兒童遺傳性骨髓衰竭綜合征的診療及研究進(jìn)展

兒童遺傳性骨髓衰竭綜合征的診療及研究進(jìn)展潘靜,楊君芳（河北燕達(dá)醫(yī)院陸道培血液腫瘤中心血液科，河北省，065201）【摘要】遺傳性骨髓衰竭綜合征是一組罕見的遺傳異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，疾病類型較多，發(fā)病率低，導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)程度不夠，具有特征性臨床表現(xiàn)的患兒診斷并不困難，然而大多數(shù)患兒缺乏特征性臨床表現(xiàn)，臨床上往往誤診為獲得性再生障礙性貧血，得不到正確的治療手段，導(dǎo)致患兒死亡。隨著近年來基因診斷的發(fā)展，該類疾病的突變基因診斷方法已在我中心逐步建成，并應(yīng)用與臨床，及時(shí)糾正無特征性臨床表現(xiàn)患兒的治療方法。本篇綜述總結(jié)了遺傳性骨髓衰竭綜合征這類疾病的臨床特點(diǎn)，突變基因及治療方法，為以后該類疾病研究進(jìn)展提供依據(jù)。【關(guān)鍵詞】?jī)和z傳性骨髓衰竭綜合征突變基因ProgressforthediagnosisandtreatmentofchildreninheritedbonemarrowfailuresyndromesPanjing,Yangjunfang(HebeiYandaHospital，HematologicaldepartmentofLudaopeiHematologyandOncologyCenter,Hebeiprovince，065201)【abstract】Inheritedbonemarrowfailuresyndromesareheterogeneousgroupofgeneticdisorders,whichrepresentmultipleclinicalsymptomsandclassification.Recentadvancesinourunderstandingofthesediseaseshavecomefromtheidentificationofgeneticlesionsresponsibleforthediseaseandtheirpathways,andthemethodofgeneticdiagnosishasbeenusedinourcenter,whichhelpsthepatientsgetcorrectdiagnosisandappropriatetreatment.Thissummarydescribethesymptoms,geneticmutationsandtreatmentsofIBMFSindetail,whichmaygivefavorfortheprogressfoIBMFS.【keywords】children,Inheritedbonemarrowfailuresyndromes,geneticmutation遺傳性骨髓衰竭綜合征（Inheritedbonemarrowfailuresyndromes,IBMFS）是一組罕見的遺傳異質(zhì)性疾病，多以骨髓造血衰竭、先天性多發(fā)畸形及易誘發(fā)腫瘤為表現(xiàn)的一組疾病。該病多因骨髓造血干細(xì)胞增殖、分化障礙及造血微環(huán)境異常等多種因素誘發(fā)，臨床上多見的疾病類型分為范可尼貧血(Fanconianemia,FA)、先天性角化不良癥(dyskeratosiscongenital,DC)、Shwachman-Diamond綜合征(SDS)、先天性巨核細(xì)胞性發(fā)育不良血小板減少癥(CAMT)、先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血又名Diamond-Blackfan貧血(Diamond-Blackfananemia,DBA)及重癥先天性中性粒細(xì)胞減少癥(severecongenitalneutropenia,SCN,又名Kostmannneutropenia)。遺傳性骨髓衰竭綜合征的患兒多在出生或幼年時(shí)發(fā)病，部分患者可在成年發(fā)病。臨床表現(xiàn)多為1).進(jìn)行性出現(xiàn)一系或多系血細(xì)胞減少，或表現(xiàn)為典型的再生障礙性貧血，如FA和DC;也可表現(xiàn)為一系或多系造血異常，臨床上表現(xiàn)急性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、大細(xì)胞性貧血、無法解釋的高胎兒血紅蛋白（HbF）血癥。2).可伴有多發(fā)性先天畸形，表現(xiàn)為出生時(shí)的軀體畸形，眼耳畸形、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、指甲細(xì)薄畸形等，然而，三分之一患者無軀體畸形。