第十二章定位

第十二章定位第一頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五2

第一節(jié)概述口服定位釋藥系統(tǒng)

指利用物理化學(xué)原理，以及胃腸道局部pH、胃腸道酶、制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等生理學(xué)特性，使藥物在胃腸道特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。第二頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五3

根據(jù)在胃腸道釋藥的位置不同分為：①胃定位釋藥系統(tǒng)；②小腸定位釋藥系統(tǒng)；③結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。中國(guó)藥典將后二者定義為遲釋制劑其中小腸定位釋藥系統(tǒng)比較常見。

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口服定位釋藥系統(tǒng)的特點(diǎn)是將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位后，以速釋或緩釋的形式釋放藥物。將口服藥物設(shè)計(jì)成口服定位釋藥系統(tǒng)的目的有：①改善藥物在胃腸道的吸收；②避免某些藥物在胃腸生理環(huán)境下的滅活③提高胃腸道局部疾病的治療效果，提高療效減少藥物用量以及降低全身吸收的毒副作用。

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第二節(jié)口服給藥胃部定位控制釋藥系統(tǒng)一、胃部定位控制釋藥系統(tǒng)的概念、分類與特點(diǎn)1．胃部定位控制釋藥系統(tǒng)的概念胃部定位控制釋藥系統(tǒng)是通過粘附、漂浮或膨脹等作用定位（滯留）于胃中釋放藥物的的口服定位釋藥系統(tǒng)。又稱胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)。第五頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五6

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2．胃部定位控制釋藥系統(tǒng)的分類按照定位原理可分為如下幾類：①胃內(nèi)生物粘附型給藥系統(tǒng)②胃內(nèi)漂型浮給藥系統(tǒng)③胃內(nèi)膨脹型滯留系統(tǒng)第七頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五8

3．胃部定位控制釋藥系統(tǒng)的特點(diǎn)（1）改善藥物的吸收，提高生物利用度對(duì)于主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的藥物，其吸收和生物利用度可以得到改善和提高。（2）提高藥物的局部治療效果對(duì)于在胃及十二指腸部位局部發(fā)揮藥效的藥物可以增加治療作用。第八頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五9

1．胃內(nèi)粘附型胃內(nèi)粘附型釋藥系統(tǒng)屬于生物粘附制劑其設(shè)計(jì)原理主要是采用適宜的粘附材料作為輔料，與藥物制成固體制劑口服后粘附材料通過靜電吸引或由于水化形成氫鍵而結(jié)合在胃黏膜或上皮細(xì)胞表面，達(dá)到延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間的目的。

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用于口服的生物粘附材料應(yīng)無毒、無吸收、有良好的生物相容性、粘附力適宜、作用迅速、與藥物易混合并不影響藥物釋放，價(jià)廉易得。常用粘附材料有卡波姆（Carbopol）、羧甲纖維素（CMC）、羥丙甲纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、西黃蓍膠等。通常根據(jù)主藥的性質(zhì)選擇合適的粘附材料，為了取得理想效果。?；旌鲜褂貌煌恼掣讲牧?。

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2．胃內(nèi)漂浮型胃內(nèi)漂浮型釋藥系統(tǒng)是指口服后可維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，于胃液中呈漂浮狀態(tài)的胃部定位控制釋藥系統(tǒng)，又稱胃漂浮型滯留制劑。這種釋藥系統(tǒng)是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系原理（hydrodynamicallybalanceddrugdeliverysystem,HBS）設(shè)計(jì)的胃內(nèi)滯留制劑。

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該制劑通常由藥物、一種或多種親水凝膠滯留材料輔以其他材料制成，可以膠囊、片劑或其他形式存在?？诜笥H水膠體遇胃液產(chǎn)生水化作用，外層凝膠膨脹,在制劑表面形成一層連續(xù)的凝膠屏障,維持骨架的密度小于胃內(nèi)容物（1.004~1.01）而漂浮于胃中,使其不受胃排空的影響。

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凝膠層厚度隨者在胃中滯留的時(shí)間延長(zhǎng)而增加，可以控制胃液滲透進(jìn)入釋藥系統(tǒng)的速度，從而起到緩釋或控釋作用。滯留期間，藥物的溶出是以擴(kuò)散和親水膠體的溶蝕為主，能保持零級(jí)釋藥模式均勻釋放，釋放出的藥物在胃部或緩緩進(jìn)入十二指腸而有充分的局部作用或吸收時(shí)間。

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理想的胃內(nèi)漂浮型釋藥系統(tǒng)應(yīng)具有如下特性：①在體溫狀態(tài)下,片劑接觸胃液后,表面能水化形成凝膠屏障,并膨脹保持原有片劑形狀②片劑的組成利于在胃內(nèi)滯留,保持漂浮狀態(tài),即片劑的密度小于1③藥物的性質(zhì)、用量、輔料的選擇應(yīng)符合胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)要求的釋藥特性,緩慢溶解、擴(kuò)散,并能維持胃內(nèi)漂浮和持續(xù)釋藥時(shí)間通常達(dá)5~6小時(shí)。第十四頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五15

3．胃內(nèi)膨脹型胃內(nèi)膨脹型釋藥系統(tǒng)是一種在胃內(nèi)體積迅速膨脹，以至于無法通過幽門，滯留于胃中的釋藥系統(tǒng)。這種給藥系統(tǒng)通常含有樹脂或水凝膠材料，可在胃液內(nèi)吸水膨脹至原體積的的幾倍或幾十倍，無法通過幽門而滯留于胃中，藥物釋放完后，殘留系統(tǒng)溶蝕或被降解成碎片而被胃排空。膨脹劑的選擇是此給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。第十五頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五16

