禽流感診療培訓(xùn)工作

禽流感診療培訓(xùn)工作H7N9禽流感疫情分析

我國(guó)人感染H7N9禽流感（周）發(fā)病曲線[截至2017年1月22日N=1031]，數(shù)據(jù)來自疫情網(wǎng)按發(fā)病日期、現(xiàn)住址省份統(tǒng)計(jì)2013年至今，我國(guó)內(nèi)地19個(gè)省份累計(jì)報(bào)告人感染H7N9禽流感病例1031例，死亡397人，病死率38.5%

本流行季人感染H7N9禽流感疫情概況[截至2017年1月22日，N=256]2016年9月以來，內(nèi)地11個(gè)省份共病例256例，死亡78人2015-16年、2014-15年、2013-14年同期病例數(shù)分別為36例、88例、85例，同比病例數(shù)增加、、倍病例報(bào)告主要集中在2016年12月份以后10月2例、11月6例，12月106例，2017年截止1月22日?qǐng)?bào)告142例[截至2017年1月16日，N=231]病例分布在11個(gè)省份64個(gè)地市的143個(gè)縣區(qū)其中71個(gè)縣區(qū)為新增報(bào)告病例縣區(qū)發(fā)病數(shù)較多的省份為江蘇、浙江、安徽、廣東等11個(gè)省份既往均曾報(bào)告過病例省份*2016年9月1日-2017年1月22日2015-16年同期病例數(shù)死亡數(shù)病例數(shù)死亡數(shù)江蘇1023352浙江488207廣東321352安徽2911

湖南155

江西1321

福建8231上海3

2

貴州32

山東22

湖北1

總計(jì)256783612

本流行季疫情特征流行病學(xué)特征較既往流行季無明顯變化男性居多（177例vs79例），性別比2.2：1中位年齡57歲，范圍：3-91歲職業(yè)以農(nóng)民（79例）、離退休人員（55例）和家務(wù)待業(yè)（36例）居多，分別占31%、21%和14%城鎮(zhèn)病例居多（56%，114/203），但農(nóng)村病例所占比重較前有所增加，尤其在浙江和廣東，城鄉(xiāng)結(jié)合部及農(nóng)村病例占絕大多數(shù)病死率較略低于既往流行季2013年至今，累計(jì)報(bào)告病例1031例，截至目前死亡397人，病死率38.5%本流行季截至目前已死亡78例病例，病死率為30.5%（目前部分病例仍在病程中，尚無轉(zhuǎn)歸信息）比較因素本流行季第4流行季2015.9-2016.8第3流行季2014.9-2015.8第2流行季2013.0-2014.8第1流行季2013.2-8死亡病例（n,%）78（31）47（40）99（45）126（41）44（33）

本流行季疫情特征本流行季報(bào)告病例感染來源仍以活禽市場(chǎng)暴露或市場(chǎng)來源禽為主88%病例（134/152）有活禽相關(guān)暴露史，其中暴露于活禽市場(chǎng)或市場(chǎng)來源禽的病例占89%去過市場(chǎng)的病例中：72%（63/87）曾經(jīng)經(jīng)過有活禽攤位的市場(chǎng)通道；68%（59/87）曾經(jīng)到過活禽攤位1m之內(nèi)的范圍；34%（30/87）曾直接接觸過活禽攤位的活禽病例暴露史病例數(shù)占比（%）活禽市場(chǎng)暴露或活禽市場(chǎng)來源禽暴露11978其他活禽暴露1510聚集性疫情續(xù)發(fā)病例人傳人可能性大21共同暴露與人傳人均有可能10.7不詳/無明確活禽暴露1510合計(jì)152

本流行季疫情特征截至目前，本流行季病例標(biāo)本中分離到的病毒與既往流行季毒株在同一分支從環(huán)境和病例中分離的病毒均為高度同源的相似病毒病毒傳播能力沒有改變病毒致病力沒有改變病毒耐藥性沒有改變：對(duì)烷胺類藥物耐藥，對(duì)神經(jīng)氨酸酶類抑制劑（如達(dá)菲等）敏感

