創(chuàng)新藥藥理毒理評(píng)價(jià)實(shí)踐與思考

（優(yōu)選）創(chuàng)新藥藥理毒理評(píng)價(jià)實(shí)踐與思考1當(dāng)前第1頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)主要內(nèi)容基本認(rèn)識(shí)實(shí)踐與思考方向與挑戰(zhàn)結(jié)語(yǔ)2當(dāng)前第2頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)一、基本認(rèn)識(shí)1、評(píng)價(jià)目的2、評(píng)價(jià)基礎(chǔ)3、評(píng)價(jià)依據(jù)3當(dāng)前第3頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)1、評(píng)價(jià)目的評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)受試者或患者用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)/受益比4當(dāng)前第4頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)應(yīng)回答以下問(wèn)題：——IND對(duì)所申請(qǐng)的適應(yīng)癥是否具有潛在的治療作用？可能存在的安全性擔(dān)憂(yōu)？是否可以進(jìn)入臨床研究？進(jìn)一步藥理毒理研究或臨床研究中需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題？

——NDA可能存在的安全性擔(dān)憂(yōu)（尤其是生殖毒性和致癌性）？權(quán)衡病人受益，是否可以上市？說(shuō)明書(shū)如何撰寫(xiě)？安全有效5當(dāng)前第5頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)2、評(píng)價(jià)基礎(chǔ)臨床試驗(yàn)方案是評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)臨床試驗(yàn)逐步推進(jìn)藥理毒理評(píng)價(jià)的階段性（法規(guī)附件→ICHM3)以不同給藥期限的毒性試驗(yàn)來(lái)分別支持藥物進(jìn)入不同階段的臨床試驗(yàn)（2003）重視臨床試驗(yàn)方案6當(dāng)前第6頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)必要的作用機(jī)制主要藥效學(xué)安全藥理學(xué)初步的藥代動(dòng)力學(xué)遺傳毒性單次和重復(fù)給藥毒性毒代動(dòng)力學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)非臨床研究

臨床試驗(yàn)III期II期I期上市藥理毒理評(píng)價(jià)的階段性7當(dāng)前第7頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)藥理毒理評(píng)價(jià)的階段性藥物發(fā)現(xiàn)非臨床研究

臨床試驗(yàn)III期II期I期上市針對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)進(jìn)一步的代謝研究生殖毒性研究——取決于臨床試驗(yàn)是否入組有可能生育的婦女致癌性其他的作用機(jī)制和毒理學(xué)研究8當(dāng)前第8頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)藥理毒理評(píng)價(jià)的階段性藥物臨床療程長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)給藥期限嚙齒類(lèi)動(dòng)物非嚙齒類(lèi)動(dòng)物可以支持的臨床試驗(yàn)階段2周~1個(gè)月1個(gè)月1個(gè)月II期3個(gè)月3個(gè)月III期（及生產(chǎn)）≤3個(gè)月3個(gè)月3個(gè)月II期6個(gè)月6個(gè)月III期（及生產(chǎn)）≤6個(gè)月6個(gè)月6個(gè)月II期6個(gè)月9個(gè)月III期（及生產(chǎn)）＞6個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月II期6個(gè)月9個(gè)月III期（及生產(chǎn)）9當(dāng)前第9頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)3、評(píng)價(jià)依據(jù)科學(xué)性是評(píng)價(jià)的根本依據(jù)指導(dǎo)原則的核心思想科學(xué)vs.法規(guī)科學(xué)vs.藝術(shù)10當(dāng)前第10頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)二、實(shí)踐與思考