也有人嘗試改變劑型的形狀，如折疊或卷曲的方法制成胃內(nèi)滯留釋藥系統(tǒng)，服藥后折疊或卷曲部分在胃內(nèi)撐開，使其不能通過幽門

劑型呈圓柱型，進(jìn)入胃后，滯留臂展開形成一個(gè)大于3cm的圓盤，藥物釋放后，滯留臂逐漸軟化、降解，最后脫離藥物儲(chǔ)存庫(kù)。

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膨脹型制劑的臨床試驗(yàn)前還要符合如下條件：①膨脹型制劑進(jìn)入體內(nèi)后不受胃活動(dòng)的影響；②邊緣必須是鈍口，以免損傷胃粘膜；③通過胃腸道組織學(xué)檢查，確定制劑在胃內(nèi)的滯留；④制劑的釋藥時(shí)滯具有良好的重現(xiàn)性；⑤下次給藥前，制劑應(yīng)通過溶蝕或降解被胃排空，以免積累在胃中的。第十七頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五18

適合制備胃內(nèi)漂浮型滯留制劑的藥物主要有：①劑量小的藥物，主藥占全片的5%~50%；②不影響整個(gè)制劑在胃內(nèi)滯留時(shí)間的藥物；③在酸性條件下穩(wěn)定，且在酸性下易被吸收的藥物，特別是從胃部吸收的藥物；

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④胃酸分泌抑制劑，即某些藥物通過與胃壁細(xì)胞膜上的受體結(jié)合而抑制與胃酸分泌有關(guān)的腺苷酸環(huán)化酶的活性的藥物；⑤胃部治療藥物，如某些藥物通過抑制胃黏膜上的幽門螺桿菌而發(fā)揮治療胃腸炎的作用，例如黃連素；⑥在小腸上部特定部位最佳吸收的藥物。

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三、胃內(nèi)漂浮型制劑漂浮性能的影響因素影響口服制劑胃內(nèi)滯留漂浮的主要因素包括：骨架材料的選用，制劑的密度、浮力、大小和形狀，進(jìn)食的食物和服用的藥物，此外還有生理因素，如性別、體位、年齡、體重指數(shù)、疾病狀態(tài)等。第二十頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五21

1．骨架材料的選用胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)，需滿足以下三個(gè)條件：①能形成持續(xù)的黏性凝膠屏障；②保持密度小于胃內(nèi)容物密度；③緩慢溶出以作為給藥系統(tǒng)的藥物儲(chǔ)庫(kù)。常用的親水凝膠骨架材料有：羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)海藻酸鹽類等。第二十一頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五22

為了增加漂浮力，可在處方中添加：①助漂劑，常用疏水性而相對(duì)密度小的脂肪醇類、酯類、脂肪酸類等，如十六醇、十八醇。比重小疏水，可降低骨架的水化速度，提高漂浮力，從而使漂浮片在水化膨脹之前即開始漂浮，若用量太大則影響藥物釋放；②起泡劑，一般使用碳酸氫鈉、碳酸鈣或碳酸鎂，可單用，遇胃酸產(chǎn)生C02氣體，包裹于凝膠結(jié)構(gòu)中，也可與枸櫞酸、酒石酸等酸性物質(zhì)以一定比例聯(lián)合使用，可以提高漂浮力。但研究發(fā)現(xiàn)起泡劑的量過多會(huì)產(chǎn)生裂片，過少會(huì)使起漂延遲。第二十二頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五23

2．制劑的密度和漂浮力漂浮型給藥系統(tǒng)可在胃中長(zhǎng)時(shí)間漂浮，這種漂浮性能可通過多種方法獲得。漂浮型給藥系統(tǒng)的密度小于胃內(nèi)容物，才能在胃液中漂浮。漂浮動(dòng)力學(xué)表明僅采用干制劑密度并不能確切描述漂浮能力。這是因?yàn)槠×Φ拇笮】呻S時(shí)間變化。通常隨著制劑被浸潤(rùn)水化，漂浮力逐漸減小。可以持浮力或漂浮力時(shí)間曲線下面積作為衡量漂浮性能的標(biāo)準(zhǔn)。第二十三頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五24

3．制劑大小和形狀無論是站位還是仰臥位，漂浮制劑的胃滯留時(shí)間都是由漂浮性能或骨架直徑?jīng)Q定的。漂浮型制劑比非漂浮制劑胃滯留時(shí)間顯著延長(zhǎng)且穩(wěn)定，但是隨著制劑直徑的增加，這種差別逐漸減小。但大、中、小不同直徑的漂浮制劑無顯著性差別。

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用閃爍照相技術(shù)發(fā)現(xiàn)：直徑7.5mm的漂浮制劑胃滯留時(shí)間比非漂浮制劑長(zhǎng)；而直徑為9.9mm時(shí)，漂浮和非漂浮制劑的胃滯留時(shí)間相近。這項(xiàng)研究表明：漂浮制劑漂于胃液之上可以防止被排空；另一方面，非漂浮制劑處于胃竇（幽門），消化過程中隨胃的蠕動(dòng)向前推進(jìn)而排空。第二十五頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五26