本流行季疫情特征病例臨床特征及嚴(yán)重程度臨床表現(xiàn)重癥病例死亡病例病例臨床表現(xiàn)主要以肺炎、呼吸衰竭、ARDS居多。本流行季中，病例出現(xiàn)肺炎的比例高于既往水平重癥病例比例93%，與第4個(gè)流行季基本持平，明顯高于前三個(gè)流行季。與非重癥病例相比，重癥病例年齡偏高，患有基礎(chǔ)性疾病的人偏多除第一個(gè)流行季的病死率較低外，第2、3和4流行季的病死率均在40%左右，且年齡較大，但從發(fā)病到確診、從發(fā)病到接受奧司他韋治療的整體時(shí)間間隔較前有所縮短

近期人感染H7N9禽流感疫情特征小結(jié)疫情上升速度快，病例報(bào)告較往年同期顯著增多報(bào)告病例的流行病學(xué)特征未見明顯改變以男性、老年人居多職業(yè)以農(nóng)民、離退休人員和家務(wù)待業(yè)人員為主但部分關(guān)閉主城區(qū)活禽市場(chǎng)的地區(qū)，城郊結(jié)合部及農(nóng)村病例比例增多近期報(bào)告病例的暴露模式未見明顯改變?nèi)砸曰钋荼┞稙橹鳎┞秷?chǎng)所主要來自于活禽市場(chǎng)，少數(shù)地區(qū)如浙江農(nóng)村家養(yǎng)禽暴露有所增加，但前期多有外來禽加入混養(yǎng)環(huán)境監(jiān)測(cè)提示外環(huán)境H7N9禽流感病毒污染面廣而且嚴(yán)重

近期采取措施國(guó)家衛(wèi)計(jì)委組織開展聯(lián)合防控督導(dǎo)聯(lián)合農(nóng)業(yè)部、工商總局，赴江蘇、浙江和安徽與當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)部門溝通交流，指導(dǎo)防控工作開展召開全國(guó)冬春季傳染病防控工作視頻會(huì)議組織禽流感疫情防控多部門會(huì)商會(huì)國(guó)家疾控中心多次組織重點(diǎn)省份疫情會(huì)商會(huì)持續(xù)開展疫情分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估各省均加強(qiáng)聯(lián)防聯(lián)控力度，加強(qiáng)督導(dǎo)、培訓(xùn)江蘇省蘇州、無錫、常州及安徽省合肥已禁止活禽交易廣東、浙江等省加強(qiáng)主城區(qū)外活禽交易管理加強(qiáng)跨地區(qū)運(yùn)輸管理加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及趨勢(shì)研判冬春季都是禽流感高發(fā)季節(jié)，盡管經(jīng)各地積極采取措施，疫情上升勢(shì)頭得到一定程度的遏制，但尚未發(fā)現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，且臨近春節(jié)活禽交易活躍，預(yù)計(jì)短期內(nèi)仍將處于高發(fā)態(tài)勢(shì)采取了活禽市場(chǎng)關(guān)閉措施的地區(qū)，疫情可能會(huì)出現(xiàn)下降，但其它未采取嚴(yán)格控制措施的地區(qū)，疫情發(fā)展趨勢(shì)仍等繼續(xù)觀察目前病毒病原學(xué)特征未發(fā)生可能影響傳播能力的變異，全國(guó)疫情整體上仍屬于散發(fā)態(tài)勢(shì)，但疫情分布范圍廣，部分地區(qū)出現(xiàn)多發(fā)、高發(fā)，防控形勢(shì)仍然嚴(yán)峻人感染H7N9禽流感診療方案（2017年第一版）禽流感病毒屬正粘病毒科，甲型流感病毒屬，為有囊膜的單股負(fù)鏈RNA病毒。H7N9禽流感病毒對(duì)禽類的致病力較H5N1弱，在禽類間易于傳播且難以發(fā)現(xiàn)，增加了人感染的機(jī)會(huì)。普遍對(duì)熱敏感，加熱至65℃30分鐘或100℃2分鐘以上可滅活。對(duì)低溫抵抗力較強(qiáng)，在4℃水中或有甘油存在的情況下可保持活力1年以上。病原學(xué)流行病學(xué)傳染源：為攜帶H7N9禽流感病毒的禽類。目前，大部分為散發(fā)病例，有數(shù)起家庭聚集性發(fā)病，尚無持續(xù)人際間傳播的證據(jù)，應(yīng)警惕醫(yī)院感染的發(fā)生。潛伏期：多為7天以內(nèi)，也可長(zhǎng)至10天傳播途徑：呼吸道傳播或密切接觸感染禽類的分泌物或排泄物而獲得感染；或通過接觸病毒污染的環(huán)境感染。高危人群：在發(fā)病前10天內(nèi)接觸過禽類或者到過活禽市場(chǎng)者，特別是中老年人。發(fā)病機(jī)制和病理H7N9禽流感病毒可以同時(shí)結(jié)合唾液酸α-2,3型受體和唾液酸α-2,6型受體，但H7血凝素與唾液酸α-2,3型受體親合力更高，較季節(jié)性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮細(xì)胞，病毒可持續(xù)復(fù)制，重癥病例病毒核酸陽性可持續(xù)3周以上。JerniganDB,CoxNJ.AnnuRevMed.2015;66:361-71.發(fā)病機(jī)制和病理H7N9禽流感病毒感染人體后，可以誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，如干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素6和8（IL-6,IL-8）等，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，可出現(xiàn)ARDS、休克及MODS。病理檢查顯示肺急性滲出性炎癥改變，肺出血、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成等。肺泡間隔增厚、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、血管增生、肺泡內(nèi)充血、間質(zhì)纖維化和大量纖維素樣壞死透明膜形成間質(zhì)內(nèi)血管增生；血管內(nèi)血栓形成肺氣腫及肺大泡形成HuangJB,LiHY,LiuJF,et