3）癌癥傾向：如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、婦科鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、肝臟腫瘤、顱腦腫瘤、皮膚腫瘤及腎臟腫瘤。典型的IBMFS患者的特征性臨床表現(xiàn)、明確的家族史是診斷該病的重要依據(jù)[1]，但在實(shí)際臨床工作中，也有很多IBMFS患者缺乏特征性表現(xiàn)，給臨床診斷帶來困難。近年來，隨著對(duì)IBMFS各類疾病致病機(jī)制和分子通路的深入認(rèn)識(shí)，相關(guān)基因突變的成功檢測(cè)，一些臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和基因鑒定技術(shù)已逐漸完善，不僅提高了IBMFS的診斷正確率，也為探索新的治療方法提供了平臺(tái)[2]。一、范可尼貧血范可尼貧血是IBMFS中最常見的一種遺傳病，全球發(fā)病率為3/1000000[3]。臨床表現(xiàn)為先天性多發(fā)畸形，進(jìn)行性骨髓衰竭和癌癥易感性，患兒多在成長(zhǎng)過程中易患有急性白血病、頭頸部的鱗狀上皮細(xì)胞癌和宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌[4-6]。FA的患兒通常在出生的時(shí)候存在多發(fā)畸形，多表現(xiàn)為VATER相關(guān)特征，即同時(shí)存在軀干畸形、鼻道閉鎖、心臟畸形、氣管食管瘺、食管合并十二指腸閉鎖、腎臟畸形、四肢畸形特別是拇指畸形、小頭畸形中的3種或更多特征表現(xiàn)[7]。也有患兒缺乏先天畸形表現(xiàn)，僅在出生時(shí)檢測(cè)外周血中血細(xì)胞偏大，而無細(xì)胞減少表現(xiàn)，后在成長(zhǎng)過程中逐漸出現(xiàn)血小板減少及粒細(xì)胞減少。一些非典型表現(xiàn)（如骨髓發(fā)育不良）的患者往往到成人時(shí)才診斷明確。缺乏先天畸形的患者骨髓衰竭發(fā)生較晚，甚至不會(huì)發(fā)展成為骨髓衰竭。所以對(duì)于缺乏先天畸形，非特異的血象及骨髓象改變的FA患者，早期診斷是非常困難的。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)FA的致病機(jī)制及分子通路的認(rèn)識(shí)逐漸深入，截止2012年7月已發(fā)現(xiàn)了15個(gè)致病相關(guān)的FA基因(FANCA-FANCP).這15個(gè)相關(guān)的FA基因的一個(gè)或多個(gè)基因胞和淋巴細(xì)胞，正常20歲的健康人端粒長(zhǎng)度為7-8kb，而DC患兒端粒長(zhǎng)度僅有3-5kb。目前DC無有效的治療手段，免疫抑制劑對(duì)DC患兒通常無效，50%-70%患兒對(duì)雄激素治療有反應(yīng)，也有報(bào)道對(duì)G-CSF和EPO有一過性療效。HSCT是唯一能根治的手段，由于DC患兒對(duì)化療藥物敏感，需再預(yù)處理方案上避免選擇損傷肺部的藥物，例如放療和馬利蘭。然而HSCT移植后相關(guān)肺部并發(fā)癥發(fā)病率高，遠(yuǎn)期腫瘤發(fā)病幾率高，總體預(yù)后差[28]。近期隨著DC的突變基因的研究深入，基因治療DC可有望成為徹底治愈的新手段。三、Shwachman-Diamond綜合征(SDS)SDS是以胰腺外分泌不足和骨髓衰竭為最常見的臨床表現(xiàn)。此病極為罕見，至今全球報(bào)道約300例[29,30]，發(fā)病男性多于女性，發(fā)病年齡1-30歲，患兒可有發(fā)育差，骨形成遲緩，胰腺功能不全。血液系統(tǒng)異常最常見表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，約有88%-100%的患者在新生兒時(shí)期即可出現(xiàn)。64%-91%的患兒為間斷性，周期性發(fā)展。其次為貧血，約42%-80%的患者發(fā)病時(shí)可見貧血，貧血為正色素正細(xì)胞性貧血，少數(shù)患者為大細(xì)胞性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，44-80%的患者胎兒血紅蛋白出現(xiàn)增多。24%-88%的患者，可出現(xiàn)中度到重度的血小板減少。SDS的患者的骨髓造血也有不同程度的異常，紅系，粒系，巨核系可出現(xiàn)輕度病態(tài)造血，也有骨髓纖維化的報(bào)道。骨髓造血異常符合外周血象表現(xiàn)[31]。胰腺外分泌不足是SDS的特征性表現(xiàn)，主因胰泡發(fā)育不良以致胰臟功能不全，影像學(xué)可表現(xiàn)胰腺增大及脂肪占位，病理主要顯示胰臟腺泡被大量脂肪組織代替，而管道結(jié)構(gòu)相對(duì)正常。