26.張偉京-原發(fā)腦淋巴瘤的挑戰(zhàn)與實(shí)踐

原發(fā)腦淋巴瘤的挑戰(zhàn)與實(shí)踐張偉京首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)學(xué)院附屬

北京世紀(jì)壇醫(yī)院淋巴腫瘤科PCNSL是罕見(jiàn)類型的淋巴瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)

發(fā)病率低

原發(fā)腦腫瘤0.5%～4%

非霍奇金淋巴瘤1～2%

≥90%為DLBCL

男性好發(fā)

中位診斷年齡約55-60歲Ferreri

A

&

Marturano

E,

Best

Pract

Res

Clin

Haematol.

2012;25(1):119-30;NCCN

Guideline

for

Central

Nervous

System

Cancers,

version

1.2013;Villano

JL

et

al,

Br

J

Cancer.

2011;105(9):1414-8;O'Brien

PC,

Seymour

JF.

Lancet.

2009

Oct

31;374(9700):1477-8.PCNSL預(yù)后極差PCNSL不同治療策略的預(yù)后Reni

M.

et

al.

Ann

Oncol

1997治療原則

手術(shù)不主張－不提高OS，推遲化療，可用于活檢

單獨(dú)放療無(wú)優(yōu)勢(shì)－5年OS僅10%-29%

化療后聯(lián)合放療，優(yōu)于單獨(dú)放療－5年OS

20-40%

化療是目前主要治療手段，化療后是否需補(bǔ)加放療，尚有爭(zhēng)議。-MTX

3.5

g/m2

每

2–3

周一次

±

WBRT化療的作用誘導(dǎo)緩解純化療的嘗試化療方案HD-MTXHD-MTX+Ara-CHD-MTX+Ara-C+其他其他化療方案：VM26等R-化療G-PCNSL-SG-1研究MTX單藥劑量：MTX

(≥3.5g/m2)

8g/m2,

45%肌酐清除率異常

1g/m2,

未評(píng)價(jià)單化療療效3.5g/m2,

IELSG-20

randomised

phase

2

n4039一線治療HD-MTX仍不理想HD-MTX一線治療遠(yuǎn)期生存遠(yuǎn)低于外周DLBCLHD-MTX應(yīng)用的缺點(diǎn)：充分水化、堿化持續(xù)3-4天，>3000ml/天

嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度和肝腎功能，給予CF解救

禁用：腎功能不全

禁用或慎用：心功不全、胸腹水、肝功不全需進(jìn)一步改進(jìn)：增加或改變藥物IELSG20研究：HD-MTX

vs

HD-MTX+Ara-C3-4度不良反應(yīng)HD-MTXHD-MTX/Ara-C粒細(xì)胞減少15%90%貧血8%92%血小板減少10%46%肺部感染3%23%肝功能損傷3%10%腎功能損傷5%3%口腔黏膜炎5%3%神經(jīng)毒性03%3-4度毒副作用替莫唑胺一線治療的療效作者（年份）

入組數(shù)

治療方案CRR(%)

PFS/EFSOSKurzwelly1(2010)Omuro2(2007)Rubenstein3(2010)172346TEM單藥TEM+MTXTEM+MTX+R4755635mo8mo2.3yrs21mo35mo3y-OS

67%

Temozolomide

Maintenance:

Successful

Change

Of

Treatment

Strategy

In

Elderly

Patients

With

PCNS

Lymphoma

By

De-Escalating

Induction

And

Maintenance:

Results

From

A

Phase

2

Study

By

The

Nordic

Lymphoma

Group

(HaematologicaJanuary

2014)

1.

Kurzwelly

D,

et

al.

J

Neurooncol.

2010

May;97(3):389-92.

2.

Omuro

AM,

et

al.

J

Neurooncol.

2007

Nov;85(2):207-11.

3.

Rubenstein

JL,

et

al.