al.JThoracDis.2015;7(12):E672-7.少數(shù)為輕癥(n=5)輕中度流感樣癥狀，未并發(fā)肺炎主要為兒童和青壯年流感樣病例監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)多數(shù)為重癥(n=111)肺炎進(jìn)展迅速,并發(fā)ARDS主要為老年患者死亡率30%左右臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)RongbaoGao,etal.NEnglJMed2013;

368:1888-97.DennisKMI,etal.BMJ2013;

臨床表現(xiàn)人感染H7N9禽流感的兩種臨床類型

臨床表現(xiàn)—臨床癥狀項(xiàng)目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）發(fā)熱

98%83.5%發(fā)熱（中位數(shù)℃）39.139.0咳嗽92.6%89.8%咳痰70.5%67.1%咯血16.1%6.5%呼吸窘迫89.8%65.8%消化道癥狀13.3%16.5%乏力41.1%30.4%肌肉關(guān)節(jié)痛24.6%8.9%

臨床表現(xiàn)—實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）白細(xì)胞（平均值--/mm3）57804559＞10000/mm3

（%）10.5%11.4%＜4000/mm3

（%）43.2%54.4%淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（平均值）660681淋巴細(xì)胞＜800/mm3（%）76.1%75.5%血小板減低（%）33.0%28.3%LDH（平均值umol/l）693.3742.6AST（平均值U/l）122.2161Cr（平均值U/l）98.5115.2CK（平均值U/l）660.6582.9CRP（平均值mg/l）87.7154.4PCT（中位數(shù)ng/ml）0.370.55

影像學(xué)表現(xiàn)胸部影像百分比雙肺受累54.1%磨玻璃影55.9%實(shí)變89.2%以雙肺多發(fā)磨玻璃影及實(shí)變影為主要表現(xiàn)，可合并少量胸腔積液Hai-NvGao,Hong-zhouLu,BinCao,etal.NEnglJMed2013早期表現(xiàn)為磨玻璃影，可伴有實(shí)變；后病情迅速進(jìn)展，磨玻璃影及實(shí)變范圍增大；病變進(jìn)一步累及雙肺多葉段；恢復(fù)期可見網(wǎng)格影及肺組織牽拉變形等表現(xiàn)發(fā)病第7天發(fā)病第9天發(fā)病第16天發(fā)病第42天GaoHN,LuHZ,CaoB,etal.NEnglJMed.2013;368(24):2277-85.

影像學(xué)表現(xiàn)

早期雙肺多葉段的磨玻璃影及實(shí)變影ChenC,ChenJ,HuangJA,JpnJRadiol.

2015;33(10):657-62.

病變范圍快速增大ChenC,ChenJ,HuangJA,JpnJRadiol.

2015;33(10):657-62.

恢復(fù)期出現(xiàn)纖維化或組織牽拉表現(xiàn)ChenC,ChenJ,HuangJA,JpnJRadiol.