無論漂浮還是非漂浮制劑，在空腹?fàn)顟B(tài)下胃排空時(shí)間均不到2小時(shí)，進(jìn)食后延長(zhǎng)至4小時(shí)左右。食物可延緩胃排空速率，使胃內(nèi)漂浮制劑在胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，藥物溶出增加，可能使藥物從系統(tǒng)中釋放與吸收達(dá)到最大。進(jìn)食脂肪和蛋白標(biāo)準(zhǔn)餐后，可以獲得4~6小時(shí)的胃內(nèi)滯留時(shí)間。漂浮制劑的胃內(nèi)滯留時(shí)間至少應(yīng)達(dá)到最大釋放度90%時(shí)的時(shí)間，因?yàn)橹苿┮坏╇x開胃部，將不再發(fā)生胃內(nèi)釋藥。第二十六頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五27

5．生理因素性別、年齡：相同健康狀況的男性受試者比女性受試者胃排空速率快，老年人的胃滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)。體位：立位時(shí)，漂浮型制劑能持續(xù)漂浮于胃液上，而非漂浮型制劑服后立即沉入胃底；仰臥位，漂浮和非漂浮型制劑的胃內(nèi)滯留時(shí)間無明顯差異，漂浮型制劑較非漂浮型制劑更易于排空。左側(cè)臥和仰臥時(shí)海藻酸鹽漂浮制劑的胃排空速率比食物快第二十七頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五28

三、胃內(nèi)漂浮型制劑的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)（一）胃內(nèi)漂浮型制劑的制備應(yīng)符合如下條件：①遇胃液表面快速形成水凝膠，防止體系崩解；②保持制劑的相對(duì)密度<1，確保體系能在胃液中漂浮滯留；③藥物以一定速度經(jīng)由凝膠屏障釋放等。胃內(nèi)漂浮制劑的制備工藝基本上同普通緩釋、控釋制劑。但考慮到漂浮制劑應(yīng)具有的漂浮作用，其制備與一般緩緩、控釋制劑又有不同之處。第二十八頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五29

1.胃內(nèi)漂浮型片劑制備盡量采用干法制粒壓片或干粉末直接壓片，濕法制粒壓片不利于片劑應(yīng)用時(shí)的水化滯留。壓力增加，制劑的密度增大，片劑的漂浮力降低。干燥時(shí)間的長(zhǎng)短也會(huì)影響起漂的快慢和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，通常HPMC必須干燥24h以上才能快速起浮而不沉降，并在胃內(nèi)持續(xù)漂浮7~8h以上。第二十九頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五30

2、胃漂浮膠囊劑填充藥料若為粉末，須固化處理，以達(dá)到控制藥物釋放的目的。固化過程中脂肪性輔料滲入膠囊填充物料中，冷卻后將膠囊各組分固化在一起，使制劑具備一定的強(qiáng)度，以抵抗胃蠕動(dòng)而不致發(fā)生破碎并具有相應(yīng)的持浮力。第三十頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五31

（二）胃內(nèi)漂浮型制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)目前尚無統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將漂浮片置人工胃液中直接觀察系統(tǒng)的漂浮性能，通常漂浮片在人工胃液中的漂浮可持續(xù)4h以上，而普通片劑立即沉入液底?？梢悦氡頊y(cè)定胃內(nèi)漂浮型緩釋制劑完全漂浮于液面上的時(shí)間對(duì)其漂浮性進(jìn)行評(píng)價(jià)。也可用石英彈簧秤測(cè)定制劑所受持浮力，評(píng)估漂浮片漂浮性能的優(yōu)劣，比直接觀察法更客觀、準(zhǔn)確。第三十一頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五32

2．體外膨脹性能測(cè)定可采用自制注射器膨脹測(cè)定裝置，先往注射器中加入一定體積的人工胃液，除去氣泡后，將漂浮片置于注射器中，記錄初始刻度，每間隔一定時(shí)間觀察體積膨脹的變化值，從而對(duì)不同工藝制備的胃漂浮緩釋片的膨脹性能進(jìn)行量化評(píng)價(jià)，優(yōu)選出膨脹性能較好的漂浮片。第三十二頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五33

3．體外釋放度的測(cè)定胃漂浮制劑的體外釋放研究方法，一般采用經(jīng)典固體制劑的轉(zhuǎn)籃法、槳法，也有采用連通池進(jìn)行體外釋放研究。漂浮片的釋藥機(jī)制與一般緩釋制劑一致，有零級(jí)、一級(jí)或符合Higuchi方程規(guī)律釋放的動(dòng)力學(xué)過程。除非漂浮片能夠在溶劑中不斷蝕解，否則所含藥物很難達(dá)到完全釋放。第三十三頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五34

4．體內(nèi)漂浮性能試驗(yàn)（1）X射線法將硫酸鋇摻入漂浮制劑中，服藥后，通過X光透視可以觀察體內(nèi)漂浮制劑的動(dòng)態(tài)變化過程。但硫酸鋇密度較大，用量過大會(huì)影響制劑的漂浮力。（2）γ閃爍技術(shù)采用同位素標(biāo)記漂浮片，以普通片為對(duì)照，服藥后用γ閃爍照相技術(shù)監(jiān)測(cè)制劑在胃腸道的行蹤。其中以用γ閃爍照相技術(shù)監(jiān)測(cè)同位素99m锝（99mTc）標(biāo)記的胃漂浮制劑最為常用。99mTc具有半衰期短(6h)、輻射強(qiáng)度小的特點(diǎn)，受試者易于接受。第三十四頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五35

