分具有減毒增效的作用

當(dāng)前第5頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆中藥(復(fù)方)現(xiàn)代研究的解決方案

中藥復(fù)方在ADME各個(gè)環(huán)節(jié)（藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體、藥物代謝酶與有效組分發(fā)生的相互作用）存在著配伍關(guān)系，即中藥功能組分可能促進(jìn)有效組分體內(nèi)吸收，改變其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為，而發(fā)揮療效。當(dāng)前第6頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆中藥復(fù)方現(xiàn)代制劑研究的解決方案現(xiàn)在中藥新劑型的研究雖處于平臺(tái)期,但已孕育著突破?？诜盟幨侵嗅t(yī)藥治療的主要手段?，F(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)研究證明，口服后藥物無(wú)論產(chǎn)生藥效或藥理作用或表現(xiàn)出藥動(dòng)學(xué)行為都必須先經(jīng)過(guò)胃腸道吸收，而吸收良好的中藥制劑才能充分體現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的治療價(jià)值。因此，中藥的吸收、分布、代謝和排泄研究（ADME）是中藥現(xiàn)代劑型研究過(guò)程中不可回避的一個(gè)基本的和重要的科學(xué)問(wèn)題。當(dāng)前第7頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

中藥/復(fù)方組分

ADME研究

方中組分PK

組分ADME特性

中藥成分/組分ADME特性與效應(yīng)關(guān)系

現(xiàn)代中藥創(chuàng)新藥物

現(xiàn)代中藥處方與劑型設(shè)計(jì)

現(xiàn)代化學(xué)、物理學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)及分子生物學(xué)的理論和技術(shù)提供了可靠的支撐。運(yùn)用多學(xué)科的交叉與融合的ADME系統(tǒng)，可以從整體動(dòng)物、分子和細(xì)胞水平獲得合理客觀的數(shù)據(jù)。當(dāng)前第8頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆中藥藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的相互作用藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)拮抗累加協(xié)同當(dāng)前第9頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

☆中藥ADME當(dāng)前第10頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)藥物的體內(nèi)過(guò)程當(dāng)前第11頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

☆藥物代謝動(dòng)力學(xué)當(dāng)前第12頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)13

Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

膽汁排泄肝腸循環(huán)腸腸循環(huán)Bileduct腸腸循環(huán)當(dāng)前第13頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆影響吸收的腸道因素當(dāng)前第14頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)當(dāng)前第15頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)EntericandEnterohepaticRecycling

WALL

b-glucosidase

Glucoside Aglycone GlucuronicAcid

Sulfate

Glucoside

Aglycone Conjugates

LPHMESSENTARYBLOODLIVERHeart

PortalVeinMRP

Microflora

MRP

OATOATbile??

MRP

SGLT1LUMENMicroflora當(dāng)前第16頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆A(yù)DME技術(shù)國(guó)際藥劑學(xué)界越來(lái)越重視研究藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)口服給藥系統(tǒng)時(shí)必須把握藥物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及隨胃腸道而變的原則。胃腸吸收機(jī)制及吸收性質(zhì)研究已成為中藥理論研究和中藥創(chuàng)新制劑研究不可或缺的重要一環(huán)，是中藥分離純化、中藥劑型或制劑手段選擇的依據(jù)。當(dāng)前第17頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)研究方法1大鼠在體腸灌流模型2Caco-2細(xì)胞模型3微粒體模型4肝臟體外模型當(dāng)前第18頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)RatIntestinalPerfusionModel

在體腸灌流模型簡(jiǎn)介在體腸灌流模型保證了腸道神經(jīng)以及內(nèi)分泌輸入的完好無(wú)損，同時(shí)也保證了血液及淋巴液的供應(yīng)，提高了生物活性。已經(jīng)建立了鼠腸原位灌流實(shí)驗(yàn)取得的藥物腸道滲透率同人體研究中口服給予藥物溶液后吸收的藥物量之間的關(guān)系。當(dāng)前第19頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Flowratemaybechangedtoincreaseabsorption/metabolismduringsinglepassperfusion.

