小兒特發(fā)性間質性肺炎的研究進展

小兒特發(fā)性間質性肺炎的研究進展特發(fā)性間質性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia,)又名特發(fā)性肺間質纖維化,通常也稱為間質性肺疾病(interstialungdiseaseILD)特發(fā)性意指原因未明,為一組原因不明的進行性下呼吸道疾病,它包括20多個病種，具有一些共同的臨床，病理生理學，影像學特征。主要表現(xiàn)為：漸進性勞力性氣促，限制性通氣功能障礙伴彌散功能DLco降低，低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變。病程多緩慢進展，逐漸喪失肺泡-毛細血管功能單位，最終發(fā)展成為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺,導致呼吸功能衰竭而死亡,其發(fā)病機制復雜,診治困難,并且兒科發(fā)病率有逐年增高趨,因此近年來國內外學者對該病從基礎到臨床展開了廣泛而深入的研究,本文就此方面的研究進展情況予以闡述。1P類隨著認識上的進步和診斷技術的發(fā)展,P的分類呈現(xiàn)一系列復雜的、逐步深入的動態(tài)過程。IIP的名稱來源于2000年美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)的共,包括7種類型被IIP取代的是原來的特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)的名稱,而目前則將IF的內涵局限為普通型間質性肺炎表1(U)的專有名詞,不再是過去30多年間包括著其他許多不同原因的彌漫性肺間質病的概念近年來,尤其伴隨著高分辨率CT(hresolutionCT,)和肺活檢技術的進步,使醫(yī)生有可能從臨床推測P的病理基礎,經(jīng)ATSS和美國胸內科醫(yī)師學院(ACCP)的肺間質性疾病專家反復討論,于2002年形成了關于IIP分類的國際多學科共識意見:臨-影-病理分類(CRP分)[1]。見表1。表12002年ATS和S對IIP最新的臨床-影像-病理分類組織學分類臨床-影-病理分類普通型間質性肺炎(UIP)非特異性間質性肺炎(NSIP)特發(fā)性肺纖維化(IPF)非特異性間質性肺炎(NSIP)機化性肺炎(OP)隱原性機化性肺炎(COP)彌漫性肺泡損傷(DAD)急性間質性肺炎(AIP)呼吸性細支氣管炎(R 呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病(RBILD)脫屑性間質性肺炎(D)脫屑性間質性肺炎(DIP)淋巴細胞性間質性肺炎L)淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)兒童中常見的慢性特發(fā)性間質性肺疾病為特發(fā)性肺間質纖維化特發(fā)性普通性間質性肺炎特發(fā)性脫屑性間質性肺炎以及特發(fā)性閉塞性毛細支氣管炎（伴或不伴機化性肺炎）。2特發(fā)性間質性肺炎的診斷IIP多見于成人,但嬰幼兒和兒童也可發(fā)生。UIP的臨床表現(xiàn)符合人們對F的一般理解。兒童IPFUIP)患者的診斷需對臨床表現(xiàn)、胸部X線攝影、肺功能測定和血氣分析、支氣管肺泡灌洗液的細胞學分類以及病理進行綜合評估后得出2]。2.1臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡可早自幼嬰,無性別差異。[3]典型癥狀有:()呼吸困難,亦稱運動性呼吸困;患兒常有呼吸淺快及明顯的易疲勞感;()咳嗽,多為干咳;()血,見,但成訴,大多為痰中帶血;()隨病情進展出現(xiàn)低氧血癥的一系列癥狀,如食欲不振、體重不增、生長不良、疲乏無力和肌肉酸痛。急性缺氧者有精神癥狀、慢性缺氧者有智力和定向功能障礙。典型體征有:()呼吸頻率增快、心動過速;()杵狀指(趾),發(fā)生率64%～90%;(3)肺部聽診有捻發(fā)音或表淺連續(xù)、細小高調的濕啰音,常被描述為爆裂性啰音或Velcro啰(似尼龍帶拉開的聲),多于吸氣末增強或出現(xiàn),以中下肺或肺底多見;()晚期F可有肺動脈高壓甚至右心衰;可出現(xiàn)心肌損害,血壓下降、心律失常甚至心跳驟停。