（3）內(nèi)窺鏡法將胃鏡直接插入胃內(nèi)觀察胃內(nèi)漂浮片的殘存狀態(tài)，所獲結(jié)果更為可靠，且不受其他因素影響。（4）磁標(biāo)記法實(shí)驗(yàn)前將制劑進(jìn)行磁標(biāo)記，再用一個(gè)靈敏度高的生物磁性測(cè)定儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。由于不需要進(jìn)行射線照射，此法用于人體試驗(yàn)具有高度的安全性。（5）超聲波檢查法該法曾用于評(píng)價(jià)水凝膠膨脹型制劑在胃內(nèi)的滯留情況，包括制劑所處具體位置、進(jìn)入凝膠的水量以及制劑與胃壁的相互作用情況。第三十五頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五36

5．藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定關(guān)于胃內(nèi)漂浮制劑藥物動(dòng)力學(xué)研究模型動(dòng)物的選擇頗具爭(zhēng)議。胃內(nèi)漂浮片與普通片在家兔體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究，發(fā)現(xiàn)兩者之間無顯著性差異，認(rèn)為可能是由于兔的體位與人不同所致。因?yàn)樗淖銊?dòng)物胃的位置與人有很大差異，漂浮制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究，選用人體為試驗(yàn)對(duì)象較為理想?？紤]食物對(duì)漂浮行為的影響，受試者應(yīng)先服用一定食物后再服用漂浮制劑。第三十六頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五37

四、中藥胃部定位制劑的舉例左金胃內(nèi)漂浮型緩釋片的制備[23]：左金丸臨床上常用來治療胃部炎癥及潰瘍性疾病，制備成胃內(nèi)滯留漂浮制劑可相對(duì)減少用藥次數(shù)和用藥量，產(chǎn)生局部定位釋藥作用，掩蓋苦味并減少“突釋效應(yīng)”對(duì)胃的刺激性，可以提高治療效果和患者用藥的順應(yīng)性。第三十七頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五38

五、胃內(nèi)滯留制劑有關(guān)問題的討論胃內(nèi)滯留制劑屬于特殊的緩釋、控釋制劑，因此凡中藥緩釋、控釋制劑存在的問題，例如立題依據(jù)，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、體外釋放與體內(nèi)過程、前處理和成型工藝、以及質(zhì)量評(píng)價(jià)等問題，中藥胃內(nèi)滯留制劑同樣存在。

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胃內(nèi)滯留制劑有兩個(gè)主要特點(diǎn)

一是改善藥物的吸收，提高生物利用度，主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的藥物可以得到改善。對(duì)于中藥制劑如達(dá)到此目的首先必須了解藥效成分的吸收機(jī)制和體內(nèi)過程和其穩(wěn)定性，例如，氧化苦參堿在胃及小腸前段的吸收良好，且在胃腸道下段會(huì)被代謝成與其藥理活性和治療作用有差異的苦參堿，因而設(shè)計(jì)制備了氧化苦參堿胃內(nèi)滯留緩釋。如果藥物在整個(gè)胃腸道均有吸收或在胃酸條件下藥效成分不夠穩(wěn)定，則不必設(shè)計(jì)為胃內(nèi)滯留制劑。第三十九頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五40

其二，胃內(nèi)滯留制劑可以提高藥物的局部治療效果：對(duì)于在胃及十二指腸部位起局部治療作用的藥物可以增加療效。中藥有許多治療胃及十二指腸部位局部病變的有效方劑和藥物，設(shè)計(jì)開發(fā)為胃內(nèi)滯留制劑比較有利。若這類方藥的主要起局部治療作用，且主要藥效成分又難以在胃腸道吸收，就難以用體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià)其體內(nèi)過程。因此認(rèn)為在進(jìn)行體外試驗(yàn)，以及安全性試驗(yàn)和藥效學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，建議允許直接進(jìn)行人體胃內(nèi)滯留試驗(yàn)，第四十頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五41

中藥，尤其是復(fù)方胃內(nèi)漂浮制劑的胃滯留時(shí)間是否能達(dá)到要求也是研究中藥胃內(nèi)滯留制劑的關(guān)鍵問題，許多中藥中含有大量的多糖，黏液質(zhì)，這類成分具有較大的黏性和吸濕性，而且密度也比較大，如果提取物不加以分離直接用浸膏制為胃內(nèi)漂浮制劑，則難以達(dá)到持續(xù)漂浮的作用，而且其質(zhì)量也難以控制。因此中藥胃內(nèi)滯留制劑還有賴于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和提取分離技術(shù)的研究。第四十一頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五42

也有將中藥復(fù)方中的藥材直接粉碎后不加以提取分離，直接制為胃漂浮滯留制劑者，這類制劑需要使用較多的輔料，否則其漂浮時(shí)間難以達(dá)到要求，另外粉末入藥其釋放度的重現(xiàn)行就會(huì)比較差。第四十二頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五43

第三節(jié)

口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（oralcolon-specificdrugdelivery，OCDDS)是通過多種制劑技術(shù)使藥物口服后，在胃及小腸內(nèi)不釋放，在到達(dá)回盲部后的結(jié)腸部位釋放藥物的一種新型藥物控釋系統(tǒng)。第四十三頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五44

結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的特點(diǎn)在于：①可將治療結(jié)腸疾病的藥物靶向輸送至結(jié)腸病灶處．不僅降低了常規(guī)的口服或直腸給藥的毒副作用，可提高局部藥物濃度，增強(qiáng)療效，減少給藥劑量，提高患者的順應(yīng)性；②結(jié)腸定位給藥可以避免藥物在胃腸道上端被胃腸道酶所降解，提高多肽、蛋白、疫苗類藥物口服給藥的生物利用度；③結(jié)腸定位給藥屬于遲釋制劑，可用于時(shí)辰發(fā)作性疾病，如哮喘，心血管疾病的預(yù)防、緩解和治療。第四十四頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五45