DJICPerfusionSolutionPerfusate0.1-0.4ml/minHeatedto37oCControlFour-sitesimultaneousperfusionmodelofratintestine

PerfusionPump當(dāng)前第20頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Caco-2細(xì)胞模型簡(jiǎn)介

Caco-2細(xì)胞(humancolonadenocarcinomacellline)細(xì)胞系是一種人體結(jié)腸腺癌細(xì)胞，始建于1977年；Caco-2細(xì)胞模型可作為研究小腸表皮細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的體外模型；Caco-2細(xì)胞模型在國(guó)外被廣泛用于新藥的篩選及吸收機(jī)制的研究。2002年被國(guó)際認(rèn)定為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代方法,已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)；當(dāng)前第21頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)結(jié)構(gòu)和生化作用類似于小腸上皮細(xì)胞，含有小腸上皮細(xì)胞中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和代謝酶；Caco-2細(xì)胞在傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)在聚碳酸酯膜上達(dá)到融合并自發(fā)分化為腸上皮細(xì)胞,形成連續(xù)的單層。當(dāng)前第22頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Caco-2CellCultureModelAP

Side(Lumen)

BL

Side(Serosal)Apicalto

BasolateralTransport:AbsorptiveTransportAtoBBasolateraltoApicalTransport:SecretoryTransportBtoAEffluxtobothsides當(dāng)前第23頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Caco-2細(xì)胞的模型完整性的檢測(cè)Caco-2單細(xì)胞層的完整性可測(cè)定以下幾個(gè)指標(biāo)：

①用電子顯微鏡或光學(xué)倒置顯微鏡進(jìn)行形態(tài)學(xué)檢查；②在單細(xì)胞層培養(yǎng)的不同階段,測(cè)定堿性磷酸酶的活性,該酶是小腸刷狀緣細(xì)胞的標(biāo)志性酶；③測(cè)量單細(xì)胞層的電阻(ＴＥＥＲ)；④標(biāo)志物被動(dòng)擴(kuò)散的跨膜通量;⑤用辣根過(guò)氧化物酶測(cè)胞飲功能。當(dāng)前第24頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)肝勻漿沉淀上清(S-9)沉淀(微粒體)上清15,000g,4℃,15min90,000g,4℃,60minRatMicrosomesModel當(dāng)前第25頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Preparationoflivermicrosomesandhepatocytes

Hepatocytescaneitherbeplatedontocollagen-coatedplatesas

primarycultures

orusedinsuspensionforstudiesof

metabolism,cytotoxicityanddrug–druginteraction.當(dāng)前第26頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)例1：BiochaninA和Formononeitin在腸循環(huán)中處置RedClover提取物作為食品添加劑用于治療潮熱癥。RedClover提取物含有許多與大豆相同的異黃酮類物質(zhì)，主要苷元形式存在。異黃酮是主要的一類植物雌激素，具有抗衰老和抗荷爾蒙失調(diào)的作用，并有抗癌和骨質(zhì)疏松癥、治療更年期綜合癥和心血管疾病等作用。當(dāng)前第27頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

異黃酮的生物利用度很低（一般小于5%）,研究表明：腸內(nèi)LPH酶能夠快速地將苷水解，這類酶存在于小腸的頂端，我們?cè)容^過(guò)苷和苷元的吸收，發(fā)現(xiàn)苷同樣會(huì)被有效的吸收。Formononetin

BiochaninA當(dāng)前第28頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)當(dāng)前第29頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)當(dāng)前第30頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)BiochaninA與Formononetin的吸收速度很快，但在小腸的不同部位這兩種化合物的吸收量不同RedClover的提取物中兩種異黃酮的吸收很快并且與腸段呈相關(guān)性當(dāng)前第31頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Formononetin和BiochaninAⅡ相代謝產(chǎn)物向腸內(nèi)和膽汁內(nèi)的排出BiochaninA和Formononetin

純化合物的排泄當(dāng)前第32頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)RedCloverⅡ相結(jié)合物

在腸內(nèi)和膽汁內(nèi)的代謝物比較Formononetin在膽汁中的代謝物的量高于腸腔排出的代謝物的量當(dāng)前第33頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)BiochaninA排泄進(jìn)入腸內(nèi)腔的結(jié)合物的量與進(jìn)入膽汁中的量無(wú)顯著性差異腸的不同部位制備的腸微粒體中兩種化合物的葡萄苷酸化反應(yīng)當(dāng)前第34頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Formononetin和BiochaninA

