抗生素主要內(nèi)容整理

抗生素主要內(nèi)容整理★概述1、抗生素殺菌作用主要機(jī)制a、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；b、與細(xì)胞膜的相互作用；c、干擾蛋白質(zhì)的合成；d、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。2、細(xì)菌對抗生素的耐藥機(jī)制a、使抗生素分解或失活；b、使抗菌藥物的靶點(diǎn)發(fā)生改變；c、細(xì)胞特性的改變；d、細(xì)菌產(chǎn)生藥泵。第一節(jié)B-內(nèi)酰胺抗生素1、 B-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征B-內(nèi)酰胺抗生素是指分子中含有由四個原子環(huán)組成的B-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。B-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)，在和細(xì)菌作用時，B-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長。而同時由于B-內(nèi)酰胺是由四個原子組成，其分子張力比較大，使其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。B-內(nèi)酰胺環(huán)上C—2的游離羧基是活性必需基團(tuán)。2、 B-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素可分為青霉素類、頭抱菌素類以及非經(jīng)典的B-內(nèi)酰胺抗生素類。一、青霉素類青霉素鈉（benzylpenicillinsodium）★化學(xué)名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［320］庚烷-2-甲酸鈉鹽?！锢砘再|(zhì)：a、青霉素鈉無臭或微有特異性臭；b、易溶于水、溶于乙醇（青霉酸不溶于水）；c、不能口服；d、Benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中B-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使B-內(nèi)酰胺環(huán)青霉酸破裂；e、在強(qiáng)酸條件下或氯化高汞條件下裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸釋放出二氧化碳生成青霉醛；f、在堿性或某些酶作用下生成青霉酸，青霉酸加熱分解成二氧化碳和青霉噻唑酸；遇醇或胺時生成青霉酰胺或青霉酸酯；★作用機(jī)制：抑制細(xì)胞壁的合成（競爭性抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，不能進(jìn)行轉(zhuǎn)肽反應(yīng)）；★臨床應(yīng)用：用于G+引起的全身或局部感染，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等；★毒性：某些病人易引起過敏反應(yīng)，并可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，應(yīng)先做皮試；過敏原有外源性和內(nèi)源性，外源性過敏原主要來自B-內(nèi)酰胺抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中B-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。★吸收及代謝：注射給藥后，能被迅速吸收，以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出；

★附：a、天然存在的青霉素有青霉素G、X、K、V、N,其中青霉素V耐酸可口服；b、耐酸青霉素一一青霉素V,在側(cè)鏈中引入電負(fù)性的氧原子，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向B-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性；C、耐酶青霉素 甲氧西林(meticillin),側(cè)鏈羰基的鄰位有兩個位阻較大的甲氧基，起到阻止其與青霉素酶的作用；d、廣譜青霉素一一阿莫西林(amoxicillin),側(cè)鏈上帶有氨基。阿莫西林微溶于水，不溶于乙醇；使用的是D-構(gòu)型的左旋異構(gòu)體。二、頭抱菌素類頭抱菌素類包括天然頭抱菌素和半合成頭抱菌素，天然頭抱菌素有頭抱菌素C和頭抱素Co結(jié)構(gòu)：a、母核為四元環(huán)駢六元環(huán)，環(huán)張力比青霉素小，雙鍵和N上的孤對電子共軛，因此比青霉素更穩(wěn)定。b、B-內(nèi)酰胺環(huán)易受到親核試劑的進(jìn)攻，C-3位乙酰氧基帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致B-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失I是抗菌譜的決定基團(tuán)；II影響對B-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；III對抗菌效力有影響；IV影響抗菌效力和藥動學(xué)性質(zhì)?！锝Y(jié)構(gòu)★7—ACA是合成所有頭抱菌素類藥物的原料?！锝Y(jié)構(gòu)★化學(xué)名:(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物?！锢砘再|(zhì)：a、白色或微黃色粉末，微臭；b、 水中微溶，常見有機(jī)溶劑不溶；c、固態(tài)比較穩(wěn)定，水溶液在pH8.5以下較穩(wěn)定，9以上被迅速破壞；臨床應(yīng)用：對革蘭氏陽性菌效果較好，陰性效果較差，臨床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位的感染的治療。毒性：過敏反應(yīng)發(fā)生率低，不引起交叉過敏反應(yīng)。C—3位取代基飛、的重要性：C—3位的改造得到一系列含7—位苯甘氨?；陌牒铣裳苌?，口服吸收更好，對一些革蘭氏陰性菌活性更強(qiáng)?！飿?gòu)效關(guān)系