普通制劑口服后，有些藥物在到達(dá)結(jié)腸和直腸前就會(huì)被吸收或降解，因此經(jīng)常采用直腸給藥（栓劑或灌腸劑）將藥物直接施予結(jié)腸或直腸達(dá)到局部或全身治療目的。但直腸給藥有很多缺陷，如灌腸法給藥的缺陷是藥物在結(jié)腸的分布不均勻，個(gè)體差異大，藥物只限于在直腸和乙狀結(jié)腸，到達(dá)不了橫結(jié)腸和升結(jié)腸，用藥的順應(yīng)性也差；而栓劑的缺陷是只能用于治療直腸疾病或全身治療，無法達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的。第四十五頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五46

直腸給藥與口服給藥相比，使用不方便、患者不易接受等問題。而口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)直接將藥物輸送至患處，且藥物可以較高濃度分散于整個(gè)結(jié)腸，從而提高藥效或降低劑量，同時(shí)也可減小不良反應(yīng)，用藥方便，順應(yīng)性好，對(duì)便秘、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌、結(jié)腸性寄生蟲病等的治療極有利。第四十六頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五47

第四十七頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五48

一、結(jié)腸的生理解剖及吸收特點(diǎn)結(jié)腸是介于盲腸和直腸之間的部分，可分為升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸四部分。乙狀結(jié)腸是多種疾病的易發(fā)區(qū)，臨床上極受重視，一般也是口服結(jié)腸定位給藥的部位。固體制劑在結(jié)腸中轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長(zhǎng)，如膠囊和片劑在結(jié)腸中可滯留20~30h，為藥物在結(jié)腸中的吸收創(chuàng)造了良好的條件。第四十八頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五49

結(jié)腸不能主動(dòng)吸收糖、氨基酸和小分子肽等物質(zhì)，但其內(nèi)容物在結(jié)腸內(nèi)滯留的時(shí)間較長(zhǎng)，一些藥物也可通過被動(dòng)擴(kuò)散而吸收。在結(jié)腸處大量的消化酶已失活，豐富的淋巴組織為口服大分子藥物特別是多肽蛋白類藥物的吸收提供了一條有效途徑。第四十九頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五50

二、口服結(jié)腸釋藥制劑的設(shè)計(jì)原理（一）利用時(shí)滯效應(yīng)設(shè)計(jì)的OCDDS藥物經(jīng)口服吸收依次經(jīng)胃、小腸到達(dá)結(jié)腸需時(shí)間約6h的所謂時(shí)滯(lag-time)。根據(jù)藥物在胃腸道運(yùn)行的時(shí)間效應(yīng)，利用延遲釋放技術(shù)使藥物在胃、小腸不釋放，而到達(dá)結(jié)腸開始釋放的釋藥系統(tǒng)稱為時(shí)間依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。第五十頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五51

使藥物進(jìn)入胃腸道6小時(shí)左右釋放藥物，即可以達(dá)到把藥物傳遞到結(jié)腸的目的。Ishbashi等[25]采用γ-閃爍技術(shù)觀察一種特殊膠囊在胃腸的轉(zhuǎn)運(yùn)情況，發(fā)現(xiàn)藥物通過小腸的時(shí)間較固定，平均為（224±55)min。第五十一頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五52

胃的排空時(shí)間和胃中食物的類型、藥物微粒的大小有關(guān)，變異較大。如空腹時(shí)藥物膠囊在胃的排空時(shí)間為（41±20)min，在服用標(biāo)準(zhǔn)早餐后藥物膠囊在胃的排空時(shí)間為（276±147)min，但考慮到結(jié)腸較長(zhǎng)，對(duì)藥物吸收較慢，且結(jié)腸疾患的易發(fā)區(qū)在乙狀結(jié)腸，所以利用時(shí)滯控制藥物在結(jié)腸釋放還是可能的。但必須控制食物的類型，個(gè)體化給藥，否則可能影響藥物的生物利用度，所以單獨(dú)利用時(shí)滯效應(yīng)設(shè)計(jì)口服結(jié)腸定位給藥有一定難度。第五十二頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五53

（二）利用胃腸道pH差異而設(shè)計(jì)的OCDDS通常，消化道內(nèi)從上到下pH依次升高，胃的pH為0.9~1.5，小腸為6.0~6.8，在結(jié)腸為6.5~7.5。結(jié)腸具有吸收和分泌的功能，使結(jié)腸腔內(nèi)電解質(zhì)的量和濃度保持穩(wěn)定，pH維持在7左右，如果采用合適的pH敏感型材料制備給藥系統(tǒng)，可以達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的。因此可以根據(jù)胃腸道的pH差異，設(shè)計(jì)所謂的pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。第五十三頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五54

目前pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)主要是通過pH敏感材料包衣的方法實(shí)現(xiàn)的。理想的包衣材料必須在胃液酸性條件下不溶，而在回盲結(jié)合部至結(jié)腸的近中性或弱堿性條件下溶解而釋放藥物。

所以口服結(jié)腸定位的體外研究方法一般以0.1mol/L的HCl模擬OCDDS在胃中的情況，pH6.8的磷酸鹽緩沖液（PBS)模擬OCDDS在小腸的情況，pH7.2的PBS模擬OCDDS在結(jié)腸的情況。第五十四頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五55

pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)也常常因?yàn)槲改c道pH或藥物在胃腸道內(nèi)的運(yùn)行時(shí)間存在個(gè)體差異，而引起定位和釋放藥物的不穩(wěn)定。第五十五頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五56