胰腺功能試驗(yàn)證明胰腺分泌功能受損，多種酶分泌減少，包括脂肪酶、淀粉酶及胰蛋白酶原等，91%的患者可見血清胰蛋白酶原低，患者72小時(shí)糞便脂肪量增加，臨床癥狀表現(xiàn)為消化道吸收不良和脂肪瀉，患者對(duì)脂溶性維生素吸收障礙，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。50%患兒胰腺功能呢可隨年齡增長(zhǎng)而有所改善，各種酶的生成可達(dá)到正常水平，但胰腺刺激試驗(yàn)仍為陽(yáng)性[32]。SDS患兒免疫功能低下，對(duì)病毒、細(xì)菌及真菌感染的抵抗力下降，嚴(yán)重的敗血癥常為致死的原因。Dror等對(duì)11例SDS患兒免疫功能進(jìn)行了前瞻性的檢查，發(fā)現(xiàn)10/11例淋巴細(xì)胞總數(shù)正常，9/11例B細(xì)胞有一種或多種缺陷，包括血漿IgG降低，B淋巴細(xì)胞下降，增生及產(chǎn)生特異性抗體的能力下降。7/9例T淋巴細(xì)胞異常，包括外周血T細(xì)胞總數(shù)下降，體外增生能力下降，5/6例外周血NK細(xì)胞總數(shù)下降，所有患兒中性粒細(xì)胞趨化性降低[33]。SDS患兒遠(yuǎn)期可誘發(fā)急性白血病及MDS，也是SDS患兒死亡的主要原因。Dror和Freedman總結(jié)了24例SDS相關(guān)白血病患者，M6患者占25%，ALL少見。SDS為一種常染色隱性遺傳病。90%的SDS患者具有SBDS基因突變[34]。SBDS基因編碼一個(gè)高度保守的蛋白，廣泛表達(dá)于多種組織中。SBDS蛋白主要參與核糖體的生物合成，通過有絲分裂與紡錘體結(jié)合，參與肌動(dòng)蛋白的聚合，發(fā)揮中性粒細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)促進(jìn)作用。SBDS基因多定位于7q11[35]。通過突變基因的檢測(cè)可協(xié)助確診SDS.SDS的治療主要以補(bǔ)充胰腺分泌酶，低脂飲食，抗感染等對(duì)癥支持治療。HSCT是唯一能治愈的治療方法，但由于SDS患兒對(duì)化療藥物耐受性差，干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案的藥物劑量也因相應(yīng)減少。移植后排斥嚴(yán)重，移植相關(guān)死亡率高。四、Diamond-Blackfan貧血Diamond-Blackfan貧血（DBA）又稱先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，是一組少見的遺傳性疾病。發(fā)病率約為1-5/106,為常染色體顯性遺傳。DBA也有先天畸形、骨髓衰竭和腫瘤易感性等特點(diǎn)，先天性畸形較輕，有顱面畸形、橈骨遺傳、心臟及腎臟畸形，泌尿道畸形等。21%有兩種以上畸形[36]。DBA患者也可表現(xiàn)為單純紅系造血障礙，嬰兒期發(fā)病。平均發(fā)病年齡為3個(gè)月，90%的患兒在1歲以內(nèi)就出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。紅系造血系統(tǒng)表現(xiàn)為正細(xì)胞性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減少、骨髓紅系發(fā)育不良伴祖細(xì)胞缺乏，有核紅細(xì)胞<5%,或伴血細(xì)胞巨幼樣變，粒系和巨核系可以正常。近年來，部分DBA患兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)伴有核糖體蛋白(ribosomalpotein,RP)的異常，如RPS19、RPS24、RPS17、RPS7、RPL5、RPL11、RPL35a等。提示DBA的本質(zhì)可能為核糖體疾病。RPS19基因位于19q13.2，25%DBA患兒伴有RPS19基因突變，RPS19參與18SrRNA及40S小亞基的成熟，核糖體生成，在成熟的組織中表達(dá)水平低，但在增殖細(xì)胞較多的組織中，表達(dá)水平顯著增高，在紅系分化成熟過程中，RPS19表達(dá)逐漸減弱[37]。目前已發(fā)現(xiàn)82種病理性RPS19基因突變，包括無意義密碼子突變、錯(cuò)義密碼子突變、插入與缺失、剪接錯(cuò)誤、缺失和重排[37]。RPS24基因位于10號(hào)染色體上，突變包括無意義密碼子和剪接錯(cuò)誤。RPS17位于15號(hào)染色體上，RPS7位于2號(hào)染色體上，RPL5和RPL11基因位于1號(hào)染色體上，參與了5SrRNA的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和前rRNA的加工[38]。RPL35a基因位于3號(hào)染色體，參與28S與5.8SrRNA的加工過程，對(duì)于維持60S大亞基的正常生理作用起著主要的作用。