乳腺癌內(nèi)分泌治療的原理

乳腺癌內(nèi)分泌治療的原理乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率高，已達(dá)30-40/10萬(wàn)左右，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率近年來(lái)逐年增高，且呈明顯年輕化趨勢(shì)。目前，乳腺癌的治療除了手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療以外，還有一個(gè)重要的治療手段即內(nèi)分泌治療。一、 乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史1896年Beatson開(kāi)始用切除卵巢治療晚期乳腺癌。二十世紀(jì)中期，較多采用內(nèi)分泌器官(卵巢、腎上腺、垂體)切除治療晚期乳腺癌。內(nèi)分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現(xiàn)(1959?1966)之后，使乳腺癌的內(nèi)分泌治療能有目的的選擇，并可預(yù)測(cè)療效。1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市。二、 乳腺癌內(nèi)分泌治療的依據(jù)乳腺癌是激素依賴性腫瘤，體內(nèi)雌激素水平病理性升高，刺激乳腺細(xì)胞過(guò)度增長(zhǎng)，內(nèi)分泌治療的目的：降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。乳腺組織的生長(zhǎng)依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)一系列過(guò)程激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)并表達(dá)出孕激素受體。雌孕激素受體在腫瘤中的存在可以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)激素治療的反應(yīng)。大約有2/3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素(和/或)孕激素受體表達(dá)陽(yáng)性，對(duì)激素治療敏感。有效的病人緩解時(shí)間較化療長(zhǎng)，且不良反應(yīng)輕。三、 內(nèi)分泌治療的分類非藥物治療：手術(shù)切除卵巢、腎上腺、垂體，放療照射雙側(cè)卵巢。藥物治療：應(yīng)用刺激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑、LH-RH類似物。、乳腺癌分為2種類型：一種類型由激素刺激生長(zhǎng),如雌激素及孕激素；一種腫瘤的生長(zhǎng)不受這些激素的影響.與腫瘤有關(guān)的激素受體：ER+/PR+絕經(jīng)前：雌孕激素由下丘腦(LHRH)+垂體(LH+FSH),刺激卵巢產(chǎn)生。絕經(jīng)后：雌激素由體內(nèi)雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素。五、乳腺癌內(nèi)分泌治療效果影響因素九內(nèi)分泌治療實(shí)施細(xì)則：月經(jīng)狀況ER、PR狀態(tài)TNM分期腫瘤細(xì)胞分化程度CerbB-2陽(yáng)性內(nèi)分泌治療不敏感六、改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境的治療手段去勢(shì)：手術(shù)切除卵巢和腎上腺競(jìng)爭(zhēng)性治療：抗雌激素藥物（諾瓦得士）抑制性藥物：LHRHa（諾雷德），芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦）七、內(nèi)分泌治療的作用機(jī)理芳香化酶抑制劑、LH-RH類似物、孕激素減少卵巢或外周組織生長(zhǎng)雌激素，去除雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。雌激素受體抑制劑阻斷雌激素與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。八、芳香化酶抑制劑的作用機(jī)理特異抑制芳香化酶，對(duì)醛固酮、皮質(zhì)醇沒(méi)影響，快速穩(wěn)定降低雌二醇及雌酮水平（一）輔助內(nèi)分泌治療：絕經(jīng)后ER、PR+或不明，術(shù)后低度/部分中度危險(xiǎn)患者。晚期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌內(nèi)分泌治療：發(fā)展趨勢(shì)緩慢且激素敏感的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌患者。新輔助內(nèi)分泌治療：ER+/PR+且不適合保乳手術(shù)的絕經(jīng)后患者。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療特點(diǎn)：原發(fā)和或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER+和或PR+。術(shù)后無(wú)病生存期較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者(如術(shù)后＞2年)，進(jìn)展緩慢。僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷不大，不危及生命與其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。激素反應(yīng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療獲益：原發(fā)灶和或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER和或PR(+)老年患者術(shù)后無(wú)病間期較。乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)度分級(jí)低度危險(xiǎn)：LN(-)原發(fā)腫瘤(pT)＜2cm分級(jí)1級(jí)瘤周脈管未見(jiàn)腫瘤侵犯HER2無(wú)過(guò)度表達(dá)或基因擴(kuò)增年齡＞35歲。