（三）綜合時(shí)滯效應(yīng)及胃腸的pH差異設(shè)計(jì)的OCDDS藥物在胃腸的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中胃的排空時(shí)間在不同情況下有很大差異，但通過小腸的時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定，平均約為4h。另外胃腸的pH除在胃中pH較低外，在小腸和結(jié)腸的pH差異較小，由于結(jié)腸細(xì)菌的作用以及在病理情況下可能出現(xiàn)結(jié)腸pH比小腸還低的情況，所以單純利用時(shí)滯效應(yīng)或pH差異設(shè)計(jì)的OCDDS難以達(dá)到設(shè)計(jì)的目的，可能出現(xiàn)藥物不能到達(dá)結(jié)腸或藥物根本不能釋放的情況。第五十六頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五57

綜合時(shí)滯效應(yīng)和pH值差異而設(shè)計(jì)的OCDDS克服了單一的時(shí)間依賴型或pH依賴型釋藥系統(tǒng)可能受胃排空、pH等生理因素、個(gè)體差異的影響，只要求系統(tǒng)在胃的酸性環(huán)境中穩(wěn)定，不釋放藥，在小腸的pH環(huán)境系統(tǒng)能夠緩慢水化，保證其水化期間系統(tǒng)能夠通過小腸，在小腸末端pH升高做為釋藥信號(hào)，攜帶藥物進(jìn)入結(jié)腸釋藥。第五十七頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五58

例如，有人設(shè)計(jì)的一種OCDDS有三層衣膜，最外層為丙烯酸樹脂，在pH＞5的環(huán)境才溶解，使藥物能順利通過胃，中間層為高黏度的親水凝膠聚合物，在小腸中膨脹阻止藥物的釋放，內(nèi)層為在堿性條件下溶解的丙烯酸樹脂組成，使藥物到達(dá)結(jié)腸釋放。第五十八頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五59

（四）利用結(jié)腸特殊酶系設(shè)計(jì)自調(diào)式OCDDS結(jié)腸的細(xì)菌含量在胃腸道各段中最高，每克結(jié)腸內(nèi)容物或糞便中有1010~1012個(gè)細(xì)菌，它們產(chǎn)生的酶和結(jié)腸內(nèi)存在的內(nèi)源性酶一起參與結(jié)腸腔內(nèi)的代謝反應(yīng)，如果采用結(jié)腸酶可降解的材料或?qū)⑺幬镏瞥山Y(jié)腸酶可降解的前體藥物，也可達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的，這是目前研制OCDDS的主要方向之一。第五十九頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五60

許多高分子材料在結(jié)腸被結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生的特殊酶系這些酶所降解。而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸中由于相應(yīng)酶的缺乏而不能被降解，這就保證藥物在胃和小腸不釋放。利用這一原理設(shè)計(jì)的釋藥系統(tǒng)被稱為酶控型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。如果膠、瓜耳膠、偶氮類聚合物和α、β、γ-環(huán)糊精均可被結(jié)腸微生物產(chǎn)生的酶降解，而成為結(jié)腸給藥體系的載體材料。第六十頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五61

(五)利用結(jié)腸壓力設(shè)計(jì)的OCDDS人體胃腸道蠕動(dòng)產(chǎn)生壓力，在胃和小腸中，因?yàn)橛写罅康南捍嬖冢彌_了給藥系統(tǒng)所受到的壓力，在結(jié)腸中水分被大量吸收，腸道蠕動(dòng)會(huì)對(duì)給藥系統(tǒng)產(chǎn)生直接壓力而釋放藥物。這種利用結(jié)腸壓力設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)稱為壓力控制型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。第六十一頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五62

壓力控制型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的制備可采用栓劑基質(zhì)作為藥物載體，外包水不溶性聚合物如乙基纖維素，依靠結(jié)腸蠕動(dòng)壓力而釋放藥物。

口服后，結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)內(nèi)部的栓劑基質(zhì)在體溫下液化，由外層乙基纖維素包裹呈球狀。由于胃和小腸內(nèi)的液體充足，對(duì)胃腸道蠕動(dòng)產(chǎn)生的壓力具緩沖作用，釋藥系統(tǒng)不至于破裂。到達(dá)結(jié)腸后，大量的水分被吸收，腸內(nèi)容物黏性增加，結(jié)腸蠕動(dòng)收縮產(chǎn)生的壓力使釋藥系統(tǒng)破裂而釋放藥物。第六十二頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五63

研究證實(shí)，壓力控制型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的釋放行為依賴于膠囊的大小和包衣的厚度。研究利用生物磁性測(cè)量系統(tǒng)(BMS)對(duì)該釋藥系統(tǒng)進(jìn)行健康志愿者體內(nèi)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)口服后，到達(dá)受試者橫結(jié)腸的時(shí)間為4~5h，模型藥咖啡因經(jīng)5~6h才能在受試者唾液中檢測(cè)到，說明能在結(jié)腸中釋藥。第六十三頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五64

（六）利用結(jié)腸的特異細(xì)胞株設(shè)計(jì)自調(diào)式的OCDDS結(jié)腸的特異細(xì)胞株如結(jié)腸的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特異單克隆抗體能和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞結(jié)合，利用這一原理設(shè)計(jì)的結(jié)腸釋藥系統(tǒng)稱為特異細(xì)胞靶向型結(jié)腸釋藥系統(tǒng)。第六十四頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五65

研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌細(xì)胞抗原Ep-Cam的抗體（anti-Ep-Cam）與在268位經(jīng)人工修飾后的人羧肽酶(Al-ChCPAl-T268G)的偶聯(lián)物（anti-Ep-Cam-ChC-PA1-T268G）能水解甲氨蝶呤的前體藥物-甲氨蝶呤-α-3-環(huán)丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤-α-3-環(huán)酪氨酸。第六十五頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五66