的葡萄苷酸化的動(dòng)力學(xué)

Formononetin和BiochaninA的葡萄苷酸化在濃度范圍0.625－50μM時(shí)，兩種化合物的代謝在最高濃度（50μM）被飽和。當(dāng)前第35頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)不同濃度和時(shí)間下

肝和空腸微粒體中RedClover葡萄苷酸化

BiochaninA在空腸微粒體的代謝被飽和，最高濃度（50μM），BiochaninA在肝微粒體中的代謝也同樣被飽和（50μM）

當(dāng)前第36頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)0.5h至12h的大鼠肝微粒體代謝實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明BiochaninA-M1的迅速形成，然后保持穩(wěn)定；Formononetin的代謝在1h-8h內(nèi)緩慢增長(zhǎng)

當(dāng)前第37頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)BiochaninA向Genistein的轉(zhuǎn)化GenisteinBiochaninA當(dāng)前第38頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)BiochaninA向Genistein的轉(zhuǎn)化

Daidzein和Genistein在被β-葡萄糖醛酸苷酶和硫酸酯酶水解后于膽汁中被發(fā)現(xiàn)

當(dāng)前第39頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)兩種化合物在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收和代謝

大量的Formononetin和BiochaninA（原藥液一側(cè)為10μM）在通過(guò)Caco-2細(xì)胞單分子層時(shí)被代謝為葡萄苷酸當(dāng)前第40頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)RedClover在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收和代謝

大量的BiochaninA在通過(guò)Caco-2細(xì)胞單分子層時(shí)被代謝為葡萄苷酸，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Formononetin的葡萄糖醛酸代謝。

當(dāng)前第41頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)結(jié)論異黃酮代謝產(chǎn)物在腸和肝中的排出，受和親水性代謝產(chǎn)物排出密切相關(guān)的結(jié)合酶和轉(zhuǎn)運(yùn)載體的結(jié)合控制。研究表明這種特異性的結(jié)合可以用來(lái)測(cè)定該酶在腸和肝中對(duì)異黃酮代謝物排出的相對(duì)量值，相應(yīng)的還會(huì)影響成分在代謝過(guò)程中腸循環(huán)和腸肝循環(huán)的相對(duì)作用。當(dāng)前第42頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

例2：葛根黃酮?jiǎng)┬驮O(shè)計(jì)前研究葛根黃酮吸收機(jī)理葛根提取物中主要為異黃酮類物質(zhì)。主要有葛根素puerarin

大豆苷daidzin大豆苷元daidzein

金雀花異黃素genistein

芒丙黃花素formononetin

當(dāng)前第43頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Puerarin

Daidzin

Daidzein

Formononetin

Genistein

當(dāng)前第44頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆葛根素吸收

葛根素按苷鍵類型分屬于碳苷，相對(duì)于O-葡萄糖苷如大豆苷更難被代謝去活性也更難被酶水解。最近，Prasain等研究證明：絕大多數(shù)葛根素未被水解就被吸收，在大鼠體內(nèi)只有極少量的葛根素被轉(zhuǎn)化成氧化態(tài)形式。葛根素在動(dòng)物體內(nèi)吸收代謝機(jī)理仍然是尚待解決的問(wèn)題。當(dāng)前第45頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆葛根黃酮代謝

JeevanKPrasain等利用LC-MS-MS對(duì)大鼠口服葛根素后血清、尿、糞便、腦組織、心臟組織中的葛根素及葛根素的代謝產(chǎn)物進(jìn)行鑒別。大鼠給藥后72小時(shí)內(nèi)的尿、糞便分析表明，大量的葛根素以原形排出，僅有少量葛根素氧化代謝產(chǎn)物，羥基葛根素、二羥基葛根素。當(dāng)前第46頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)葛根黃酮成分確切，藥理作用明顯，臨床療效顯著，但葛根黃酮生物利用度低，葛根黃酮在體內(nèi)吸收代謝機(jī)理尚未明確。如何通過(guò)制劑學(xué)手段有效提高葛根黃酮的生物利用度，并揭示葛根黃酮在體內(nèi)吸收代謝機(jī)理，以提高療效是我們需要解決的問(wèn)題。當(dāng)前第47頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