2.2.1胸部X線攝影胸部X線表現(xiàn)依疾病的發(fā)展階段和發(fā)展速度而定典型的胸部X線攝影有4種類型征象。1)磨玻璃樣影:反映肺泡滲出和浸潤。()網(wǎng)狀影:提示肺間質水腫和纖維化,如病情發(fā)展則逐漸出現(xiàn)粗網(wǎng)狀影,到晚期出現(xiàn)環(huán)條紋影,甚至蜂窩狀改變。(3)網(wǎng)狀結節(jié)影。()結節(jié)影。．2.2肺部CT檢查特發(fā)性肺間質纖維化:是一種慢性、彌漫性非特異性間質炎癥,本病中病變區(qū)域多位于下葉。早期CT表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影,隨著病情的演進,可見小葉間隔增厚以及胸膜下線,病程晚期,則出現(xiàn)蜂窩肺和肺氣腫,提示病變已進入不可逆過程。23肺功能檢查肺功能改變是IIP診斷和病情監(jiān)測的重要依據(jù)P的彌散功能受損多早于肺容積的減少,并隨病情的進展呈進行性下降。肺泡氣壓與動脈血氧分壓差[P(A-a)2]大是反映氣體交換障礙的重要指標,它在運動時增大是IIP的特,并且是病變范圍的獨立預測因子2=0144)肺膜彌散功能測定是一種更敏感測定肺彌散能力的新技術,有助于早期發(fā)現(xiàn)I[]來,以肺泡炎病變?yōu)橹髡叱Ｒ?guī)肺功能以用力肺活量(FVC)減少較為敏感,FVC的變化>10%時,患者的死亡危險明顯提高以纖維化病變?yōu)橹髡邉t肺一氧化碳彌散量(DLCO)明顯降,在可以根據(jù)X線胸片改變確診P的病例中,一般DLCO已經(jīng)減少到預測值的30以,聯(lián)合評價肺功能和T記分可以監(jiān)測P的疾病狀態(tài)和進展[]。23肺活檢雖然通過臨床表現(xiàn)肺功能影像學和實驗室資料,多數(shù)IIP能夠明確診斷,但是即使是有經(jīng)驗的內科醫(yī)生和放射科醫(yī)師的共同診斷,其誤診率也達25～35%,,主要經(jīng)4個途徑:()支氣管黏膜活檢或經(jīng)支氣管肺活檢(trans2bronchiallungbiop,TBL ;()經(jīng)皮肺刺;()經(jīng)胸腔鏡取肺組織。電視引導下的胸腔鏡肺活檢(videoassistedthoracoscopiclgbiop,VATS肺活檢)視野廣,損傷小;(4)開胸肺活檢(nlungbiops,B)前多采用VATS肺活檢。24支氣管肺泡灌洗(BAL) 主要起排除其他疾病,為一些特殊疾病診斷提供依據(jù)的作用,如惡性腫瘤、感染、嗜酸粒細胞性肺炎、肺組織細胞增生癥、塵肺等。另外,灌洗液中炎癥細胞類型有助于鑒別IIP的病理類型:淋巴細胞增多更多提示NSI、肉芽腫疾病及藥物所致肺疾病,提示對激素的治療反應好,存活時間長;中性粒細胞增多提示纖維化性病變,UIP可能性增大,預后差。25診斷和鑒別診斷我國兒科界多采用以下臨床診斷標準。()癥狀征:干咳、進行性呼吸困難、杵狀指(趾)及特征性Velcro啰;(2)胸X線片有肺浸潤改變,依病期不同表現(xiàn)為彌漫滲出、間質浸潤及條索狀影;(3)典型的肺功能表現(xiàn)為三低,活量、肺總量及彌散功能降低;(4)低氧血癥。符合上述4方面即可作出初步的臨床診斷,但要注意除外其他一些原因未明的肺部疾病膠管炎疾肺受累結節(jié)病及粟粒性肺結核等以間質改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的疾病。IIP的最終診斷需由臨床、影像和病理三個專業(yè)的醫(yī)師共同討論后作出。3特發(fā)性間質性肺炎的治療現(xiàn)狀和進展近年,隨著對肺纖維化發(fā)病機制的深入研究,國內外的研究熱點集中于尋找新的抗纖維化藥物,并盡可能在疾病的早期進行干預治療[]。多種因素產生的肺損害均可導致肺纖維化的發(fā)生，這些因素包括毒性物質自身免疫性疾病藥物、感染和創(chuàng)傷等。這些已知和未知因素所導致的肺部組織病理學表現(xiàn)各不相同，但也有共同點，即不同程度的炎癥和纖維化。因此，IIP的藥物治療主要集中在抗炎和抗纖維化。31抗炎治療IIP共同病理特征包括彌漫性肺泡炎、肺實質炎肺間質纖維化，其發(fā)病機制與免疫過程有一定的關系，而糖皮質激素能抑制炎癥反應和免疫過程。免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)也有抑制炎癥反應的作用故糖皮質激素和免疫抑制劑/細胞毒藥物等是治療IIP的基本藥物。