2015;33(10):657-62.患者CT網(wǎng)格影、索條影、纖維化等表現(xiàn)可持續(xù)數(shù)月

病原學(xué)檢查PCR檢測(cè)是臨床確診H7N9病例最常用方法，可作為確診標(biāo)準(zhǔn)采集呼吸道標(biāo)本（如鼻咽分泌物、痰、氣道吸出物、支氣管肺泡灌洗液）送檢，下呼吸道標(biāo)本檢測(cè)陽性率高于上呼吸道標(biāo)本。標(biāo)本留取后應(yīng)及時(shí)送檢。檢測(cè)方法臨床應(yīng)用意義及優(yōu)缺點(diǎn)核酸檢測(cè)對(duì)可疑人感染H7N9禽流感病例宜首選核酸檢測(cè)。對(duì)重癥病例應(yīng)定期檢測(cè)呼吸道分泌物核酸，直至陰轉(zhuǎn)。敏感性及特異性均較高，可作為確診標(biāo)準(zhǔn)抗原快檢呼吸道標(biāo)本甲型流感病毒通用型抗原快速檢測(cè)H7N9禽流感病毒陽性率低。對(duì)高度懷疑人感染H7N9禽流感病例，應(yīng)盡快送檢呼吸道標(biāo)本檢測(cè)核酸檢測(cè)迅速、易于操作，但不能進(jìn)行分型。對(duì)H7N9檢測(cè)陽性率低于H1N1及H3N2病毒分離從患者呼吸道標(biāo)本中分離H7N9禽流感病毒可作為確診標(biāo)準(zhǔn)，但操作復(fù)雜，不宜臨床常規(guī)開展血清學(xué)方法動(dòng)態(tài)檢測(cè)急性期和恢復(fù)期雙份血清H7N9禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高可作為確診標(biāo)準(zhǔn)，但需要雙份血清對(duì)照，難以提供及時(shí)的診斷，適合用于流行病學(xué)調(diào)查

診斷流行病學(xué)史：發(fā)病前10天內(nèi)，有接觸禽類及其分泌物、排泄物，或者到過活禽市場(chǎng)，或者與人感染H7N9禽流感病例有密切接觸史。疑似病例流行病學(xué)史臨床表現(xiàn)確診病例臨床表現(xiàn)病原學(xué)檢測(cè)陽性重癥病例符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為重癥病例。主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)需要?dú)夤懿骞苄袡C(jī)械通氣治療呼吸頻率≥30次／分膿毒性休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。氧合指數(shù)≤250mmHg

多肺葉浸潤(rùn)意識(shí)障礙和（或）定向障礙血尿素氮≥7.14mmol/L

收縮壓＜90mmHg需要積極的液體復(fù)蘇。

易發(fā)展為重癥的危險(xiǎn)因素重癥的危險(xiǎn)因素：（1）年齡≥65歲。（2）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)病或特殊臨床情況，如心臟或肺部基礎(chǔ)疾病、高血壓、糖尿病、肥胖、腫瘤、免疫抑制狀態(tài)、孕產(chǎn)婦等。（3）發(fā)病后持續(xù)高熱（T≥39℃）。（4）淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)降低。（5）CRP、LDH及CK持續(xù)增高。（6）胸部影像學(xué)提示肺炎快速進(jìn)展。人感染H7N9禽流感重癥患者預(yù)后差。影響預(yù)后的因素可能包括患者年齡、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥等

鑒別診斷主要靠病原學(xué)檢查

H7N9禽流感感染患者需要綜合治療（一）隔離治療：對(duì)疑似病例和確診病例應(yīng)盡早隔離治療。（二）對(duì)癥治療：根據(jù)患者缺氧程度可采用鼻導(dǎo)管、經(jīng)鼻高流量氧療、開放面罩及儲(chǔ)氧面罩進(jìn)行氧療。高熱者可進(jìn)行物理降溫，或應(yīng)用解熱藥物。咳嗽咳痰嚴(yán)重者可給予止咳祛痰藥物。（三）抗病毒治療：對(duì)懷疑人感染H7N9禽流感的患者應(yīng)盡早應(yīng)用抗流感病毒藥物。（四）加強(qiáng)支持治療，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防治繼發(fā)感染。（五）中醫(yī)藥辨證論治。