為了全面了解葛根素及葛根中其它黃酮類物質(zhì)的吸收機(jī)理，我們利用Caco-2細(xì)胞模型和大鼠在體腸灌注模型，對(duì)葛根素及其它黃酮類物質(zhì)的腸吸收機(jī)理進(jìn)行探討。校正腸灌注模型中水分吸收的影響后發(fā)現(xiàn)，葛根素在腸道的吸收很慢。不同腸段的葛根素滲透系數(shù)P*eff比較腸段十二指腸空腸回腸結(jié)腸P*eff0.18±0.100.19±0.070.20±0.090.20±0.06當(dāng)前第48頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)葛根黃酮中金雀花異黃素、大豆苷元、芒丙黃花素在腸段的的吸收與代謝

芒丙黃花素在不同腸段的的吸收與代謝大鼠在體腸灌注模型中芒丙黃花素結(jié)合物排泄量圖

大鼠在體腸灌注模型中芒丙黃花素吸收量圖當(dāng)前第49頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)芒丙黃花素II相結(jié)合物腸和膽汁中的排泄芒丙黃花素結(jié)合物在腸中的排泄低于芒丙黃花素在膽汁中的排泄當(dāng)前第50頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)金雀花異黃素、大豆苷元、芒丙黃花素在不同腸段轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)比較

腸段大豆苷元a金雀花異黃素a芒丙黃花素b十二指腸1.76±0.211.32±0.472.38±0.50空腸1.98±0.411.85±0.622.17±0.34回腸1.33±0.411.37±0.311.06±0.07結(jié)腸1.99±0.342.15±0.233.46±0.30

金雀花異黃素、大豆苷元、芒丙黃花素在腸段中吸收較好，但不同腸段之間具有明顯的差異，三種苷元在結(jié)腸中的吸收均高于其它三個(gè)腸段，而回腸的吸收均最低。當(dāng)前第51頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆葛根素在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收

葛根素濃度與吸收速率：

葛根素轉(zhuǎn)運(yùn)速率隨著濃度的增加呈線性增長(zhǎng)，表明葛根素轉(zhuǎn)運(yùn)僅依賴于細(xì)胞膜兩側(cè)濃度差，不存在其它主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)行為，因此葛根素吸收屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)前第52頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

葡萄糖濃度對(duì)葛根素轉(zhuǎn)運(yùn)速率沒(méi)有明顯的影響，由此進(jìn)一步證明了葛根素在體內(nèi)的吸收過(guò)程為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。當(dāng)前第53頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆芒丙黃花素在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收與代謝轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中芒丙黃花素的含量

轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中芒丙黃花素代謝物的含量

大量的芒丙黃花素轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)被葡萄糖醛酸化代謝，而在細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的兩側(cè)均檢測(cè)出芒丙黃花素硫酸酯酶代謝產(chǎn)物，但含量非常低。結(jié)果表明芒丙黃花素代謝方式主要以葡萄糖醛酸化作為代謝方式。當(dāng)前第54頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆葛根總黃酮在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收

葛根黃酮通過(guò)細(xì)胞層后的成分指紋譜與原液相比，有較大差異，最主要表現(xiàn)在成分峰之間的相對(duì)比例顯著不同，表明葛根黃酮中各單體吸收速率有差異，這與成分單體的滲透系數(shù)研究結(jié)果一致。當(dāng)前第55頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)葛根素主要是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散吸收，生物利用度低的原因是因?yàn)楦鸶匚詹?。葛根提取物中黃酮如：金雀花異黃素、大豆苷元、芒丙黃花素等等吸收較好，但在腸道即被代謝，主要是Ⅱ相代謝；而黃酮苷，如葛根素、大豆苷等吸收較差，并且黃酮之間存在相互作用，影響體內(nèi)過(guò)程及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。當(dāng)前第56頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)二、中藥新劑型/制劑研究中