ASH

2010.Abstract

763替尼泊苷VM-26的嘗試

VM-26單藥化療治療PCNSL未見(jiàn)報(bào)道

腦脊液濃度低，腦原發(fā)或繼發(fā)腫瘤組織中濃度較高

Stewart等報(bào)道在術(shù)前12小時(shí)靜滴VM-26，術(shù)后檢測(cè)腫瘤組織中

VM-26濃度高

EORTC

II期臨床試驗(yàn)20962，聯(lián)合MTX、VM-26、BCNU和甲強(qiáng)龍，3年

OS

58％

我們回顧性分析VM-26單藥治療治療PCNSL有效VM-26

±

Rituximab總生存情況

（n=25）3y-OS:

51.2%

IELSG20：MTX

32%

MTX-Ara-C

46%3y-PFS:

29.4%

IELSG20：MTX

21%

MTX-Ara-C

38%未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的不良預(yù)后因素：年齡大于60歲、性別、初復(fù)治、腦脊液蛋白水平、加用利妥昔單抗、放療美羅華在PCNSL一線中的地位回顧性單中心觀察研究––CD20陽(yáng)性B細(xì)胞PCNSL初治患者；治療方案：

?

療程設(shè)置：6療程，每療程14天；

?

化療方案：

–

MTX

4

g/m2（4小時(shí)輸注），每療程第1天；

–

IFO

1.5

g/m2（3小時(shí)輸注），每療程第3、4、5天；

?

美羅華：

375

mg/m2（2小時(shí)輸注），前3療程的第0天

?

地塞米松：

3X8g，僅首療程給藥，共10天；Birnbam

T

et

al,

J

Neurooncol

2012;109(2):285-91緩解率(%)生存率

(%)利妥昔單抗聯(lián)合化療

vs

單純化療

初治PCNSL68.4%100%80%60%40%100%120%MTX+IFOMTX+IFO+RCRuCRBirnbam

T

et

al,

J

Neurooncol

2012;109(2):285-9110080604020%

20

0%0

05101520253035

40對(duì)照組美羅華組時(shí)間（月）OSR顯著提高緩解率OS無(wú)顯著差異p=0.02n=17n=19IELSG32試驗(yàn)：不同方案的比較多中心前瞻性II期

n＝227，歐洲

53個(gè)中心初治PCNSL隨機(jī)分為三組

（18-65

ECOG

0-3或66-70

ECOG

0-2）A組：4周期MTX

3.5g/m2（d1），Ara-C

2g/m2（d2-3）B組：A組加利妥昔單抗375mg/m2（d-5，d0）C組：B組加噻替哌30

mg/m2（d4）-二次隨機(jī)：全腦放療或ASCT（待結(jié)果）

Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

Meeting

Ferreri

AJ,

13th

ICML,

abstract

009Slide

16Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

MeetingIELSG32試驗(yàn)A組B組C組

ORR

CR3年OS53%23%27%74%31%50%87%49%66%?

R-MA-塞替派顯著改善CRR和ORR，延長(zhǎng)OS和PFS?

僅54%進(jìn)入移植?

治療相關(guān)死亡率

6%

Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

MeetingIELSG32

Results

C組

C組

B組

A組Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

MeetingB組A組造血干細(xì)胞移植治療Slide

24Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

Meeting大劑量化療鞏固CALGB

50202

Results<br

/>Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

MeetingInternational

PCNSL

study

group

projectBromberg

JE,

et

al,

Haematologica

2012移植組未移植組?

回顧性研究?

5個(gè)中心?

92例High

Dose

Chemotherapy

and

ASCTPresented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

Meeting兩個(gè)單臂研究ASCT治療PCNSL移植預(yù)處理方案選用塞替派較多，遠(yuǎn)期OS高于常規(guī)化療放療的地位單純放療：療效無(wú)優(yōu)勢(shì)，毒性大

化療+鞏固放療

放療的劑量適當(dāng)

單純化療能否代替化放療模式？NRG

0227

Results<br

/>Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

Meeting全顱放療在PCNSL一線治療中的地位：

G-PCNSL-SG-1研究設(shè)計(jì)初治PCNSL患者

(n=551)

中位年齡63歲一線大劑量MTX為基礎(chǔ)的

化療+WBRT一線大劑量MTX為基礎(chǔ)的

化療不加WBRT

(n=278)隨機(jī)分組WBRT鞏固(n=273)

WBRT挽救

等待觀察大劑量Ara-C?