部分DBA患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素有效，但無法根治，并且長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)大，僅40%患兒能堅(jiān)持服藥。HSCT是目前根治DBA的唯一方法，同胞相合供體移植的5年生存率為87.5%，非血緣供體的移植預(yù)后較差[39]。目前通過RPS19基因突變的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，RPS19缺陷可活化p53蛋白家族，從而導(dǎo)致發(fā)育畸形和紅細(xì)胞生存障礙。未來p53靶向治療可能成為治愈DBA的新方向。五、先天性巨核細(xì)胞性發(fā)育不良血小板減少癥(CAMT)先天性巨核細(xì)胞性發(fā)育不良血小板減少癥為少見的常染色體隱性遺傳，發(fā)病年齡小，出生時(shí)表現(xiàn)為重度血小板減少，3-5年逐漸進(jìn)展為再生障礙性貧血，CAMT患兒骨髓巨核細(xì)胞減少或缺如，與其他IBMFS患兒不同，CAMT患兒很少伴有先天畸形。50%CAMT患兒5歲前進(jìn)展為全血細(xì)胞減少，也有進(jìn)展為AML/MDS的報(bào)道。幾乎所有的CAMT患兒體內(nèi)血清血小板生成素(TPO)水平增高，TPO對(duì)巨核細(xì)胞分化及造血干細(xì)胞數(shù)量的維持起了很重要的作用。C-MLP基因編碼TPO受體，目前已發(fā)現(xiàn)C-MLP基因的突變示CAMT發(fā)病的原因[40]。C-MLP基因突變類型有移碼突變、無意突變、錯(cuò)義突變。前2者突變類型患者病情進(jìn)展快，病情重，而錯(cuò)義突變患者病情進(jìn)展緩慢，病情輕。目前治愈CAMT患兒的唯一方法依然是HSCT,本病移植相關(guān)毒性的發(fā)生率沒有增加，另外，血小板輸注、IL-3、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的應(yīng)用可改善血小板減少的情況。六、重癥先天性中性粒細(xì)胞減少癥(SCN)重癥先天性中性粒細(xì)胞減少癥是一種少見的先天性骨髓造血衰竭，表現(xiàn)為骨髓粒系成熟障礙，停滯在早幼粒/中幼粒細(xì)胞成熟階段，外周血中性粒細(xì)胞缺乏，發(fā)病年齡小，出生后2個(gè)月至1歲發(fā)病，臨床表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L和反復(fù)細(xì)菌感染，該病患兒20歲后發(fā)生白血病累計(jì)發(fā)生率為25%以上。目前發(fā)現(xiàn)的該病主要有2個(gè)突變基因，一個(gè)是常染色體遺傳的ELA2，編碼中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophilelastase,NE)，NE發(fā)生突變時(shí)，可引發(fā)“未折疊蛋白反應(yīng)(unfoldedproteinresponse,UPR)”,導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡[41]。另一個(gè)示常染色體隱性遺傳的HAX1，編碼一種線粒體蛋白，其蛋白產(chǎn)物為一種Bcl-2家族相關(guān)抗凋亡蛋白，HAX1的突變活化促凋亡基因BAX,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[42]。也有在常染色體顯性遺傳及X連鎖隱性遺傳的文獻(xiàn)報(bào)道[2]。另外，在少數(shù)文獻(xiàn)中也有G6PC3、GFI1基因突變的報(bào)道[43-44]。G-CSF是治療SCN主要的手段，能大大改善SCN患者的預(yù)后，90%SCN患兒有效，每年2.3%的SCN患兒轉(zhuǎn)換為MDS/AML,其危險(xiǎn)度和FA、DC相似。對(duì)G-CSF治療無效或轉(zhuǎn)變?yōu)镸DS/AML的患兒，HSCT是唯一根治的方法[45]。綜上所述，先天性骨髓衰竭綜合征是一類臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣的先天性疾病，典型的臨床表現(xiàn)和畸形僅見于部分IBMFS患兒，明確診斷在很大程度上需結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查和特異的基因突變測(cè)定。但目前人類對(duì)該類疾病的所有基因突變和分子生物學(xué)通路，骨髓衰竭發(fā)生的機(jī)制尚未完全了解，治療方面，HSCT理想的預(yù)處理方案也需要大樣本臨床數(shù)據(jù)總結(jié)分析?；诜肿硬±砘A(chǔ)上的新的治療手段有待開拓?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】[1]

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