新輔料的應(yīng)用了解了中藥組分的ADME特性之后，進(jìn)行現(xiàn)代中藥劑型/制劑研究，勢(shì)必涉及新型輔料的應(yīng)用。微丸制劑中輔料的應(yīng)用微乳制劑中輔料的應(yīng)用?－環(huán)糊精在中藥中的應(yīng)用當(dāng)前第57頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆微丸制劑中輔料的應(yīng)用我們根據(jù)中藥(復(fù)方)組分ADME特性，進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，選擇適宜的輔料，以提高制劑的生物利用度，發(fā)揮臨床療效。當(dāng)前第58頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

根據(jù)葛根中成分的體內(nèi)吸收代謝特性，及研究過(guò)程中提供的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，選擇適宜的輔料將其制成服用方便的現(xiàn)代中藥劑型——中藥微丸制劑，對(duì)微丸制劑提高葛根黃酮的生物利用度進(jìn)行多方面的評(píng)價(jià)。例：葛根黃酮微丸當(dāng)前第59頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)對(duì)葛根黃酮微丸制劑處方進(jìn)行篩選，對(duì)載藥量、輔料種類、輔料用量進(jìn)行優(yōu)選，篩選出最佳處方，對(duì)影響制劑中物料性質(zhì)的潤(rùn)濕劑的種類和用量進(jìn)行平行試驗(yàn)優(yōu)選，對(duì)制備工藝參數(shù)擠出速度、滾圓速度、滾圓時(shí)間進(jìn)行了正交試驗(yàn)優(yōu)選。結(jié)果表明，選用最佳工藝所制備的葛根黃酮微丸具有圓整度好，硬度適宜、得率高、微丸中主藥的釋放度好等特點(diǎn)。當(dāng)前第60頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)葛根黃酮微丸與愈風(fēng)寧心片相對(duì)生物利用度對(duì)比

葛根黃酮微丸在大鼠體內(nèi)的葛根黃酮濃度明顯高于愈風(fēng)寧心片，通過(guò)3P97軟件計(jì)算，葛根黃酮微丸AUC為愈風(fēng)寧心片的4.40倍，表明葛根黃酮微丸能夠有效提高葛根中黃酮類物質(zhì)的生物利用度(P<0.05)。當(dāng)前第61頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

葛根黃酮微丸較愈風(fēng)寧心滴丸的達(dá)峰血藥濃度明顯提高，達(dá)峰時(shí)間較向后推延，曲線下面積明顯增加?？梢缘贸龀醪浇Y(jié)論：葛根黃酮微丸較愈風(fēng)寧心滴丸的生物利用度有明顯的提高。當(dāng)前第62頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)葛根黃酮微丸及愈風(fēng)寧心滴丸家犬體內(nèi)血藥經(jīng)時(shí)過(guò)程符合開放式二室模型。二者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表明：葛根黃酮微丸生物利用度較愈風(fēng)寧心滴丸高，吸收、清除較愈風(fēng)寧心滴丸慢。當(dāng)前第63頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

生物等效性檢驗(yàn)雙單側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果表明，自制葛根黃酮微丸和愈風(fēng)寧心滴丸不具生物等效性，說(shuō)明將微丸這種新劑型應(yīng)用于葛根黃酮這種水溶性和脂溶性都較差的藥物，能夠很大程度提高生物利用度，是中藥有效組分——葛根黃酮的一種較理想的新劑型。當(dāng)前第64頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)兩種制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均有較大的差異，說(shuō)明微丸制劑多用輔料改變了葛根黃酮的體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的行為。葛根黃酮微丸與愈風(fēng)寧心滴丸比較，達(dá)峰濃度顯著提高，達(dá)峰時(shí)間有所延長(zhǎng)，相對(duì)生物利用度葛根黃酮微丸為愈風(fēng)寧心滴丸的150.5％。當(dāng)前第65頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)WING-MINGKEUNG,等對(duì)比敘利亞金色倉(cāng)鼠i.p.Daidzin單體(6mg

)和葛根醇提物(含Daidzin3.3mg/150mg粗提物

):Daidzin(6mg

)