3.1.1激素與免疫抑制劑無論何種致病原因,免疫反應均參與了肺間質纖維化的形,糖皮質激素是傳統(tǒng)的治療肺纖維化的主要藥物,它可調節(jié)炎癥和免疫過程,降低免疫復合物含量,抑制肺泡內巨噬細胞(AM)的增殖和T淋巴因子功能,并使AM產生的趨化因子量降低對急性期者效果,但慢性期者效果較差.適用于所有病例,兒童的反應優(yōu)于成人。但不同病理類型的IIP對激素治療的反應不同,NSIP最佳,UIP最差口服潑尼松～/(kg?d),連續(xù)8周,進行定期肺功能、胸部CT(HRCT)等檢查以評估療效。若有效,激素減量維持6個月至1年(部分可達2年)后撤;若無,激素在應用8周后逐漸撤停。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等細胞毒藥物硫唑嘌呤為首選藥物,其毒性較低,既能抑制體液免疫,又能抑制細胞免疫ATS的推薦劑[6]:硫唑嘌呤2～3m(kg?d),開始劑量為25～50,之后每～4d加5,直至最大劑量150mg/d;環(huán)磷酰胺2mg(kg?d),開始劑量為25～50mg/d,每7～14d增加5mg,直至最大劑量150m是否應用免疫抑制劑,有學者持不同態(tài)度,但多數(shù)認為對激素治療反應不佳的病例可以試用。目前大多采用口服小劑量皮質激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療。32抗纖維化治療321大環(huán)內酯類抗生素以紅霉素為代表的大環(huán)內酯類抗生素(十四、十五環(huán))具有抗感染和免疫調節(jié)作用對肺纖維化治療作用是通過抑制多核粒細胞(PMN)來實現(xiàn)的。有研究發(fā)現(xiàn)在用紅霉素阿奇霉素治療肺纖維化動物實驗模小劑型中觀察到其減輕肺泡化作用兒科臨床多采用小劑量(25g/d)長期口服[] 3.2.1 抗氧化劑N2乙酰半胱氨酸(NAC)可消除、2、HOCL,并可抑制腫瘤壞死因子2、IL21等細胞因子的產生。研究證明,在糖皮質激素的基礎上加用大劑量富露施對特發(fā)性肺間質纖維化患者肺功能的改善更為有效[8]每天口服強的松0.5mg/g,4周后減半維持,同時口服富露施0m/次,每天3。[8]此外，鹽酸氨溴索、煙酸、牛磺酸也有清除氧自由基的作3.2.2細胞因子治療許多細胞因子、炎癥介質,如腫瘤壞3.2.3吡非尼酮吡非尼酮是正在開發(fā)中的新型抗纖維化藥物[]，具有廣譜抗肺、肝、腎、心和腹膜纖維化作用，其作用機制包括抑制脂質過氧化，減少TGF-b血小板衍生生長因子(PDGF)和腫瘤壞死因子a(TNF-a)的生成,從而減輕炎癥反應。臨床前研究的大量數(shù)據(jù)表明，和目前常用的抗纖維化藥物相比,吡非尼酮抗肺纖維化更佳，對F具有潛在的治療價值，且不良反應較少。該藥兒科尚無臨床應用3.4肺移植IIP是一種免疫介導的炎癥性疾病,治療須盡早;對于終末期患者來說,肺移植是惟一可行的辦法。參考文獻[1] ATS/ERS.Internationalmultidisciplnyconsensusclassificationftheidiopathicinterstitialpneumonias[J].AmJRespirCritCareMed,,165(3):277-304.[]江載芳.特發(fā)性肺纖維化[M]//胡亞美,江載芳.諸福棠實用兒科.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:1245-1247.[]陳慧中等，慢性特發(fā)性間質性肺疾病的分類及診治中國實用兒科雜志2007年4月第2第4期243-245[4]Hgs,s.Historicalreview:ecarbonmonoxidediffusingcapacity(DLCO)dismembrane(DM)dredcell(ThetaVc)components[J].RespirPhysiolNeurobiol,,138(2-):5-1.[5]于曉敏,劉新民.肺功能檢測在間質性肺疾病中的作用[J].國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊,2005,25(5):9-371.[] 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