★合成★7—氨基去乙酰氧基頭抱酶烷酸三氯乙酯與相應(yīng)的側(cè)鏈縮合得Cefacexin。★頭抱的分代（不科學(xué)）第一代：第二代：廣;第三代：第四代：內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性;對革蘭氏陰性菌的B★合成★7—氨基去乙酰氧基頭抱酶烷酸三氯乙酯與相應(yīng)的側(cè)鏈縮合得Cefacexin。★頭抱的分代（不科學(xué)）第一代：第二代：廣;第三代：第四代：內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性;對革蘭氏陰性菌的B對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為:抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜對G+的抗菌效能普遍低于第一代（個別品種相近），對G-的作用較第二代更為優(yōu)越;3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性?！锾记嗝瓜⑶嗝瓜?、氧青霉烷和單環(huán)B-內(nèi)酰胺抗生素通常稱為非經(jīng)典的B-內(nèi)酰胺抗生素。B-內(nèi)酰胺酶抑制劑也屬于非經(jīng)典B-內(nèi)酰胺抗生素?！顱-內(nèi)酰胺酶抑制劑：B-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些B-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)理。B-內(nèi)酰胺酶抑制劑是針對細(xì)菌對B-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)理而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。它們對B-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性?？死S酸鉀（Clavulanatepotassium，★結(jié)構(gòu)r"°x克拉維酸鉀（Clavulanatepotassium，★結(jié)構(gòu)r"°x■OHa、化學(xué)名：（Z）-（2S,5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)-320-庚烷-2-羧酸鉀理化性質(zhì)：微臭，極易吸濕；b、水溶液不穩(wěn)定，水解變色，堿性條件下極易降c、解；c、溶于甲醇，乙醇中微溶，乙醚中不溶c、★結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：a、由B-內(nèi)酰胺和氫化異噁唑駢合；b、在氫化異噁唑氧原子的旁邊有一個sp2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)，環(huán)張力比青霉素大，易受親核試劑的進(jìn)攻；c、C—6無酰胺側(cè)鏈存在?！锸姘吞光c（青霉烷砜）不可逆競爭性B-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可用于治療對氨芐西林耐藥的金葡菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形性桿菌引起的感染?！锘ヂ?lián)體前藥 舒他西林氨芐西林與舒巴坦鈉形成的雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥，口服迅速吸收，生物利用度＞80%。氨曲南（aztreonam）★結(jié)構(gòu)★化學(xué)名：［2S-［2a,30（Z2』［［l-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［（2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基）氨基］-2-氧化亞乙基］氨基］氧代］-2-甲基丙酸?！锢砘再|(zhì)：在DMF、DMSO中溶解，甲醇、乙醇中微溶，甲苯、氯仿、乙酸乙酯中幾乎不溶。更有利于B-內(nèi)酰胺環(huán)打開；b、C更有利于B-內(nèi)酰胺環(huán)打開；b、C—2位的a—甲基可以增加對B-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；c、在、C—3上加入一個非天然的氨基噻唑基。★抗菌譜及臨床應(yīng)用：a、對革蘭氏陰性菌（包括銅綠假單胞菌）有很強(qiáng)活性，對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對各種B-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)少；b、臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥等。

第二節(jié)四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素包括金霉素、土霉素、四環(huán)素及半合成衍生物，結(jié)構(gòu)均含并四苯基本骨架。四環(huán)素(Tetracycline)★結(jié)構(gòu)式★化學(xué)名：6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-2-并四苯甲酰胺；★理化性質(zhì)：a、 結(jié)構(gòu)中含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲氨基，為兩性化合物，等電點(diǎn)位pH5；b、 臨床上通用其鹽酸鹽；c、 干燥條件下固體比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件下均不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。d、酸性條件下，C—6位上的羥基和C—5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無活性橙黃色脫水物；e、 在pH2—6條件下，C—4二甲氨基很易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化反應(yīng)；f、 堿性條件下，由于OH_的作用，C—6位上的羥基形成氧負(fù)離子，向C—11位發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，C環(huán)破裂，生成內(nèi)酯；g、 分子中含有許多羥基烯醇羥基，及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物，與鈣鎂離子生成不溶鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物，與鋁離子形成黃色絡(luò)合物?！锟咕V及臨床應(yīng)用a、 廣譜，用于各種革蘭氏陽性和陰性菌引起的感染，對某些立克次體，濾過性病毒和原蟲也有作用；b、 臨床上最常用的四環(huán)素類抗生素是四環(huán)素，但細(xì)菌耐藥嚴(yán)重；毒性：能和鈣離子形成絡(luò)合物，能使牙齒變黃，骨骼生長抑制，小兒和孕婦慎用或禁用。第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素概述a、鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素；b、主要有紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素等；c、對酸堿不穩(wěn)定；d、作用機(jī)制主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。紅霉素(Erythromycin)★結(jié)構(gòu)式★紅霉素包括A、B、C，其中A為抗菌主要成分，C的活性為A的1/5，毒性為A的5倍，B不僅活性低而且毒性大?！锢砘再|(zhì)a.微有引濕性；b、易溶于常見有機(jī)溶劑，微溶于水；c、酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。★抗菌譜及臨床應(yīng)用a、 對各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，為耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥。b、 為了增加其水溶性，用erythromycin與乳糖醛酸成鹽，得到erythromycinlactobionate可供注射使用?！锔脑?增加酸穩(wěn)定性及水溶性)后藥品：羅紅霉素、克拉霉素等。第五節(jié)氯霉素類抗生素★主要有氯霉素和甲砜霉素。氯霉素(chloroamphenicol)★結(jié)構(gòu)式忖Ho★化學(xué)名：D—蘇式一（一）一N—[a—（羥基甲基）一B—羥基一對硝基苯乙基]—2,2—二氯乙酰胺忖Ho★理化性質(zhì)a、本品為白色針狀或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦；b、在常見有機(jī)溶劑中易溶，水中微溶；c、結(jié)構(gòu)中的二氯乙酰氨基與抗菌活性有關(guān)；d、四個旋光異構(gòu)體僅D（—）蘇阿糖型有活性；e、本品性質(zhì)穩(wěn)定，能耐熱，但在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿條件下可水解；e、酸水解產(chǎn)物與過碘酸作用，氧化成對硝基苯甲醛，再與2,4—硝基苯肼縮合，生成苯腙；f、本品分子中硝基經(jīng)氯化鈣和鋅粉還原成羥胺衍生物，在醋酸鈉存在下與苯甲酰氯進(jìn)行苯甲酰化，再在弱酸溶液中與高鐵離子生成紫紅色的絡(luò)合物；作用機(jī)制：主要作用于細(xì)胞核糖體50S亞基，特異性阻止mR