葛根醇提物(3.3mg):Tmax33min63minCmax5.8uM65uMAUC約10倍當(dāng)前第66頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)溶解度、分配系數(shù)、pKa等理化性質(zhì)細(xì)胞膜及動(dòng)物腸膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制腸內(nèi)穩(wěn)定性（化學(xué)降解、P-450代謝、微生物降解）組分、復(fù)方、代謝物生物利用度分類性質(zhì)變化現(xiàn)代劑型設(shè)計(jì)方案腸灌流液藥理學(xué)血清藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)當(dāng)前第67頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

研究中藥在腸道的吸收動(dòng)力學(xué)、有效吸收部位、吸收機(jī)制、生理和配伍的影響因素等信息，根據(jù)這些參數(shù)和信息，分析和確定這些中藥有效成分/組分的生物利用度，對(duì)可能產(chǎn)生生物利用度問(wèn)題的組分根據(jù)其吸收特征，可以有針對(duì)性地選擇適宜技術(shù)和輔料，進(jìn)行現(xiàn)代劑型設(shè)計(jì)。當(dāng)前第68頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆微乳制劑中輔料的應(yīng)用微乳(microemulsion，ME)是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種透明或半透明的、低粘度、各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液體系。由于微乳制劑中多種輔料的應(yīng)用可提高水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，促進(jìn)大分子藥物在體內(nèi)的吸收，提高其生物利用度，因此將微乳作為藥物載體，應(yīng)用于中藥尤其復(fù)方多組分的制劑研究，成為必要。當(dāng)前第69頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)例：葛根素微乳研究微乳體系中有大量表面活性物質(zhì)(輔料)存在，可以增加某些水難溶性藥物及某些大分子藥物的溶解度。微乳的分散相的粒徑細(xì)小且均勻，利于藥物的體內(nèi)吸收，從而提高藥物的生物利用度。葛根素溶解性差，口服生物利用度低，從劑型和輔料應(yīng)用技術(shù)方面進(jìn)行改進(jìn)，提高其生物利用度和臨床療效。當(dāng)前第70頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)微乳相圖的基礎(chǔ)研究四種不同方法制備的吐溫-80微乳系統(tǒng)偽三元相圖Fig1Thepseudo-ternaryphasediagramcontainTween-80byfourmethodsmethod1:addwater;method2:addoil;method3:addsurfactant;method4:addbyalternate當(dāng)前第71頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)四種不同方法制備的卵磷脂微乳系統(tǒng)偽三元相圖Fig2Thepseudo-ternaryphasediagramcontainlecithinbythreemethods

當(dāng)前第72頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)不同助乳化劑對(duì)微乳形成區(qū)域的影響0.000.250.500.751.000.00.20.40.60.81.00.000.250.500.751.00(a)

SA+CoSASA+CoSAWaterMEEM0.000.250.500.751.000.00.20.40.60.81.00.000.250.500.751.00(b)

SA+CoSA0.000.250.500.751.000.00.20.40.60.81.00.000.250.500.751.00(c)

SA+CoSAOilFig3Effectofco-surfactantonthemicroemulsionregionforasystemcontainedofTween-80/alchohol/IPM/Waterat25℃.(a)ethanol(b)1,2-Propanediol(c)glycerine當(dāng)前第73頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)不同油相對(duì)微乳形成區(qū)域的影響Fig4TheeffectofOilonthemicroemulsionregionforasystemcontainedofTween-80/alchohol/Oil/Waterat25℃.(a)aethylisoleas(b)Captex355(c)IPM

當(dāng)前第74頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)不同Km值對(duì)微乳形成區(qū)域的影響Fig5TheeffectofKmonthemicroemulsionregionforasystemcontainedofTween-80/alchohol/IPM/Waterat25℃.(a)Km=1:2(b)Km=1:1(c)Km=2:1當(dāng)前第75頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)pH1357mg/ml5.245.204.54.29葛根素在不同pH值的蒸餾水中的溶解度

葛根素在不同油相中的溶解度

OilIPMAethylisoleasOleinicacidCaptex355mg/ml0.01060.00940.0940.0172Tab1SolubilityinwaterofdifferentpH(25℃)Tab2Solubilityindifferentoil(25℃)葛根素微乳的處方篩選溶解度考察當(dāng)前第76頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)葛根素在不同乳化劑中的溶解度