被批準(zhǔn)的抗流感病毒藥物藥物范圍用藥途徑適用年齡（美國(guó)）病毒耐藥主要副作用金剛烷胺（M2I）A型口服≥1yr普遍1中樞神經(jīng)/血糖金剛乙胺（M2I）A型口服≥1yr普遍1血糖/中樞神經(jīng)奧司他韋（NAI）A+B型口服≥3wk罕有2血糖扎那米韋（NAI）A+B型

吸入≥5yr很少痙攣帕拉米韋（NAI）A+B型靜脈輸入無罕有血糖，↓WBC注：1

H3N2,pH1N1,部分H5N1

和H7N9;2除了季節(jié)性H1N1,2008-9

抗病毒藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)使用抗病毒藥物之前留取呼吸道標(biāo)本應(yīng)盡早進(jìn)行抗病毒治療(無需等病原學(xué)結(jié)果)越早進(jìn)行抗病毒治療患者獲益越大即使發(fā)病超過48小時(shí)也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療

抗病毒藥物的應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物抗病毒藥物適用年齡劑量備注奧司他韋成人及1歲以上兒童75mg,po

bid不良反應(yīng)：惡心、嘔吐。偶發(fā)、短暫的神經(jīng)精神事件扎那米韋7歲以上人群10mg(分兩次吸入)，q12h合并有呼吸系統(tǒng)疾?。ㄏOPD）患者不建議使用帕拉米韋成人300-600mg,iv

qd支氣管炎、咳嗽等、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)抗病毒療程一般5-7天，重癥患者可根據(jù)患者臨床癥狀緩解以及病毒復(fù)制情況適當(dāng)延長(zhǎng)金剛烷胺類藥物金剛烷胺類藥物耐藥率高，除臨床試驗(yàn)外不建議用于H7N9禽流感病毒感染患者的抗病毒治療

重癥可使用雙倍劑量并延長(zhǎng)治療時(shí)間雖然在有限的研究中高劑量(150mg,

bid)奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效,但考慮到免疫低下患者及重癥患者病毒持續(xù)復(fù)制時(shí)間可能更長(zhǎng)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高,且高劑量與正常劑量相比嚴(yán)重不良反應(yīng)率并無顯著差異,一些專家仍建議此類患者(同時(shí)腎功能正常)使用高劑量奧司他韋治療目前對(duì)于重癥或免疫低下患者的抗病毒治療療程尚無定論,在治療5-7d后病情仍十分嚴(yán)重的或核酸檢測(cè)提示病毒持續(xù)復(fù)制者應(yīng)考慮長(zhǎng)療程治療(≥10d)

目前尚無聯(lián)合治療可更多獲益的證據(jù)考慮到目前聯(lián)合治療未見更多獲益，以及多種神經(jīng)氨酸酶抑制劑同時(shí)使用存在拮抗的可能，不推薦聯(lián)合抗病毒治療回顧性研究：82例H7N9感染患者，39名接受奧司他韋+帕拉米韋聯(lián)合治療；43名接受奧司他韋單藥治療奧司他韋+帕拉米韋奧司他韋單藥P抗病毒治療到病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間（天）76.50.67抗病毒治療2天時(shí)病毒載量下降（log10/ul)0.690.000.06治療后進(jìn)展為ARDS比例28/36（77.78%）23/43（63.89%）0.30院內(nèi)病死率17/39(43.59%)11/43（25.58%）0.11ZhangY,GaoH,LiangW,

et

al.BMCInfectDis.2016,10;16:76.

不宜使用大劑量激素治療納入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年齡中位數(shù)58(45-68)歲，男性占69.8%，住院病死率31.9%.其中204(70.8%)接受糖皮質(zhì)激素輔助治療COX回歸分析顯示：大劑量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率CaoB,GaoH,ZhouB,et

al.CritCareMed.2016;44(6):e318-28CaoB,GaoH,ZhouB,et

al.CritCareMed.2016;44(6):e318-28

不宜使用大劑量激素治療經(jīng)傾向性評(píng)分匹配患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度、抗菌藥物應(yīng)用等并比較激素治療對(duì)預(yù)后影響：大劑量激素增加患者30/60天病死率，小劑量激素?zé)o明顯影響