中度危險(xiǎn)：LN(-)且有下列至少一條：原發(fā)腫瘤(pT)＞2cm分級(jí)2-3級(jí)有瘤周脈管腫瘤侵犯HER2過(guò)度表達(dá)或基因擴(kuò)增年齡＜35歲。高度危險(xiǎn)：LN(+),LN1-3且未見(jiàn)HER2過(guò)度表達(dá)或基因擴(kuò)增LN(+),LN1—3且HER2過(guò)度表達(dá)或基因擴(kuò)增LN(+),LN4個(gè)及以上。內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用LH-RH類似物與LHRH競(jìng)爭(zhēng)腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素(LH)和促卵泡素(FSH)的分泌，從而使體內(nèi)雌激素水平降低。適應(yīng)證：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的病人。有效率：絕經(jīng)前32%?50%(ER+病人療效較好)，絕經(jīng)后<10%，不如其它內(nèi)分泌藥物?？勾碳に厮幬镆蝗窖醢啡窖醢?Tamoxifen)與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)受體形成的Tam一受體復(fù)合物可以降低癌細(xì)胞的活性作用，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，減少S期比例。且促進(jìn)白介素一2的生成，提高自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。TAM除了在正常組織和腫瘤組織中競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌二醇與ER結(jié)合外，還是ER的部分激動(dòng)劑。約0.5%的病人發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。TAM抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用一直被認(rèn)為是可逆的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有證實(shí)停用TAM后50%乳癌又有復(fù)發(fā)，目前主張服用5年。起效時(shí)間：4?12周有效率：ER陽(yáng)性的病人有效率50?70%。ER陰性的病人有效率5?10%。副作用：血栓形成約3%,子宮內(nèi)膜癌約0.5%，短時(shí)間惡心和潮熱，一過(guò)性血小板減少。芳香化酶抑制劑(1)芳香化酶與乳腺癌芳香化酶：是細(xì)胞色素P—450酶的一種，是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)出產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮。絕經(jīng)后婦女的雌激素70%以上來(lái)自腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成。約70%病人的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織，說(shuō)明腫瘤內(nèi)也有雌激素的合成。而且有研究顯示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的區(qū)域發(fā)生的。(2)芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑能阻斷95?98%的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。其降低水平與作腎上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制劑又稱“藥物腎上腺切除”。第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特由于選擇性差，對(duì)皮質(zhì)激素等其他甾體激素的生物合成也有影響，臨床使用時(shí)需補(bǔ)充皮質(zhì)激素。新一代芳香化酶抑制劑只作用于膽固醇合成雌激素的最后一步，有高度選擇性。藥物：來(lái)曲唑、瑞寧得、依西美坦。適應(yīng)癥：絕經(jīng)后病人有效率：30?40%乳癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的基本共識(shí)內(nèi)分泌治療的決定因素是激素受體，ER陽(yáng)性，無(wú)論年齡、月經(jīng)狀態(tài)和腫瘤大小可用TAM;受體未測(cè)可以按陽(yáng)性處理，特別是絕經(jīng)后患者；部分ER陰性，PR陽(yáng)性患者也可能從輔助內(nèi)分泌治療獲益;ER/PR陰性患者不推薦使用TAM;年齡超70年，ER陽(yáng)性，推薦使用AI,三苯氧胺；Her-2陽(yáng)性雖然還不能作為選擇內(nèi)分泌治療的指標(biāo)，研究表明選擇AI更合理。（九）內(nèi)分泌藥物臨床應(yīng)用的原則應(yīng)該單獨(dú)應(yīng)用內(nèi)分泌藥物不需要與化療或多種內(nèi)分泌藥物合用3.1?2月起效，并不緩慢每個(gè)周期都要認(rèn)真評(píng)價(jià)療效有效不更方，無(wú)效必改，不會(huì)延誤病人治療病變進(jìn)展，序貫改用其他治療，但同時(shí)間里不聯(lián)合應(yīng)用。（十）絕經(jīng)前后內(nèi)分泌藥物的選擇絕經(jīng)前患者可用抗雌激素藥物、孕激素藥物等；絕經(jīng)后或絕經(jīng)前去勢(shì)患者，可應(yīng)用包括AI在內(nèi)的各類內(nèi)分泌藥物治療。（十一）重新認(rèn)識(shí)解救治療目的反復(fù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人不可能根治不僅要縮小腫瘤更要改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)生存時(shí)間受體陽(yáng)性或不明者首先使用內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后病人