SurfactantSpan80Tween-80OPmg/ml11.465.8856.8葛根素在不同助乳化劑中的溶解度

Co-surfactantEthanol1,2-PropanediolGlycerinemg/ml19.94222.8247.99Tab3Solubilityindifferentsurfactants(25℃)Tab4Solubilityindifferentco-surfactants(25℃)當(dāng)前第77頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)

混合乳化劑和油相的配伍選擇

選擇混合乳化劑為Tween-80和乙醇OilArachisoilRefinedvegetableoilIPMCaptex355AethylisoleasOleinicacidemulsificationEBBBDBturbidity0.000720.00810.870.310.790.20Tab5TheresultsofcompatiblecombinationofTween-80andETOH當(dāng)前第78頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)選擇混合乳化劑為卵磷脂和乙醇OilArachisoilRefinedvegetableoilIPMCaptex355AethylisoleasOleinicacidemulsificationB、DB、DDB、DB、DB、Dturbidity××××××Tab6TheresultsofcompatiblecombinationofPCandETOH當(dāng)前第79頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)選擇混合乳化劑為卵磷脂、Tween-80和乙醇OilArachisoilRefinedvegetableoilIPMCaptex355AethylisoleasOleinicacidemulsificationEBAAAEturbidity0.0010.0020.9650.7010.9230.002Tab7TheresultsofcompatiblecombinationofPC,ETOHandTween-80

當(dāng)前第80頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)油相的選擇

PC95(g)Ethanol(g)Tween-80(g)Captex355(g)Water(g)10.51.00.50.301.620.51.50.50.382.430.52.00.50.453.540.51.51.00.453.450.51.51.50.536.0Tab8Captex355asoilphase

當(dāng)前第81頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Tab9IPMasoilphase

PC95(g)ethanol(g)Tween-80(g)IPM(g)Water(g)10.51.00.50.301.220.51.50.50.382.030.52.00.50.453.940.51.51.00.455.250.51.51.50.53＞10Tab10Aethylisoleasasoilphase

PC95(g)ethanol(g)）Tween-80(g)Aethylisoleas(g)Water(g)10.51.00.50.301.020.51.50.50.381.530.52.00.50.451.940.51.51.00.453.150.51.51.50.534.5當(dāng)前第82頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)微乳處方的偽三元相圖Fig6PseudoternaryphasediagramsforasystemcontainedofPC/Tween-80/ethanol/1,2-Propanediol/IPM/Waterat25℃當(dāng)前第83頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)和正交試驗(yàn)最終確定最佳的微乳處方比例為：卵磷脂:Tween-80:IPM:乙醇:1,2丙二醇:葛根素=5:10:7:5:10:3。當(dāng)前第84頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)Fig7Plasmaconcentration-timecurveofMicroemulsion、Suspension（n=6）葛根素微乳和葛根素混懸液的平均血濃經(jīng)時(shí)曲線當(dāng)前第85頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)☆?－環(huán)糊精在中藥中的應(yīng)用