主要研究終點(diǎn)：OS?

WBRT：1.5Gy/15f,DT45GyThiel

E,

et

al.

Lancet

Oncol.

2010

Nov;11:1036-1047.OSPFS

全組,

p=0.14

CR,

p=0.04

全組,

p=0.71CR,

p=0.56

一線化療基礎(chǔ)上加用WBRT并未顯示OS的改善盡管PFS有所改善，但應(yīng)考慮放療所帶來(lái)的毒性Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

Meeting老年P(guān)CNSL的治療Slide

30Presented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

MeetingANOCEF/GOELAMS

–

Newly

diagnosed

elderly

PCNSLPresented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

MeetingRandomized

Trials

for

PCNSLPresented

By

Tracy

Batchelor

at

2016

ASCO

Annual

Meeting比較高劑量甲氨蝶呤和替尼泊苷一線治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的多中心回顧性對(duì)照研究原發(fā)中樞淋巴瘤協(xié)作組中國(guó)老年腫瘤學(xué)會(huì)淋巴血液分會(huì)研究目的：比較HD-MTX和VM26標(biāo)準(zhǔn)治療HD-MTX

3.5g/m2±

腦部放療我們的經(jīng)驗(yàn)VM26

為主的方案

±

腦部放療VM26緩解率不低于HD-MTX入組中心（21家）解放軍307醫(yī)院石家莊市第四人民醫(yī)院北大醫(yī)院山西大醫(yī)院寧夏醫(yī)科大腫瘤醫(yī)院西京醫(yī)院北京市腫瘤醫(yī)院哈醫(yī)三院/黑龍江省腫瘤醫(yī)院同仁醫(yī)院包頭腫瘤醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院空軍總醫(yī)院解放軍301醫(yī)院武漢協(xié)和醫(yī)院醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院福建省腫瘤醫(yī)院吉林省腫瘤醫(yī)院安徽省立醫(yī)院北京朝陽(yáng)醫(yī)院北京市世紀(jì)壇醫(yī)院入組患者基本信息共收集PCNSL

138例刪除2例：1例11歲，1例無(wú)病理確診患者確診時(shí)間：2003.02～2015.12實(shí)際分析基本信息136例病理亞型（n=136）病例數(shù)（％）DLBCL121（89）B細(xì)胞7（5.1）小B細(xì)胞2（1.5）介于DLBCL和Burkitt之間1（0.7）ALCL,ALK+1（0.7）T淋母1（0.7）T細(xì)胞（疑似T）2（1.5）NHL1（0.7）病理類型n＝136例，B細(xì)胞131例（96.3%），T細(xì)胞4例（2.9%）兩組比較MTX-based方案

n=6123例加用利妥昔單抗（37.7%）12例加用替莫唑胺8例加用阿糖胞苷其余：IFO,

VCR,

BCNUVM26-based方案n=3515例加用利妥昔單抗（14.3%）9例加用福莫司汀4例加用VCR/VDS刪除部分病例：復(fù)治、MTX和VM26混合方案患者特征分組MTX(%)n=61VM26(%)n=35p值性別男32(52.5)20(57.1)0.658女29(47.5)15(42.9)ECOG0-133(55)20(57.1)0.839≥227(45)15(42.9)B癥狀有4(6.6)2(5.7)0.870無(wú)57(93.4)33(94.3)LDH正常48(78.7)32(91.4)0.107升高13(21.3)3(8.6)CSF蛋白水平正常24(43.6)20(57.1)0.211（n=127）升高31(56.4)15(42.9)顱內(nèi)深部病灶無(wú)37(61.7)23(65.7