將前體藥物與anti-Ep-Cam-ChCPAl-T268G和結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞一起孵化，結(jié)果顯示甲氨蝶呤前體藥物有非常好的殺滅HT-29細(xì)胞的活性，而對(duì)其他正常細(xì)胞無明顯的細(xì)胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和結(jié)腸癌細(xì)胞結(jié)合再水解前體藥物，游離藥物再殺滅癌細(xì)胞。第六十六頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五67

三、口服結(jié)腸定位釋藥制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)（一）體外評(píng)價(jià)方法由于口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)釋藥機(jī)制的多樣性和釋藥部位的特殊性，理想的體外評(píng)價(jià)方法應(yīng)該能夠良好地模擬消化道環(huán)境，包括pH、菌群、酶的種類和活性以及消化道內(nèi)容物的情況。顯然，要同時(shí)實(shí)現(xiàn)上述要求非常困難，可根據(jù)不同釋藥機(jī)制和要求設(shè)計(jì)。第六十七頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五68

《中國(guó)藥典》規(guī)定結(jié)腸定位腸溶制劑在規(guī)定的酸性介質(zhì)和pH6.8磷酸鹽緩沖液(PBS)中，不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時(shí)間內(nèi)，于pH7.5～8.0PBS中大部分或全部釋放。對(duì)于非生物降解型口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，基本可以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)釋放度試驗(yàn)。而對(duì)于生物降解型口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，需要根據(jù)具體的釋藥機(jī)制設(shè)計(jì)測(cè)定方法。第六十八頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五69

1、非生物降解型OCDDS體外評(píng)價(jià)測(cè)定這類口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)釋放度，可根據(jù)藥典選擇轉(zhuǎn)籃法或槳法，并根據(jù)胃腸道各區(qū)段pH范圍選擇釋放介質(zhì)，根據(jù)制劑在各區(qū)段停留時(shí)間來選擇釋放時(shí)間。第六十九頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五70

近年的研究發(fā)現(xiàn)，小腸末端的pH最高，約為(7.4±0.4)，進(jìn)入結(jié)腸后由于短鏈脂肪酸、C02和一些發(fā)酵產(chǎn)物的存在，pH又明顯下降到6.5左右，在疾病狀態(tài)下會(huì)下降到更低[31]?！吨袊?guó)藥典}規(guī)定的方法也有其道理，因?yàn)?，?duì)于pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，如果pH敏感材料在消化道pH值最高的回盲部溶解而使藥物得以釋放，進(jìn)入結(jié)腸，則在此之后的環(huán)境pH變化對(duì)其釋藥不會(huì)有太大影響。第七十頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五71

2、生物降解型OCDDS體外評(píng)價(jià)結(jié)腸中存在的菌群超過400種，其中以類桿菌和雙歧桿菌為主，它們產(chǎn)生的酶可以催化多種反應(yīng)，其中主要是降解反應(yīng)。生物降解型OCDDS是用降解偶氮聚合物或多糖類材料制備，口服后利用結(jié)腸中的偶氮還原酶和糖苷酶的催化作用降解這些材料，以達(dá)到結(jié)腸釋藥的目的，即利用所謂的“菌群觸發(fā)”機(jī)制釋藥。第七十一頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五72

因此，在對(duì)這類制劑體外評(píng)價(jià)時(shí)需要有酶的參與，酶的來源可以是特異加入、結(jié)腸內(nèi)容物培養(yǎng)以及直接采用結(jié)腸內(nèi)容物溶液。常用的評(píng)價(jià)方法有2種：在含有酶的介質(zhì)中孵化和在含酶的介質(zhì)中測(cè)定釋放度。第七十二頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五73

（1）偶氮聚合物為載體材料的OCDDS體外評(píng)價(jià)

偶氮聚合物是目前研究較多的一種結(jié)腸降解材料。根據(jù)合成方法和最終釋藥方式，用偶氮聚合物制備的OCDDS可分為前藥類、凝膠類和包衣類。它們的釋藥機(jī)制都是應(yīng)用結(jié)腸厭氧菌代謝過程中產(chǎn)生的偶氮還原酶使偶氮鍵降解，從而釋放藥物。第七十三頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五74

用甲基丙烯酸偶氮苯和羥基丙烯酸酯共聚物凝膠，包裹模型藥物5-氟尿嘧啶，采用培養(yǎng)人糞便獲取偶氮還原酶，分別做了孵化試驗(yàn)和釋放度試驗(yàn)，并以不加酶的介質(zhì)做對(duì)照試驗(yàn)。孵化試驗(yàn)后通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，制劑在含酶的介質(zhì)中孵化后表面形成較多的空隙和大的空泡。釋放度試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，制劑在加酶的人工腸液中釋放明顯加快。此試驗(yàn)證明了偶氮凝膠的結(jié)腸靶向性，同時(shí)也證明了這種體外試驗(yàn)方法的可行性。第七十四頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五75

（2）多糖類載體材料的OCDDS體外評(píng)價(jià)

多糖是另一類結(jié)腸降解材料，由于其無毒、來源廣泛而受到更多地關(guān)注，這類化合物有葡聚糖、果膠和果膠鈣、瓜耳膠、藻酸鈣、直鏈淀粉和硫酸軟骨素等。它們可以經(jīng)過一定的化學(xué)修飾后，與藥物結(jié)合制成前藥，或者作為包衣以及骨架材料，也可以互相或者與其他聚合物結(jié)合制備結(jié)腸定位釋放系統(tǒng)。第七十五頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五76