β-環(huán)糊精(簡(jiǎn)稱β-CD)是一種新型的藥物包合材料,具環(huán)狀中空筒型、環(huán)外親水、環(huán)內(nèi)疏水的特殊結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。由于其特殊的空間結(jié)構(gòu)和性質(zhì),能與許多物質(zhì)、特別是脂溶性物質(zhì)形成包合物,目前被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥業(yè)。目前β-CD已在中藥片劑、膠囊劑、沖劑、丸劑、顆粒劑、袋泡劑、氣霧劑、滴眼劑、軟膏劑、栓劑、注射劑等多種劑型中使用。當(dāng)前第86頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)主要作用增加藥物的溶解度，提高生物利用度利用β－CD特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì),將不溶于水的藥物分子包結(jié),從而使藥物分子隨β－CD的溶解而溶解,增加藥物的溶解度，使藥物分子易通過(guò)生物細(xì)胞膜和血腦屏障，從而提高生物利用度。此作用與藥物的性質(zhì)、溶液的溫度、pH值及溶液中所加的一些附加劑有關(guān)。如：水溶性纖維素衍生物以及其它流變劑和羧基酸(檸檬酸,蘋果酸或酒石酸)的加入,可提高β－CD對(duì)藥物的增溶作用。但目前只有一些經(jīng)驗(yàn)性的認(rèn)識(shí),有待進(jìn)一步研究。一般認(rèn)為藥物分子的溶解度越小,β－CD包合物的增溶作用則越大。如齊墩果酸的β－CD包合物可使它的溶解度提高12倍,累積溶出率增大6倍;難溶的莪術(shù)醇的β－CD包合物,因改善了它的溶解度及溶解速度,提高了抗腫瘤效果。當(dāng)前第87頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)液體藥物粉末化,防止揮發(fā)性成分逸散普通固體制劑的工藝中,揮發(fā)性成分常以少量乙醇溶解后,噴灑于干顆?；蚋稍锓勰┲?很容易揮發(fā)損失。若制成β-CD包合物,則由于β-CD圓筒狀分子是半開放的,大大減少了揮發(fā)油在工藝和長(zhǎng)期貯存過(guò)程中的逸散量,使得許多含揮發(fā)油中成藥保持中藥特有的香氣,保證了療效。采用β-CD包合藿香油、紫蘇葉油及厚樸油制備的藿香正氣袋泡劑中,揮發(fā)油含量明顯高于同劑量的湯劑、片劑、水丸及蜜丸,與軟膠囊含油量接近。有研究者將香附丸改進(jìn)為香附膠囊,制備工藝由原黃酒泛丸改為提取有效成分,用β-CD包合揮發(fā)油制成香附膠囊。實(shí)驗(yàn)表明兩者所含成分一致,后者揮發(fā)油損失小,且崩解時(shí)限平均為18min,穩(wěn)定性好。此方法已用于多種中藥揮發(fā)油以及低共熔物如薄荷腦與冰片的包合,取得了良好的效果。當(dāng)前第88頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)提高藥物的穩(wěn)定性不少藥物受熱、光、空氣和化學(xué)環(huán)境的影響,容易揮發(fā)和升華,失去部分或全部療效,將這些藥物用B2CD包合能提高藥物的穩(wěn)定性。例：大蒜油β－CD包合物經(jīng)抗光解性實(shí)驗(yàn),熱穩(wěn)定性及濕穩(wěn)定試驗(yàn),揮發(fā)油實(shí)驗(yàn)和恒溫加速試驗(yàn)均表明β－CD包合物的穩(wěn)定性明顯高于混合物,并推測(cè)大蒜油β－CD包合物在室溫有效期為2年,而一般混合物室溫放置幾天揮發(fā)油含量?jī)H為原來(lái)的5%。在川芎茶調(diào)沖劑制備時(shí),揮發(fā)油經(jīng)β－CD包結(jié),放置90d后揮發(fā)油仍保留投入量的88%,而未包結(jié)的僅保留6.25%。纈草油的包結(jié)使痙痛膠囊的穩(wěn)定性增加,含油量3個(gè)月內(nèi)下降未超過(guò)10%,從而很好地解決了制粒困難及穩(wěn)定性差的問(wèn)題。β－CD能增加藥物的穩(wěn)定性,可能是因其特殊結(jié)構(gòu)將藥物分子包藏,減少了藥物分子與空氣、基質(zhì)等環(huán)境因素的接觸的緣故。當(dāng)前第89頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)8點(diǎn)改善不良?xì)馕?減少刺激性,降低毒副作用一些藥物的不良異味,直接影響患者情緒,將其制成包合物使藥物的不良臭味減輕或消除。采用B－CD包合蟾酥不僅掩蓋了其難聞的臭味,經(jīng)兔眼粘膜刺激實(shí)驗(yàn)及兔腸粘膜實(shí)驗(yàn)證明其刺激性也大大減弱。巴豆屬峻下逐水藥,有大毒,將巴豆油制成B－CD包合物后,巴豆油分散均勻、刺激性小,降低了藥物的毒性。5-氟脲嘧啶用β-CD制成包合物后,經(jīng)臨床證明消化道吸收較好,血中維持時(shí)間長(zhǎng),刺激性小,基本上消除了食欲不振、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。從無(wú)花果中提取的抗癌制劑具刺激性