綜合評(píng)價(jià)作用機(jī)制劑量/暴露量非臨床研究與人體研究之間的相關(guān)性11當(dāng)前第11頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)整體性1、關(guān)于綜合評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)康捏w外/動(dòng)物人體（推測(cè)）有效性安全性有效性安全性利弊權(quán)衡試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方法試驗(yàn)過(guò)程試驗(yàn)結(jié)果臨床前評(píng)價(jià)12當(dāng)前第12頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)在不同的時(shí)間回答不同的問(wèn)題（階段性）關(guān)注藥效學(xué)、藥代/毒代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)以及臨床試驗(yàn)方案之間的關(guān)聯(lián)1、關(guān)于綜合評(píng)價(jià)13當(dāng)前第13頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)1、關(guān)于綜合評(píng)價(jià)適應(yīng)癥用藥周期用藥人群安全性特點(diǎn)有效性特點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)/受益比14當(dāng)前第14頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)案例Natalizumab：治療多發(fā)性硬化癥，使患者復(fù)發(fā)率降低66%（標(biāo)準(zhǔn)治療為33%）。上市后發(fā)現(xiàn)3名服用者（n≈3000）出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。

Vasomax：治療勃起功能障礙。大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)安全有效。大鼠試驗(yàn)（2年）發(fā)現(xiàn)褐色脂肪沉積發(fā)生率升高。Accutane：治療唑瘡。具有明確的致畸作用。

“Ifsomeonewantstodismissacneasacosmeticdisease,it’sclearlynotworthit.”15當(dāng)前第15頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)2、關(guān)于作用機(jī)制給藥劑量暴露量靶部位藥物濃度藥物影響靶部位藥理/毒理作用

創(chuàng)新藥物的作用機(jī)制研究也是逐步推進(jìn)的過(guò)程

作用靶點(diǎn)的敏感性和特異性具體問(wèn)題具體分析的基礎(chǔ)之一16當(dāng)前第16頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)3、關(guān)于暴露量/劑量

暴露量/劑量是評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵因素

NOAEL劑量—反應(yīng)關(guān)系動(dòng)物人體安全有效暴露量（劑量）17當(dāng)前第17頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)3、暴露量/劑量

劑量比值A(chǔ)UC比值MTD人/LD10小鼠MTD人/LD10小鼠

阿扎胞苷6.01.1阿霉素5.00.8安丫啶0.81.3塞替派0.41.0順鉑2.21.3氟達(dá)拉賓0.10.1雙氫阿扎胞苷0.20.3

暴露量更為準(zhǔn)確

FromJ.NationalCancerIns.1990,82:1321~132618當(dāng)前第18頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)4、非臨床研究和人體研究之間的相關(guān)性實(shí)踐中：動(dòng)物研究的結(jié)果不會(huì)完全再現(xiàn)于臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)中：假設(shè)動(dòng)物研究的結(jié)果應(yīng)會(huì)再現(xiàn)于臨床試驗(yàn)中是否采用了正確的試驗(yàn)手段？19當(dāng)前第19頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)CorrelationCoefficient

FromBritishJournalofCancer(2001)84(10),1424–1431人癌移植模型與臨床適應(yīng)癥之間的相關(guān)性20當(dāng)前第20頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)動(dòng)物毒性研究結(jié)果與臨床試驗(yàn)的相關(guān)性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)AnimalconcordancebyHTCOSTARTcategory21當(dāng)前第21頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)Concordanceratesversusspecies動(dòng)物毒性研究結(jié)果與臨床試驗(yàn)的相關(guān)性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)22當(dāng)前第22頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)三、方向與挑戰(zhàn)下一步工作的方向面臨的挑戰(zhàn)23當(dāng)前第23頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)（1）進(jìn)一步構(gòu)建藥理毒理專(zhuān)業(yè)評(píng)價(jià)的理論體系1、下一步工作的方向以品種為基礎(chǔ)借鑒國(guó)外的先進(jìn)理念深入思考，不斷修正我們即往的認(rèn)識(shí)

24當(dāng)前第24頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)1、下一步工作的方向

(2)進(jìn)一步加強(qiáng)毒性評(píng)價(jià)的能力毒性反應(yīng)適應(yīng)性變化繼發(fā)性毒性

……25當(dāng)前第25頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)1、下一步工作的方向

(3)藥理毒理數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)的銜接(4)質(zhì)量控制/制劑工藝與藥理毒理的關(guān)系

26當(dāng)前第26頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)1、下一步工作的方向(5)培養(yǎng)通過(guò)PK/TK來(lái)進(jìn)行藥理毒理評(píng)價(jià)的習(xí)慣有效性安全性藥動(dòng)學(xué)