藥物化學(xué)第十二章心血管藥物-強(qiáng)心藥

藥物化學(xué)第十二章心血管藥物-強(qiáng)心藥大循環(huán)小循環(huán)富氧區(qū)乏氧區(qū)抗高脂蛋白血癥藥藥物作用特點(diǎn)強(qiáng)心藥抗心絞痛藥抗心率失常藥抗血栓藥抗高血壓藥心血管藥物強(qiáng)心藥Cardiotonicagents

（正性肌力藥Inotropicagents）

慢性心功能不全,也稱為充血性心力衰竭

(congestiveheartfailure,CHF)是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”。通常充血性心力衰竭時心肌收縮性減弱，心率加快，前后負(fù)荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭是原有心臟病發(fā)展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能滿足機(jī)體代謝需要而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的全身病理狀態(tài)，是一常見而嚴(yán)重的綜合征。

發(fā)病機(jī)理心肌收縮力減弱：常見于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。心臟負(fù)荷增加：前負(fù)荷增加：即心臟收縮前所承受的負(fù)荷增加，當(dāng)超過一定限度時心肌收縮力下降以至心排血量降低。常見于輸液速度過快、房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心臟病，及二尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全等。后負(fù)荷增加：即心臟收縮排血時所承受的負(fù)荷增加。肺動脈瓣狹窄、肺動脈高壓等加重右心室后負(fù)荷；高血壓、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄加重左室后負(fù)荷。左室舒張期順應(yīng)性減退：即左室舒張充盈時的擴(kuò)張能力減退。見于嚴(yán)重冠心病、高血壓和肥厚型心肌病患者。其左室舒張壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。誘發(fā)因素

誘發(fā)因素很多，主要包括過度勞累、情緒激動或鈉鹽攝入過多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多見；嚴(yán)重的心律失常；貧血和出血；大量或快速輸液；電解質(zhì)平衡失調(diào)；有些藥物可影響心臟功能誘發(fā)心衰竭，如保泰松、β受體阻滯劑、雙異丙吡胺等。治療CHF的藥物正性肌力藥物強(qiáng)心苷類受體激動藥磷酸二酯酶抑制劑鈣敏化劑利尿藥擴(kuò)血管藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑硝基擴(kuò)血管藥

P-339I.強(qiáng)心苷類(cardiacglycosides)作用機(jī)理構(gòu)效關(guān)系代表藥物結(jié)構(gòu)特征正性肌力藥—強(qiáng)心苷類苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖組成的。常用含有強(qiáng)心苷的植物有洋地黃、康毗毒毛旋花、羊角拗、黃花夾竹桃、冰涼花以及萬年青等。強(qiáng)心苷有一級、二級之分。植物中原有的為一級心苷，如毛花苷丙（又稱西地蘭）；提取過程中經(jīng)水解而得到的是二級心苷，如地高辛、洋地黃毒苷、鈴蘭毒苷等。

結(jié)構(gòu)特征由糖苷基與配糖基兩部分組成配糖基（強(qiáng)心苷的基本結(jié)構(gòu)）P-400常見糖苷基P-401臨床常用強(qiáng)心苷類P-401構(gòu)效關(guān)系糖苷基①C3位多以-1,4-糖苷鍵與配糖基連接②糖基本身并無活性，失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活P-402配糖基①甾核立體構(gòu)象：順－反－順②17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)變?yōu)?7位，則活性降低雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失；,不飽和氰基取代，保留活性P-402羥基取代

通常3位有OH，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為構(gòu)型則失活14-OH非必需，只要該位置保持sp3雜化及CD環(huán)順式稠合就能保持活性；若脫水成雙鍵（△8,14or△14,15）則失活。P-402角甲基通常10，13有兩個甲基，稱19-CH3和18-CH319-CH3氧化為19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化為19-COOH，則活性大大降低19-CH3脫除，活性大大降低P-402

引入雙鍵△5,6和△16,17保留作用△8,9喪失強(qiáng)心作用P-402作用機(jī)理心肌屬橫紋肌，含有由粗、細(xì)肌絲構(gòu)成的肌原纖維，當(dāng)胞內(nèi)Ca+濃度升高時，Ca+和肌鈣蛋白結(jié)合，觸發(fā)粗肌絲上的橫橋和細(xì)肌絲結(jié)合并發(fā)生擺動，使心肌收縮。抑制心肌細(xì)胞膜結(jié)合的Na+,K+-腺苷三磷酸酶，使鈉泵失靈，細(xì)胞內(nèi)Na+增多，然后通過Na+-Ca2+雙向交換機(jī)理，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+量，使心肌收縮加強(qiáng)。P-401心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)零電位閾電位靜息電位動作電位細(xì)胞膜代表藥物地高辛digoxin

用于充血性心力衰竭及心房纖顫、房撲。P-399強(qiáng)心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛強(qiáng)3倍，但療效與毒性分離不理想。甲基地高辛（Methyldigoxin）活性沒有改變，但毒性大為降低鈣敏化劑磷酸二酯酶抑制劑1受體激動劑II.非苷類強(qiáng)心藥磷酸二酯酶（PDE）抑制劑強(qiáng)心作用：PDE-III作為cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制將增加胞內(nèi)cAMP的量，高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放，促Ca2+內(nèi)流，經(jīng)過一系列生理效應(yīng)而引起心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達(dá)到強(qiáng)心的目的。

cAMP（環(huán)磷酸腺苷）和cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）都為第二信使物質(zhì)。

Surtherland提出的第二信使學(xué)說，獲得1971年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。胞外信號（如遞質(zhì)、激素稱為第一信使）作用于膜受體后，產(chǎn)生胞內(nèi)的信號分子（如cAMP

稱為第二信使）及胞內(nèi)的信號傳遞過程，由此誘發(fā)細(xì)胞的各種反應(yīng)。P-320、403代表藥物米力農(nóng)（milrinone）1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-（3，4’-聯(lián)吡啶）-5-腈P-403收縮蛋白Ca+敏感性增強(qiáng)劑能夠增強(qiáng)肌纖維絲對Ca+的敏感性，在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的情況下提高心肌收縮力。鈣敏化劑P-404代表藥物P-4041受體激動劑1受體興奮時，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP,提升細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，使心肌膜上鈣離子通道開放，Ca+內(nèi)流，心肌收縮力增強(qiáng)，心律增快。但多數(shù)1受體激動劑也興奮α1和β2受體，不宜用于治療心衰。用于臨床的1受體