結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生的酶可以降解這些材料，例如：淀粉酶、葡聚糖酶、果膠水解酶可以分別催化淀粉、葡聚糖以及果膠等。

同樣，體外評(píng)價(jià)時(shí)可以特異加入、培養(yǎng)或使用結(jié)腸內(nèi)容物溶液來得到這些酶。由于嚙齒動(dòng)物與人的結(jié)腸菌群類似，主要為雙歧桿菌、類桿菌和乳酸桿菌，所以，大鼠結(jié)腸內(nèi)容物經(jīng)常被用來制備OCDDS的釋放介質(zhì)。第七十六頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五77

一般在釋放試驗(yàn)前處死大鼠，取其結(jié)腸內(nèi)容物，用pH7.0左右的PBS稀釋，為模擬結(jié)腸無氧環(huán)境，稀釋過程中通C02或保持無氧狀態(tài)。

目前報(bào)道的有關(guān)OCDDS體外評(píng)價(jià)方法不盡相同，表現(xiàn)在釋放裝置、釋放介質(zhì)(pH、體積等)和釋放時(shí)間上都不統(tǒng)一，這樣就使各項(xiàng)結(jié)果不具可比性，在一定程度上影響了OCDDS的發(fā)展。第七十七頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五78

（二）體內(nèi)評(píng)價(jià)方法體外研究對(duì)于提供有關(guān)劑型釋放特征的重要信息，對(duì)于監(jiān)控藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性及生產(chǎn)過程的控制是非常有用的，但是只有通過觀察藥物體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)或藥物動(dòng)力學(xué)行為，才可以正確評(píng)價(jià)其安全性和有效性。OCDDS體內(nèi)評(píng)價(jià)的特殊性在于只測(cè)定藥時(shí)曲線還不夠，因?yàn)閮H靠tmax、Cmax和AUC等參數(shù)不能完全地反映OCDDS特性，如藥物在胃腸道滯留時(shí)間、崩解和釋放的部位等，這些性質(zhì)也是評(píng)價(jià)其安全性和有效性的重要依據(jù)。第七十八頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五79

1．藥物濃度監(jiān)測(cè)法用于OCDDS體內(nèi)評(píng)價(jià)的動(dòng)物模型主要有大鼠、豚鼠和犬，所選的動(dòng)物模型應(yīng)具有與人相似的解剖和生理特征，并且具有與人類似的腸道菌群環(huán)境，同時(shí)，要根據(jù)OCDDS釋藥原理來選擇合適的動(dòng)物模型。例如，豚鼠結(jié)腸具有與人結(jié)腸相似的糖苷酶和葡萄糖苷酸酶活性，因此適合評(píng)價(jià)與葡萄糖苷酸結(jié)合的前體藥物，實(shí)驗(yàn)通常采用胃插管給藥。

而大鼠、犬以及家兔因?yàn)橄鄬?duì)于人的糖苷酶活性差異大而不適合此類OCDDS的評(píng)價(jià)。第七十九頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五80

（1）在體局部藥物濃度監(jiān)測(cè)法

大鼠腸道中偶氮還原酶的活性與人腸道相近，因此適合偶氮聚合物或含偶氮鍵的OCDDS體內(nèi)評(píng)價(jià)，因?yàn)榇笫篌w形小，口服給藥困難，可通過在體法將制劑直接置入所需部位，比較不同部位的釋藥情況。第八十頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五81

（2）血藥濃度法

犬的腸道解剖生理與人有區(qū)別，但仍經(jīng)常被用作OCDDS的體內(nèi)評(píng)價(jià)。用犬作為OCDDS體內(nèi)釋藥評(píng)價(jià)，通過采血、檢測(cè)血藥濃度、根據(jù)藥-時(shí)曲線來評(píng)價(jià)藥物釋放情況，其缺點(diǎn)在于難以判斷釋藥部位。采用動(dòng)物模型評(píng)價(jià)OCDDS體內(nèi)釋藥。第八十一頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五82

需要注意的是，動(dòng)物的解剖生理與人有很大區(qū)別，如胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、pH、酶分布與活性、菌群等。因此，實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至人時(shí)需要格外謹(jǐn)慎。同時(shí)，由OCDDS定義可以看出，其成功主要取決于定位于結(jié)腸釋藥，所以有必要采用一種能直接監(jiān)測(cè)制劑在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放的方法。第八十二頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五83

（3）γ-閃爍掃描法

近年來，γ-閃爍掃描法是一種成像技術(shù)，其應(yīng)用于藥物研究時(shí)又稱為藥物閃爍掃描法。通常以99mTc確定胃腸道的位置，再以其他放射性元素，如99mTc，111In，153Sm或171Er等標(biāo)記制劑，監(jiān)測(cè)其體內(nèi)過程。本法可在正常的生理?xiàng)l件下監(jiān)測(cè)藥物制劑的釋放，使制劑的體內(nèi)釋藥成為一種“可視”的現(xiàn)象，對(duì)人體無傷害，因此適用于OCDDS的體內(nèi)評(píng)價(jià)。第八十三頁，共九十四頁，編輯于2023年，星期五84

通過γ-閃爍掃描可獲得有關(guān)OCDDS的信息：胃滯留和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、系統(tǒng)開始釋藥和完全釋藥的時(shí)間和部位、藥物分布情況以及制劑到達(dá)結(jié)腸時(shí)間等。第八十四頁，共九十四頁，編輯于2023年，